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DE2729165A1 - Neue derivate der phenaethylamine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate der phenaethylamine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2729165A1
DE2729165A1 DE19772729165 DE2729165A DE2729165A1 DE 2729165 A1 DE2729165 A1 DE 2729165A1 DE 19772729165 DE19772729165 DE 19772729165 DE 2729165 A DE2729165 A DE 2729165A DE 2729165 A1 DE2729165 A1 DE 2729165A1
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DE
Germany
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formula
hydrogen atom
radical
addition salts
pharmaceutical compositions
Prior art date
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Application number
DE19772729165
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English (en)
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DE2729165C2 (de
Inventor
Claude Dr Dumont
Daniel Frechet
Lucien Dr Nedelec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2729165A1 publication Critical patent/DE2729165A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2729165C2 publication Critical patent/DE2729165C2/de
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - l?r. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-In^. F. Klingseioen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE IEiEFON: SAMMEL-NR 333341
TELEX «MTB
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN «1130-800. BLZ 70OMO8O BANKKONTO: BANKHAUS H. AUf=HAUSER
KTO.-NR. 307007. BLZ 70030600
-S-
8 MÖNCHEN 3.
BRAUHAUSSTRASSE 4
14/90/n
Cas 1748 0
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Derivate der Phenäthylamine, deren Salze,
Verfahren zu deren Herstellung und diese
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Phenäthylamine der Formel I
H2-CH2-N
CH2-CH2
worin
X ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet und
Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe OX darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
709882/0872
Die Erfindung betrifft insbesondere Derivate der Phenäthylamine der Formel I, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
In der Formel I und im folgenden kann der Ausdruck "Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatoraerf1 beispielsweise einen Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, n-Valeryl- oder Pivaloyl-Rest bedeuten.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure, und Ary!sulfonsäuren, wie die Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den Produkten der Formel I kann man insbesondere diejenigen nennen, bei denen in der genannten Formel I X ein Wasserstoff atom, einen Acetylrest oder einen Benzoylrest bedeutet und Y
entweder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn X ein Wasserstoffatom darstellt,
oder eine Acetoxygruppe bedeutet, wenn X einen Acetylrest darstellt,
oder eine Benzoyloxygruppe bedeutet, wenn X einen Benzoylrest bedeutet,
sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Unter den Produkten der Formel I kann man gleichfalls diejenigen nennen, bei denen in der Formel I Y ein Wasserstoffatom bedeutet und X ein Wasserstoffatom, einen Acetylrest oder einen Benzoylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
709882/0872
Unter den Produkten der Formel I und deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren kann man insbesondere die in den Beispielen beschriebenen nennen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivaten sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel II
CH2-CH2-
1-CH2-CH
^n5
II
worin Z ein Wasserstoffatom oder den Methoxyrest bedeutet, hydrolysiert, um das entsprechende Produkt der Formal I.
CH2-CH2-I
I—CH2-CH2
JH
JH,
zu erhalten, worin Z1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, welches Produkt man in Form der Base isolieren und gewünschtenfalls in ein Salz überführen kann, und gegebenenfalls mit einem Halogenid der Formel III
HaI-X1
III
worin X1 einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der Formel (X1^O, worin X1 die bereits angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um das entsprechende Produkt der Formel I„
709882/0872
CH2-CH2-TT— CH2-CH2
?H2
worin X* die angegebene Bedeutung besitzt und Z" ein Wasserstoff atom oder die Gruppe QX* bedeutet, zu erhalten, welches Produkt man isolieren und gewünschtenfalls in ein Salz tiberführen kann.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren, wie es vorstehend definiert wurde, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Substituenten Y, Z, Z1 und Z" ein Wasserstoffatom bedeuten.
Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Produkts der Formel II mit Hilfe einer konzentrierten Lösung von Bromwasserstoff säure unter Rückfluß des Reaktionsgemische durchgeführt wird.
Die Umsetzung des Produkts der Formel IA mit einem Acylhalogenid der Formel III (X* bedeutet einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen) wird vorteilhafterweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, durchgeführt.
