DE2244328A1

DE2244328A1 - Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2244328A1
Application number: DE2244328A
Authority: DE
Inventors: Erich Dr Techn Fauland; Wolfgang Dr Rer Nat Kampe; Helmut Dr Rer Nat Schmidt; Kurt Dr Ing Stach; Harald Dr Med Stork
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1972-09-09
Filing date: 1972-09-09
Publication date: 1974-03-21
Also published as: JPS4966695A; DK130833C; SU533338A3; AR196450A1; NL7312260A; ZA737172B; CH579586A5; CS181750B2; CH579588A5; CS181727B2; ATA778473A; NL7512407A; DK130833B; CA1000273A; FR2198749B1; AR199237A1; FR2198749A1; ZA736044B; SE400770B; HU168734B

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH

■1855

Neue N(6)-disubstituierte Adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben .

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N(6)-disubstituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I

N../ ' W

R.O

R₄O OR₄

(D,

in welcher R, eine niedere Alkylgruppe, welche durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine cyclische Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe, R₂ und R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppe, R Wasserstoff oder

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einen Acylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß R₄ einen Acylrest darstellt, R₁ auch eine niedere Alkylgruppe bedeuten kann,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I. .

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkylmercapto-Gruppen können 1-8, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, die cyclischen Alkylreste 3-9, vorzugsweise 5-7 Kohlenstoffatome enthalten. Als Acylgruppen kommen insbesondere Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Benzoyl-Reste infrage.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I nicht die bei Adenosin-Derivaten übliche Herz- und Kreislaufwirkung aufweisen, sondern eine starke antilipolytische, antihyperlipaemisehe und antihypercholesterinaemisehe Wirkung zeigen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Purinriboside der allgemeinen Formel II

R₄O OR₄

(II).

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in welcher Z einen reaktiven Rest bedeutet und R. die oben angegeben Bedeutung hat,

mit Aminen der allgemeinen Formel III

R₁-N-CH₂ H

(III),

in welcher die Reste R^, R_ und R_ die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls unter intermediären Schutz der Hydroxylgruppen des Zuckerrestes umsetzt, oder

b) N(6)-substituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel IV

(IV),

HO .0H

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in welcher R,, R, und R_ die ohen genannte Bedeutung haben,

mit einer Säure der allgemeinen Formel V '

R₅ - OH (V),

• in welcher R einen Acylrest bedeutet, ^: oder einem reaktiven Derivat-derselben,

umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

Als reaktive Reste Z in Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen z.B. Halogenatome, reaktive Mercaptogruppen (insbesondere die Methylmercapto- und Benzylmercapto-Gruppe) und die Trimethylsilyloxy-Gruppe in Frage.

Zur Durchführung des er fxndungs gemäßen Verfahrens a). setzt man die Purinriboside II mit den Aminen III in einem inerten Lösungsmittel (z.B. n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) um, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin) bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Falls während der Reaktion Acylreste teilweise ab- · gespalten werden, so können sie anschließend durch Nachacylxerung gemäß Verfahren b) wieder ersetzt werden.

Als reaktive Derivate der Säuren V kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, Azide, Iraidazolide oder aktivierten Ester infrage. Die Umsetzung mit den Verbindungen IV erfolgt z.B. unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion oder unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, in einem inerten Lösungsmittel.'vorzugsweise wird ein Überschuß des tertiären Amins angewandt.

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Für den Fall, daß man die Hydroxyl-Gruppen der Verbindungen II intermediär blockieren will, verwendet man die in der Zuckerchemie üblichen Schutzgruppen. Hierfür kommen Acylgruppen (vorzugsweise Acetyl- oder Benzoylreste) in Frage, oder man verwendet Ketale, z. B. die 2',S'-Isopropyliden-Verbindungen die sich nach erfolgter Kondensation leicht mit Säuren, z. B. mit Ameisensäure oder verdünnter Mineralsäure in die f-reien 2' , 3' -Dihydroxy-Verbindungen überführen lassen; die als Schutzgruppen verwendeten Acylreste können dagegen alkalisch* abgespalten werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Purinriboside II, in denen Z ein Halogenatom bedeutet, sind in Coll. Czech. Chem.

