DE2140280A1

DE2140280A1 - 4 Amino 2 eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl)vinyl eckige Klammer zu chinazolinderivate, Herstellungsver fahren dafür und Arzneimittel daraus

Info

Publication number: DE2140280A1
Application number: DE19712140280
Authority: DE
Inventors: Hermann Dipl Chem Dr 8401 Burgweinting Breuer
Original assignee: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, 8000 München
Priority date: 1970-08-12
Filing date: 1971-08-11
Publication date: 1972-02-17
Also published as: FR2102221B1; CH529781A; FR2102221A1

Description

DR. EYSENBACH

PATENTANWALT PULLAC H /MO NCHEN 21A0280

Datum : 11. August 1971 Zeichen : Sq-14/H-51-P

Beschreibung

zur
Patentanmeldung

4~Ara.ino-2-_j/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7chinaz;olinderivate, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus

Anmelderin:

Chemische !Fabrik von Heyden GmbH, München Case 63 327-H

Priorität: 12. August 1970, U.S.A. Nr. 63,327

Die Erfindung betrifft neue 4-Amino-2-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-chinazolinderivate, geeignete Verfahren zu deren Herstellung und die aus solchen Wirkstoffen zubereiteten Arzneimittel, welche eine antimikrobielle Wirkung aufweisen.

Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

(D

worin R 'wasserstoff, Halogen oder Nitro;

IL und E₂ entweder gesondert jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniüdrigalkyl bedeuten oder zusammen, und zwar gemeinsam mit dem sie tragend3n Stickstoffatom einen 5~ bis 7-gliedrigen,

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'- —2—

stickstoffhaltigen, monocyclischen heterocyclischen Rest mit "bis zu 18 Atomen (ausgenommen die V/asserstoffatome) darstellen. Diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung.

Als Halogene können alle vier bekannten Halogene dienen, jedoch sind Chlor und Brom bevorzugt. Die als ITiedrigalkyl bezeichneten Gruppen stellen Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen dar, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen, wobei die zwei erstgenannten Radikale bevorzugt sind. Die als Niedrigalkoxy (nachstehend erwähnt) und als Hydroxy-ni edrigalkyl bezeichneten Gruppen stellen ähnliche Alkylgruppen dar, welche aber ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe enthalten, also beispielsweise Hethoxy, Propoxy, Ithoxy, Isopropoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl und dergleichen.

In der das basische Stickstoffatom enthaltenden Gruppe der allgemeinen Formel I bedeuten, wie bereits erwähnt, R^ und Rp gegebenenfalls jeweils gesondert V/asserstoff, Miedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl, wodurch diese gesamte Gruppe ein basisches Radikal wie Amino und Niedrigalkylamino, also z.B. !!ethylamino, Äthylamino, Isopropylamino, ferner Di(niedrigalkyl)amino, also z.B. Dimethylamine, Diäthylamino, Dipropylamino, weiterhin (Hydroxy-niedrigalkyl)amino, also z.B. Hydroxyäthylamino, ferner Di(hydroxy-niedrigalkyl)amino, also z.B. Di(hydroxyäthyl)amino und dergleichen bildet.

Andererseits kann aber auch das Stickstoffatom mit den durch R^ und Ro repräsentierten Resten ein 5-» 6- oder 7-gliedriges, monocyclisches, heterocyclisches Ringsystem bilden, welches im Ringsystem auch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder auch ein zusätzliches Stickstoffatom (mehr als zwei Heteroatome sollten nicht im Ringsystem enthalten sein) aufweisen können, also z.B. Radikale wie Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiamorpholino, Piperazino, Hexamathylenimino und Homopiperazino. Diese heterocyclischen Ringsysteme können auch durch eine oder· durch zwei einfache Gruppen substituiert sein, nämlich durch ITiedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy-niedrigalkyl oder Alkanoyloxy-niedrigalskyl. Die als Hiedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy-niedrigalkyl bezeichneten Gruppen haben die gleiche Bedeutung wie sie

209808/1916 "³"

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bereits definiert ist; die Alkanoylreste sind Acylradikale von niederen Fettsäuren wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen; sie können aber auoh Äcylradikale von höheren Fettsäuren mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein.