Die Umsetzung des Produkts der Formel IA mit einem Benzoylhalogenid der Formel III (X1 bedeutet einen Benzoylrest) wird vorteilhaft er weise in einem organischen Lösungsmittelmedium, wie Benzol, in Anwesenheit eines Amins, wie Triäthylamin, durchgeführt.
Die Umsetzung des Produkts der Formel IA mit einem Säureanhydrid der Formel (Χ·)20, worin X1 die angegebene Bedeutung besitzt, wird bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat, durchgeführt.
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Die Produkte der Formel X besitzen basische Eigenschaften· Man kenn vorteilhafterweise die Additionssalze dieser Produkte herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineral- oder organische Säure mit diesen Produkten umsetzt·
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante phermakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten dopaminergischen Eigenschaften ausgestattet, die deren Einsatz bei der Behandlung von neurologischen Syndromen extrapyramidalen Ursprungs gestatten.
Diese Eigenschaften werden nachfolgend im experimentellen Teil veranschaulicht·
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate und von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln sind diejenigen bevorzugt, die aus den neuen Derivaten der Phenäthylamine, die der Formel Z entsprechen, bestehen, worin X ein Wasserstoffatom, einen Acetylrest oder einen Benzoylrest bedeutet und Y
entweder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn X ein Wasserstoffatom darstellt,
oder einen Acetoxyrest bedeutet, wenn X einen Acetylrest darstellt,
oder einen Benzoyloxyrest bedeutet, wenn X einen Benzoylrest darstellt,
sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren·
Unter den Arzneimitteln greift man auch auf diejenigen zurück, die aus Produkten der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom, einen Acetylrest oder einen Benzoylrest bedeutet und Y ein Wasserstoff atom bedeutet, sowie deren Additionssalzen mit pharma-
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zeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
Die Produkte der Formel I und deren Salze werden vor allem durch die in den Beispielen beschriebenen repräsentiert.
Als Arzneimittel finden die Produkte der Formel I und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren beispielsweise bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit, bei der Behandlung von post-enzephalitischen Parkinson·sehen Syndromen, von Parkinson'sehen Syndromen arteriosklerotisehen Ursprungs und toxischer Ätiologie Verwendung.
Die übliche Dosis variiert gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung und kann beispielsweise 10 mg bis 500 mg je Tag bei oraler Verabreichung an den Menschen betragen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe OX darstellt, oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
Unter diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen greift man insbesondere auf diejenigen zurück, die als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung über den Verdauungs- oder parenteralen Weg bestimmt sind.
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- r-
AA
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in Form von üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formulierungen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Das Produkt der Formel XI, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel XV
-CH2-CH2-Br
IV
mit dem Amin der Formel V
CH2-CH2-HH2
umsetzt, um das Produkt der Formel VX
H2-CH2-H-CH2-CH2
VI
zu erhalten, wonach man dieses letztere mit einem Halogenid der Formel VXI
HaI-CH2-CM2-CH3
VII
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worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel II zu erhalten.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist nachfolgend im experimentellen Teil angegeben.
Das Produkt der Formel II, worin Z einen Methoxyrest bedeutet, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mit Diboran in einem Tetrahydrofuran-Medium ein Produkt der Formel IV
CH2-CH2-UH-CO-CH2 -^v
IV
reduziert, um ein Produkt der Formel V
zu erhalten, anschließend dieses letztere mit einem Halogenid der Formel VI
HaI-CH2-CH2-CH3 VI
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel II zu erhalten.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist nachfolgend im experimentellen Teil angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
709882/0871
Beispiel 1
3- (2-[<H-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyl|-phenol-hydrochlorid
Man rührt während 30 Minuten 1,25 g N-Phenyläthyl-N-propyl-3-methoxy-phenyläthylamin in 10 cm 485t-iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß. Man destilliert zur Trockne, fügt 50 cm Wasser
3 3
und 5 cm konzentriertes Ammoniak zu, extrahiert mit 3 χ 20 cm Methylenchlorid, wäscht mit 5O cm Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 1,20 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einem Chloroform/ Methanol-Gemisch (9/l) und gewinnt eine homogene Fraktion mit einem Rf = 0,40. Man erhält 7OO mg 3-[2-[(N-Phenylethyl)-(N-propyl)-amino]-äthyl] -phenol in Form eines farblosen Öls.