Comm. 30,'1880 (1965) beschrieben. Verbindungen II, in denen

Z eine Mercaptogruppe bedeutet, sind aus Chem. Pharm. Bull. 12, 951 (1964) bekannt. Verbindungen IV, in denen Z den Trimethylsilyloxy-Rest bedeutet, finden sich in Ang. Chem. 84, -347 (19.72).

Als erfindungsgemäße Arzneimittel kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talkum, Methylcellulose, Kieselsäure, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Agar-Agar und Gelatine, denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und Geschmacksstoffe zusetzt. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungai müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.

Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise durch Neutralisation der freien Base I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure. Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

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..224*328

Beispiel N(6)-Cyclopentyl-N(6)-benzyl-adenosin

2,9 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranoeyl)-purin, 4,2 g H-Cyclopentylbenzylamin-hydrochlorid und 5,6 ml Triaethylamin werden in 50. ml Butanol 10 Std. unter RueckflusB erwaermt. Danach wird die Loesungim Vakuum eingedampft und der Itueckstand in Eßsigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle geklaert und eingeengt. Der Rueckßtand verfestigt eich bei Zugabe von wenig Essigester und Aether. Nach Umfaellen aus Essigeeter/ Aether erhaelt man 1,0 g (23 # d.Th.) N(6)-Cyclopentyl-H(6)-benzyladenocin, das bei 117⁰C ßintert.

Beispiel

N(6)-Cyclohexyl-N(6)-(2-methylbenzyl)-adenosin

2,9 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 5|0 S H-Cyclohexyl-2-methylbenzylamin vrerden in 50 ml Butanol ca. 24 Std. unter RueckfluBS erwaermt. Ancchliessend wird im Valnium eingedampiTt und der Rueckstand in Essigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird mit verduennter Essigsaeure und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rueckstand wird zunaechct aus Aether/ Heptan, danach aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhaelt 2,9 g (64 fo d.Th.) K(6)-Cyclohexyl-H(6)-(2-methylbenzyl)-adenoßin vom Schmp. 129 - 13O⁰C.

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Beispiel

N (6) -Cyclopentyl-N (6)~- (2,5-dimethyltienzyl) -adenosin

21 g Triacetyl-ö-chlor-SJ-iß-D-ribofuranosyl^purin und 25 g N-Cyclopentyl~2,5-dimethyl-benzylarain werden in 200 ml Butanol 8 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Abkuehlen der Loesxing wird mit aetheritscher Salzsaeure biß zur sauren Reaktion versetzt, anschliessend eingedampft und der Riieckstand in Essigester/Aether aufgenommen. Auskrißtallisiertes lT-Cyclopentyl-2, 5-diinethylbenzylamin-Hydrochlorid vird abgesaugt \md das Piltrat mit Aktivkohle behandelt. Die Loesung wird im Vakuum eingeengt, der Rueckstand in 15Ο ml Hethanol geloest und mit 25 ml ln-Katriuimethylat-Loesung versetzt. Die Loesiong wird 5 -" 10 Min. zum Sieden erhitzt, mit Essigeaeure neutralisiert und eingedampft. Der Eueckstand vird in Essigester/Aether geloest, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, erneut mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und eingeengt. Der sirupoese Rueckstand kristallisiert aus Aether. Man erhaelt 14,3 g (63 f° d.Th.) If(6)-Cyclopentyl-•H(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin vom Schmp. I65 - I67⁰. Durch Umkristallisieren aus venig Methanol steigt der Schmp. auf I68 - 170⁰C.

Beispiel N(6)-Buten-2-yl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin

IO g Triacetyl-ö-chlor-g-iß-D ribofuranosyl)-purin, 5,7 g N-Buten-2 yl-(2,5-dimethylbenzyl)-amin und 2,5 g Triethylamin werden in 150 ml Isopropanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

• A

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? 2 Λ Λ 3 2

Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sirupöse Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und die Lösung na,ch Zugabe von 5 ml ln-Natrium-methylat-Lösung 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird Methanol durch Essigester ersetzt und die Essigesterlösung noch 2 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen der Lösung wird der Rückstand unter Zusatz von Aktivkohle zweimal aus 100 ml Methanol/Hasser (1:1) umkristallisiert. Man erhält schließlich 5,9 g (56 % d.Th.) N(6)-Buten-2-yl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin vom Schmp. 125 - 127 C.