Vertreter für die durch das Radikal -N-E_-1 repräsentierten hetero-

i ι

cyclischen Gruppen seien im folgenden aufgezählt? Piperidino und Di(niedrigalkyl ^piperidino, ζ „Β. 2,3-Mmetliylpiperidinoj 2-, 3- oder 4-(lIiedrigalkoxy)piperidinOj z.B. 2-Methoxypiperidino; 2-, 3- oder 4-(ITiedrigalkyl)piperidino, z.B. 2-, 3- oder 4-Methylpiperidino und IT-Kethylpiperidino; Pyrrolidino und (Niedrigalkyl)-pyrrolidino, Z₀B₀ 2-Methylpyrrolidino; Di(niedrigalkylpyrrolidino, z.B. 2,3-Dimethylpyrrolidino; (Niedrigalkoxy)pyrrolidino, z.B. 2-Äthoxypyrrolidino; ET-Hiedrigalkylpyrrolidino, z.B. Η-Methyl- ™ pyrrolidino; Morpholino und (ITiedrigalkyl)morpholino, z«B. N-Methylmorpholino oder 2-Methylmorpholino; Di(niedrigalkyl)morpholino, z.B. 2,3-Dimethylmorpholino; (Hiedrigalkoxy)mor^iholino, z.B. 2-Äthoxymorpholino§ (Ehiamorpholino und (Hiedrigalkyl)thiamorpholino, z.B. IT-Methylthiamorpholino oder 2-Methylthiamorpholino; Di(niedrigalkyl)thiamorpholino, z_oB. 2,3-Diäthylthiamorpholino oder 2,3-Dimethylthiamorpholino; (Niedrigalkoxy)thiamorpholino, z.B. 2-Methoxythiamorpholino; Piperazino und (Niedrigalkyl·)-piperazino, z.B. ^-Methylpiperazino oder 2-Methylpiperazino; (Hydroxy-niedrigalkyl)piperazino, z.B. 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino· Di(niedrigalkyl)piperazino, z.B. 2,3-Dimethylpiperazino; Alkanoyloxy(niedrigalkyl)piperazino, z_eB. N -(2-Dodecano'y'loxyäthyl)- ä piperazino oder Hexamathylenimino sowie Homopiperazino.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen E Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Ghlor ist. Dabei sind solche Verbindungen hervorragend, bei denen E_x, und E^ jeweils für»sich Niedrigalkyl (insbesondere Methyl oder Äthyl) oder Hydroxy-niedrigalkyl (insbesondere Hydroxyäthyl) ist oder bei denen E^ Niedrigalkyl und E₂ Hydroxy-niedrigalkyl ist. Morpholino und 4-Methylpiperazino sind bevorzugte heterocyclische Eadikale·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden zweckmäßig hergestellt aus einem Vorprodukt der Formel II

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2H0280

Cl

^j— CH=CH-

(II)

NO,

indem man dieses Vorprodukt mit einem jkmin der allgemeinen Formel III

1.

(III)

in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol oder Toluol oder in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen "bei einer Temperatur im Bereich der Zimmertemperatur "bis et v/a 110 C (je nach der Reaktivität des verwendeten Amins) zur Umsetzung "bringt.

Die Vorprodukte gemäß Formel II erhält man durch Umsetzen eines Chinazolins der allgemeinen Formel IV

(IV)

mit 5-Nitro-2-furaldehy& in Gegenwart eines Säureanhydrides, insbesondere des Essigsäureanhydrids, "bei einer Temperatur von etwa .80⁰C, wobei man während etwa 1 bis 4 Stunden am Rückfluß zum. Sieden bringt.

Das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel V

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—5—

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Vv'ird mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder dergleichen in einem Lösungsmittel wie Dimethylanilin oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels chloriert, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält.

Die neuen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind als f antimikrobielle Wirkstoffe nützlich und können verwendet werden zur Bekämpfung von Infektionen bei Säugetieren, wie Mäusen, Ratten,' Hunden, Meerschweinchen, Kälber und dergleichen, bei Befall mit Mikroorganismen Avie Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pnemaoniae, Proteus vulgaris, Escherichia "coli oder Trichophyton mentagrophytes. Beispielsweise gibt man eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen gemäß Formel I oral oder durch Einfüllen in eine Körperhöhlung des infizierten Tieres, z.B. einer Maus, in einer Menge von etwa 5 bis 25 mg pro Kilogramm pro Tag, zweckmäßig unterteilt in 2 bis 4 Einzeldosierungen. Diese Darreichungen können konventionell formuliert sein als Tabletten, Kapseln, · ä Elixiere oder sterile Lösungen mit einem Gehalt von etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit, indem, man die Wirksubstanz oder Wirksubstanzen mit üblichen Exzipientien, Trägerstoffen, Bindemitteln, Schutzmitteln, Geschmacksstoffen wie sie in der pharmazeutischen Praxis üblich sind, vermischt. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen im gastrointestinalen Trakt nicht gut absorbiert werden, sind sie besonders gut geeignet als präoperative G.I.-Sterilisierungsmittel oder zur Behandlung von Infektionen des G.I.-Traktes infolge Befalls mit Salmonella, Shisella oder enteropathogenen Escherichia coli, z.B. bei Colibacillosis· Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch örtlich angewendet werden, z.B. bei Dermatophytosis bei Meerschweinchen, und zwar als eine Lotion, Salbe oder Creme in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent. 209808/1916

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Die Stoffe können auch als Oberflächendesinfektionsmittel verwendet werden. Mit einem Gehalt von-0,01 Ms 1 Gewichtsprozent irgendeiner dieser Substanzen dispergiert in einem inerten Feststoff pulver oder in einer Flüssigkeit wie Wasser können sie als Stäubemittel oder Sprühmittel verwendet werden. Sie werden auch beispielsweise in eine Seife oder in andere Reinigungsmittel eingearbeitet, z.B. zur Herstellung eines festen oder flüssigen !Detergent oder eines Detergentpräparates, beispielsweise zur allgemeinen Reinigung oder zur Reinigung von Molkereien oder Milchwirtschaftsausrüstungen oder zur Reinigung von Nahrungsmittelhandlungen oder Ausrüstungen für solche Einrichtungen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung anhand von bevorzugten Ausführungsformen. Andere Vertreter der beanspruchten Erfindungsklasse können in ähnlicher Weise hergestellt werden durch Abwandlung der Ausgangsmaterialien mit entsprechend passenden Substituenten.