Herstellung_des_Hydrochlorids
Man löst die vorstehend erhaltene Base in 2 cm Isopropanol und fügt 1 cm einer mit trockener Chlorwasserstoffsäure gesättigten Äthylacetatlösung zu.
Man leitet die Kristallisation ein, beläßt 30 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und mit Äther.
Man erhält 650 mg 3-{2-[(N-Phenyläthy1)-(N-propyl)-amino]-äthyl] -phenol-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom F - 165°C.
Analyse: C19H25NO-HCl = 319,86
Berechnet: C 71,34 H 8,19 Cl 11,09 N 4,38 % Gefunden: 71,1 8,1 11,3 4,3 %
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Phenyläthyl-N-propyl-3-methoxyphenyläthylamin kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
709882/087J
Stufe_A: N-Phenyläthyl-3-methoxyghenyläthylamin
Man mischt 1,51 g ß-(3-Methoxyphenyl)-äthylamin und 1,85 g. ß-Phenyläthylbromid. Man bringt in ein Bad von 70 bis 80°C ein und erwärmt dieses nach und nach während 10 Minuten auf 165°C. Man beläßt 5 Minuten bei 165°C, kühlt ab, fügt 50 cm3
3
Wasser und anschließend 4 cm konzentriertes Ammoniak zu.
Man extrahiert mit 3 χ 40 cm Methylenchlorid, wäscht mit 100 cm Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne.
Man erhält 3,4 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einem Chloroform/ Methanol-Gemisch (9/l) und gewinnt eine homogene Fraktion mit einem Rf = 0,45.
Man erhält 1,2 g N-Phenyläthyl-3-methoxy-phenyläthylamin in Form eines gelben Öls.
Stufe B^ N-Pheny^äthyl-N-propyl-3-methoxyphenyläthylamin
Man löst 1,1 g N-Phenyläthyl-3-methoxyphenyläthylamin, das in der vorstehenden Stufe A erhalten worden war, in 15 cm Aceton und fügt 1,1 cm Propyljodid und 1,1 g Kaliumcarbonat zu.
Man rührt 5 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Aceton unter Vakuum, fügt 50 cm Wasser zu, extrahiert mit 3 χ 20 cm
3
Methylenchlorid, wäscht mit 70 cm Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 1,25 g N-Phenyläthyl-N-propyl-3-methoxyphenyläthylamin in Form eines orangefarbenen Öls.
709882/0872
Ah
Beispiel 2
3-{2-[(N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyl} -phenolacetat-
hydrochlorid
Man löst unter Stickstoff 8 g 3-{2-[(N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyll-phenol-hydrochlorid, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, in 32 cm Trifluoressigsäure.
Man fügt bei 20 bis 25°C während etwa 5 Minuten 4 cm3 Acetylchlorid zu. Man beläßt 15 Minuten unter Rühren, bringt bei bis 35°C unter einem Vakuum von 5 ram Hg zur Trockne, löst den öligen Rückstand in Äthylacetat, wäscht mit Wasser, mit Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 10 g 3-{2-[(N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyl]-phenolacetat in Form eines fast farblosen Öls.
Herstellung des_HydroChlorids
Man löst 10 g der vorstehend erhaltenen rohen Base in 10 cm Äthylacetat, fügt einen Überschuß an mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Äthylacetat zu, leitet die Kristallisation ein, kühlt ab, saugt ab und wäscht mit eisgekühltem Äthylacetat· Man erhält 7,5 g 3-(2-[(N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-araino]-äthylj-phenolacetat-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs, vom F » 11O°C.