Beispiel

N(6)-(2-Hydroxy-äthyl)-N(6)-(2-methoxy-5-chlorbenzyl)-adenosin

5,7 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 6 g N-(2-Hydroxyäthyl) ^-methoxy-S-chlor-benzylamin und 2,5 g Triäthylamih werden in 100 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, zu Beginn unter Zusatz von etwas verdünnter Salzsäure , danach mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Aus der so gefeinigten Chloroformlösung kristallisieren 4,9 g (53 % d.Th.) N(6)-(2-Hydroxyäthyl )-N(6)-(2-methoxy-5-chlor-benzyl)-adenosin vom Schmp. 98 - 100° C.

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In analoger Weise erhält man aus:

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclohexyl-benzylamin-hydrochlorid

N(6)-Cyclohexyl-N(6 ) -benzyl-adenosin, das bei ca. 115 C sintert (25 % d.Th.). ■

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cycloheptylbenzylamin-hydrochlorid

N(6)-Cycloheptyl-N(6)-benzyl-adenosin, vom Schmp. 168 170° C-(44,5 % d.Th.). '

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclohexyl-2 ^nitrobenzylamin

N(6) -Cyclohexyl-N(6) - (2--nitrobenzyl) -adenosin, vom Schmp. 148 - 150° C (30 % d.Th.).

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclopentyl-2-methylbenzylamxn-hydrochlorid

N(6)-Cyclopentyl-N(6)-(2-methylbenzyl)-adenosin, das bei ca. 87° C sintert (25 % d.Th.).

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cycloheptyl-2-methylbenzylamin-hydrochlorid

N(6)-Cycloheptyl-N(6)-(2-methylbenzyl)-adenosin, vom Schmp. 162 - 163° C (26 % d.Th.).

Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-(3-Methoxy)-propyl-2-methoxybenzylamin

N (6) ^- (3-Methoxy-propyl) -N (6) - (2-methoxybenzyl) -adenos in, vom Schmp. 123 - 125° C (56 % d.Th.).

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6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclohexyl-2,5-dimethylbenzylamin-hydrochlorid

N(6)-Cvclohexyl-N(6)^(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, vom ■Schmp. 170 - 172° C (38 % d.Th.).

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cycloheptyl-2, 5-dimethylbenzylamin-hydrochlorid

N(6)-Cycloheptyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, vom Schmp. 168 - 170° C (56 % d.Th.).

6-Chlor-9-(ß-D~ribofuranosyl)-purin und N-Cyclopentyl- ^-methoxy-S-chlorbenzylamin

|N(6)-Cyclopentyl-N(6)-(2-methoxy-5-chlorbenzyl)-adenosin, das bei 78 - 80° C sintert (51 % d.Th.)-

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Allyl-2,5-,dimethylbenzylamin

N(6)-Allyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin/ das bei 58 - 60° C sintert (53 % d.Th.).

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Methallyl-2,5-dimethylbenzylamin

N(6)-Methallyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, vom Schmp. 103 - 105° C (56 % d.Th.).

6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclopentyl-2-methyl-mercapto-5-methyl-benzylamin

N(6)-Cyclopentvl-N(6)-(2-methylmercapto-5-methyl-benzyl)-adenosin, vom Schmp. 109-111° C (38 % d.Th.).

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Beispiel

2', 3', S'-Tri-O-benzoyl-NCej-cyclopentyl-Nfe)-(2,5-dimethylbenzyl) -adenosin ,'

Zu einer Lösung von 4,5 g N(6)-Cyclopentyl-Nie)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin in 25 ml absolutem Pyridin gibt man unter Rühren und guter Kühlung tropfenweise 11,2 g Benzoylchlorid. Der Ansatz bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser versetzt. Die Chloroformphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der sirupöse, nicht kristallisierende Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Produkt schließlich durch Eintropfen der Ätherlösung in stark gekühltes Ligroin ausgefällt. Man erhält 6,8 g (89 % d.Th.) chromatographisch reines, amorphes 2*, 3', 5'-Tri-0 benzoyl-N(6)-cyclopentyl-N(6)— (2,5-dimethyl-benzyl)-adenosin, das bei ca. 50 sintert.