Analyse: C21H27NO2-HCl = 361,91
Berechnet: C 69,69 H 7,80 N 3,87 Cl 9,80 % Gefunden: 69,6 7,8 3,8 9,9 %
Beispiel 3
3-{2-[(N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyl} -phenolbenzoat-
fumarat
Man suspendiert unter Stickstoff 6 g 3-[2-[(N-Phenyläthyl)-"
(N-propyl)-amino] - Sthyll-phenol-hydrochlorid, das in Beispiel
3 3
hergestellt wurde, in 60 cm Benzol und 9 cm Triethylamin. Man fügt bei 20 bis 25°C 4,35 cm3 Benzoylchlorid zu. Man beläßt
709882/0872
40 Minuten bei 20 bis 25°C unter Rühren, bringt anschließend bei 35°C unter einem Vakuum von 5 mm Hg zur Trockne, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, mit Natriumbicarbonat, erneut mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 9,3 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxydgel chromatographiert, wobei man zunächst mit Methylenchlorid und anschließend mit Methanol eluiert. Man vereinigt die homogenen Fraktionen mit einem Rf = 0,33 [Methylenchlorid/ Äthanol (95/5)] und bringt sie zur Trockne. Man erhält 8 g 3-[2-[(N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyl}-phenolbenzoat in Form eines Öls.
Herstellun2_des Funjarats
Man löst in 30 cm Äthylacetat bei 60°C die 8 g der vorstehend erhaltenen rohen Base und 2,1 g Fumarsäure, filtriert, leitet die Kristallisation ein und beläßt 12 Stunden im Kühlschrank. Man saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Äthylacetat und erhält 4,5 g rohes Fumarat, das man in 15 cm Äthylacetat bei 50°C löst. Man leitet die Kristallisation ein, beläßt 12 Stunden im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet bei 30°C unter Vakuum und erhält 3,2 g 3- [2-[ (N-Phenyläthyl )-(N-propyD-amino]-äthyl]-phenolbenzoat-fumarat in Form eines weißen Feststoffs vom F = 88°C.
Analy_sej_ C26H29NO2; C4H4O4 = 503,57
Berechnet: C 71,55 H 6,61 N 2,78 %
Gefunden: 71,2 6,8 2,6 %
Beispiel 4
3«3 f-(Propylimino-di-2tl-äthan-diyl)-bisphenol
Man bringt während einer Stunde unter Stickstoff eine Lösung von 8,3 g 3-Methoxy-N-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-N-propylbenzoläthanamin in 80 cm 48%-iger Bromwasserstoffsäure zum Rückfluß.
709882/0872
Man kühlt ab, bringt langsam 120 cm konzentriertes Ammoniak ein, extrahiert mit Methylenchlorid, das 10 % Methanol enthält, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne.
Man erhält 9 g Rohprodukt, das man aus Xther kristallisiert. Man erhält 5 g Produkt, das man in 10 an Methanol unter Rückfluß löst, fügt 1OO cm3 Methylenchlorid zu, engt auf 3O bis 40 cm ein, leitet die Kristallisation ein, beläßt während einer Nacht im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit Methylenchlorid und trocknet bei 800C unter Vakuum.
Man erhält 3 g 3,3l-(Propylimino-di-2,l-äthan-diyl)-bisphenol in Form farbloser Kristalle vom F = 125°C.
Analyse: C19H25NO3 = 299,4
Berechnet: C 76,22 H 8,42 N 4,68 % Gefunden: 76,0 8,4 4,4 %
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Methoxy-N-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-N-propylbenzoläthanamin kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe A: 3-Methoxy-N-F 2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-benzoläthanamin-hydrochlorid
Man löst 11,3 g 3-Methoxy-N-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-benzolacetamid (Soc. 1927, S. 2270) in 200 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man bringt zum Rückfluß und läßt dann während 2 Stunden in die Lösung Diboran einperlen, das ausgehend von 17 g Natriumborhydrid und 85 cm eines Bortrifluoridätherat-Komplexes in Lösung in Diglyme hergestellt worden ist.
Am Ende der Reaktion beobachtet man einen gelatineartigen Niederschlag, kühlt ab, bringt langsam 80 cm Wasser und an-
3 schließend 40 cm rauchende Chlorwasserstoffsäure ein und bringt während einer Stunde zum Rückfluß.
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Man destilliert das Tetrahydrofuran, macht mit 50 an Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und bringt zur Trockne. Man erhält 11,4 g Base, die
man in 30 cm Äthylacetat löst. Man fügt einen Überschuß an Äthylacetat-Chlorwasserstoffsäure zu, kühlt 1 Stunde ab, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Äthylacetat und trocknet dann. Man erhält 8 g 3-Methoxy-N-[2-(3-raethoxyphenyl)-äthyl]-benzoläthanamin-hydroChlorid in Form von farblosen Pailletten vom F β 16O0C.
Analyse: C18H23NO2^HCl = 321,86
Berechnet: C 67,17 H 7,52 N 4,35 Cl 11,02 % Gefunden: 67,0 7,8 4,3 11,3 %
Stufe B: 3-Methoxy-N-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-N-propylbenzoläthanamin
Man bringt unter Stickstoff während 6 Stunden 30 Minuten eine Suspension von 8,75 g 3-Methoxy-N-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-benzoläthanamin-hydrochlorid, 17,5 g calciniertes neutrales Kaliumcarbonat, 17,5 g Propyljodid und 180 cm Aceton zum Rückfluß.
Man filtriert, bringt zur Trockne, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 8,3 g 3-Methoxy-N-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-N-propylbenzoläthanamin, das man als solches für die Herstellung von 3-£2-[N-(3-Hydroxyphenyl )-äthyl-N-propylamino]-äthyl} -phenol verwendet.
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pelspiel 5
3i t 3 V,(Propylimino-di-2,1-äthan-diyl )-bisphenol-diacetat-f umarat
A) Herstellung der Base
Man löst 690 mg S^'-CPropylimino-di-^l-äthan-diyU-bisphenol, erhalten in Beispiel 1, in 2,8 cm Trifluoressigsäure und fügt dann unter Stickstoff bei 20 bis 25°C 0,7 cm3 AcetylChlorid zu.
Man beläßt während 15 Minuten unter Rühren, bringt dann bei 30°C unter vermindertem Druck zur Trockne, löst den .Rückstand in Äthylacetat, wäscht zweimal mit verdünnten Natriumbicarbo- natlösungen, anschließend mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 800 mg 3,3'-(Propylimino-di-2,l-äthandiyl)-biephenol-diacetat in Form eines gelben Öls.
B) Herstellung des Fumarats
Man löst 750 mg rohe Base und 220 mg Fumarsäure in 3 cm Methanol bei 50°C, fügt 10 cm3 Äthylacetat zu, filtriert, konzentriert auf 3 cm , leitet die Kristallisation ein und beläßt eine Nacht im Kühlschrank.
Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet dann. Man erhält 900 mg Fumarat, das man durch Umkristallisation aus Äthylacetat reinigt. Man erhält schließlich 850 rag 3,3'-(Propylimino-di-2,1-äthan-diyl)-bisphenol-diacetat-fumarat in Form von farblosen Kristallen vom F » ca. 110°C.
Analyse: C23H39NO4, C4H4O4 « 499,57
Berechnet: C 64,91 H 6,66 N 2,80 % Gefunden: 64,7 6,8 2,7 %
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Beispiel 6
Man stellte die der folgenden Formulierung entsprechenden Tabletten her:
3-{2-[(N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthy.lJ-phenol-hydrochlorid ................. 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit
einem Endgewicht von · 200 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
Beispiel 7
Man stellte Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
3,3 '-(Propylimino-di-2,l-äthan-diyl)-bisphenol ... 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit
einem Endgewicht von .......... 200 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
Pharmakoloqische Untersuchungen
1) Rotationsverhalten nach einer unilateralen Verletzung des niqrostriatalen Fasciculus mit 6-Hydroxydopamin
Technik:
Die Untersuchungen werden an männlichen Ratten mit einem Gewicht von ca. 250 g durchgeführt. Die Verletzung wird durch Injektion von 8 pg 6-Hydroxydopamin (Hydrochlorid) in Lösung in 4 jjl physiologischem Serum, das 1 mg/ml Ascorbinsäure enthält, in die Schwarze Substanz herbeigeführt (U. Ungerstedt, Acta physiol.Scand. 1971, 82, Ergänz. 367, 69-93).