Beispiel

2', 3' , 5'-Tri-O-acetyl-N(6)-cyclopentyl-N(6) - (2,5-dimethylbenzyl)-adenosin

Zu einer. Lösung von 4,5 g N(6)-Cyclopentyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl) -adenosin in 25 ml absolutem Pyridin gibt man unter Rühren und Eiskühlung 18 ml Essigsäureanhydrid. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser versetzt und die Ätherphase mehrfach mit Wasser gewaschen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 6. Man erhält 4,7 g (81 % d.Th.) chromatographisch reines, amorphes 2', 3¹, 5*-Tri-O-acetyl-N (6)-cyclopentyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, das bei ca. 50° sintert.

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In analoger Weise erhält man aus:

N(6)-Isopropyl-N(6)-benzyl-adenosin und Acetanhydrid

2',3',5'-Tri-0-acetyl-N(6)-isopropyl-N(6)-benzyl-adenosin, das bei 55 - 59° C sintert (70 % d.Th.)·

N(6)-Cyclohexyl-N(6J-(2-nitrobenzyl)-adenosin und Acetanhydrid

2' ,3 ' ,5'-Tri-0-acetyl-N(6)-cycl·ohexyl-N(6)-(2-nitrobenzvl)-adenosin, das bei 78 - 80° C sintert (72 % d.Th.).

N(6)-Allyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin und Acetanhydrid

2'.3',5'-Tri-O-acetyl-N(6)-allvl-N(6)-(2,5-dimethvlbenzyl)-adenosin, das bei 49 - 52° C sintert (48 % d.Th.).

N(6)-Buten-2-yl-N(6) - (2,5-dimethylbenzyl)-adenosin und Acetanhydrid

2',3',5'-Tri-0-acetyl-N(6)-buten-2-yl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl) -adenos in, das bei 46 - .49 C sintert (88 % d.Th.).

N(6)-Methallyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin und Acetanhydrid

2',3',5'-Tri-O-acetyl-N(6)-methallyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, das bei 53 - 55° C sintert (77 % d.Th.).

N(6)-2-Hydroxyäthyl-N(6)-(2-methoxy-5-chlor-benzyl)-adenosin und Acetanhydrid

2',3'.5'-Tri-O-acetyl-N(6)-2-acetoxyäthyl-N(6)-(2-methoxy- 5-chlor-benzyl)-adenosin , das bei 58-62 C sintert (86 % d.Th.).

AOa.8 12/1 17.7

Claims

Patentansprüche

IA-. N(6)-disubstituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I

(U,

R₄O OR₄

-. in welcher R, eine niedere Mkylgruppe, welche ; '■"'. durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine cyclische Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe, R- und R_ Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppe, R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß R₄ einen Acylrest darstellt, R, auch eine niedere Alkylgruppe bedeuten kann,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

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..22U328
2. Verfahren zur Herstellung von N(6)-disubstituierten Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I

R₄O OR₄

in welcher R, eine niedere Alkylgruppe, welche durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine cyclische Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe, R₂ uncl R- Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppe, R Wasserstoff oder

4
einen Acylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß R₄ einen Acylrest darstellt, R^ auch eine niedere Alkylgruppe bedeuten kann,

sowie deren pharmakologxsch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

AO 90^*2/1 1 7 7

a) Purinriboside der allgemeinen Formel II

R₄O OR₄

in welcher Z einen reaktiven Rest bedeutet und R- die oben angegeben Bedeutung hat,

mit Aminen der allgemeinen Formel III

_L-N-CH H

(III) ,

^R2 -

in welcher die Reste R.., R„ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, oder

b) N(6)-substituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel IV

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-IG-

.,22U-328

"⁰V)

(IV),

HO .OH

in welcher R., R₂ und R₃ die oben genannte Bedeutung haben, . . , . ·_

mit einer Säure der allgemeinen Formel V

. R₅ - OH

• in welcher R einen Acylrest bedeutet, oder einem reaktiven Derivat.derselben.

umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

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..7244328
3. Verwendung von Ädenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antilipolytischer« antin^rperlipämischer und antih^ercBolesterinäinischer Wirkung. J
4. .Pharmazeutisclie Zubereitungen» geTcennzeicnnet durcn- einen Gehalt an Ädenosin-Derxvaten der allgemeinen Formel I.

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