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*7
Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf intraperitonealem oder oralem Weg verabreicht. Die behandelten Tiere, im Durchschnitt 6 Stück, werden einzeln in ein Rotometer gebracht, das es gestattet, die Anzahl der Rotationsbewegungen, die von jedem Tier in beiden Richtungen ausgeführt werden, zu bestimmen. Jeder Versuch wird während einer Zeit von zumindest 1 Stunde und 30 Minuten durchgeführt.
Ergebnisse:
Unter den Versuchsbedingungen führten die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 4 zu kontralateralen Rotationen ab einer Dosis von 10 mg/kg nach Verabreichung auf intraperitonealem und auf oralem Weg.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte interessante dopaminergisch stimulierende Eigenschaften besitzen.
Z) Untersuchung der akuten Toxizität
Man bestimmte die zu 50 % letalen Dosen (LD50) der verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg bei der Maus. Die Mortalität v/ird 4 8 Stunden nach Verabreichung der Produkte ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Verbindung von Beispiel LD50 in mg/kg i.p.
1 100
2 150
3 350
4 300
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (17)

  1. Patentansprüche
    worin
    X ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet und
    Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe OX darstellt,
    so v/i e deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen
    Säuren.
  2. 2. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel I Y ein Wasserstoffatom bedeutet und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Additionssalze
    mit Mineral- oder organischen Säuren.
  3. 3. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel I X ein V/asserstoffatom, einen Acetyl- oder einen Benzoylrest bedeutet und Y
    entweder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn X ein Wasserstoff atom darstellt,
    oder eine Acetoxygruppe bedeutet, wenn X einen Acetylrest darstellt,
    oder eine Benzoyloxygruppe bedeutet, wenn X einen Benzoylrest darstellt,
    sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen
    Säuren.
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    ORIGINAL INSPECTED
  4. 4. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 2, wobei in der Formel I Y ein Wasserstoffatom bedeutet und X ein Wasserstoffatom, einen Acetylrest oder einen Benzoylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren»
  5. 5. 3-[2-[(N-PhenyläthyD-(N-propyl )-amino]-äthylJ-phenol und dessen Hydrochlorid.
  6. 6. 3-{2-[(N-Phenäthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyli-phenol-acetat und dessen Hydrochlorid·
  7. 7. 3- £2-[ (N-Phenyläthyl)-(N-propyl)-amino]-äthyl}-phenolbenzoat und dessen Monofumarat.
  8. 8. 3,3 ' - (Propylimino-di-2,1-äthan-diyl)-bisphenol.
  9. 9. 3,3'-(Propylimino-dl-2,1-äthan-diyl)-bisphenol und dessen Monofumarat.
  10. 10, Verfahren zur Herstellung von Derivaten, wie sie durch die Formel I gemäß Anspruch 1 definiert sind, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man das Produkt der Formel II
    (II) JH2"
    worin Z ein Wasserstoffatom oder den Methoxyrest bedeutet, hydrolysiert, um das entsprechende Produkt der Formel I.
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    "f6"
    worin Z1 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, zu erhalten, welches Produkt man in Form der Base isolieren und gewünschtenfalls in ein Salz überführen kann, und gegebenenfalls mit einem Halogenid der Formel III
    HaI-X1
    (III)
    worin X1 einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der Formel (X')20, worin X1 die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um das entsprechende Produkt der Formel I„
    CH2-CH2-N
    CH2-CH2
    -X»
    Fr
    JH,
    (Iß)
    worin X· die angegebene Bedeutung besitzt und Z" ein Wasserstoff atom oder die Gruppe OX1 bedeutet, zu erhalten, welches Produkt man isolieren und gewünschtenfalls in ein Salz überführen kann.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten Y, Z, Z' und Z" ein Wasserstoffatom bedeuten.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder zumindest
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    eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I1 wie sie in Anspruch 2 oder 4 definiert ist, oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
  14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I, wie sie in Anspruch 3 definiert ist, oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
  15. 15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte, wie sie in den Ansprüchen 5, 6 oder 7 definiert sind, enthalten.
  16. 16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte, wie sie in Anspruch 8 oder 9 definiert sind, enthalten.
  17. 17. Produkt der Formel
    OCH,
    CH2-CH2
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