Beispiel 1

(a) Man rührt wahrend 3 Stunden bei 100⁰O ein Gemisch aus 270 g 2-Methyl-4(3H)chinazolinon, 2000 ml Essigsäureanhydrid und 320 g 5-Nitro-2-furaldehyd. Hierbei bildet sich eine bräunlich-gelbe Ausscheidung. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter Saugen Abfiltriert und die Ausscheidung zunächst mit Eisessig, danach mit Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 317 g 2-/2-(5-Nitro-2-furyl)vinyl7-4-(3H)chinazolinon, dessen Schmelzpunkt höher als 300°0 liegt.

(b) 141,5 g (0,5 Mol) des in Verfahrens stufe (a) gewonnenen Produktes werden in 2 Liter Toluol suspendiert. Es werden dann 242 g (2 Mol) Dimethylanilin und 107 g (0,7 Mol) Phosphoroxychlorid hinzugesetzt und unter Rühren am Rückfluß zum Sieden gebracht. Nach 4 Stunden hat sich das Ausgangsmaterial aufgelöst. Die Lösung wird während einer weiteren Stunde am Rückfluß gekocht, danach abgekühlt, unter Saugen abfiltriert und mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Das Produkt, 2-/2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4~chlorchinazolin, wird aus o-Xylol umkristallisiert und schmilzt dann bei 263 bis 265°0.

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(c) Man gibt 14 g Morpholin zu einer Suspension von 9 g des in Verfahrensstufe (b) gewonnenen Produktes in 200 ml Toluol, erhitzt dieses Gemisch während einer halben Stunde auf 70 bis 80°0, kühlt dann ab und filtriert unter Saugen den Feststoff ab, den man mit Methanol wäscht. Das Produkt, 2-_//2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl/^-iaorpholinochinazolin, wird aus Toluol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 243 bis 245°C.

Beispiele 2 - 6

Durch Ausführung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Austausch des Morpholine in Verfahrensstufe (c) durch Diäthanolamin, (if-lthyl Ethanolamin oder (N-Methyl Ethanolamin erhält man jeweils die in der nachfolgenden Tabelle als Beispiele 2 bis 4 angegebenen Substanzen. Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 1 ausführt und dabei in Verfahrensstufe (a) anstelle des dort verwendeten 2-Methyl-4(3H)-chinazolinons entweder 6-Chlor-2-Methyl-4(3H)-chinazolinon oder 6-Nitro-2-methyl-4(3H)-chinazolinon verwendet, erhält man die in der Tabelle angegebenen Substanzen gemäß Beispielen 5 und 6.

Beispiel R -*^ ' Schmelzpunkt

^R2

2 H . CH-CH-OH 176-178°

H -N^X ■* ⁵ 136-139°

CH₃

H -N^ 178-179°

'CH₂-CH₂-OH

Cl -N O 242-245°

-N O 264-266°

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Beispiele 7 -

fenn man das Verfahren gemäß Beispiel 1 ausführt und dabei anstelle des Morpholins in Verfahrens stufe (c) Ammoniak, Methylamin, Diäthylamin_s n-Butylamin, Piperazin, Pyrrolidin, 4—Methylpiperazin oder 2₅3-Dimethylmorpholin verwendet, erhält man jeweils Verbindungen gemäß der nachfolgenden Beispiele 7 bis

Beispiel

• R,

-Ν"

8 9

-NHCH.

KHCH₂CH₂CH₂CH₃

N-CH.

CH₃CH-

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1402

Beismele 15 - 19

Wenn man das Verfahren nach Beispiel 1 ausführt und dabei anstelle des im Verfahrensschritt (a) verwendeten 2-Methyl-4(3H)-chinazolons 6-Chlor-2-methyl-4(5H)chinazolon einsetzt und anstelle von Morpholin in Verfahrensstufe (c) Ammoniak, Isopropylamin, Thiamorpholin, 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazin oder Hexamethylenimin anwendet, erhält man Verbindungen gemäß der nachfolgenden Tabelle.

CH=CH■

t—NO

Example

-N

■·2

15

-NH,

16

-NH-CH'

CH.

18

19

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Claims

2H0280

Datum : 11. August 1971 Zeichen : Sq-14/H-51-P

Pat entansprü. .ehe

1. 4-Amino-2-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7cliinazolindei'ivate

der allgemeinen Formel I

(D

worin E Wasserstoff, Halogen oder Nitro "bedeuten sowie E. und Ep entweder jexveils für sich, gesondert Wasserstoff, Niedrig alkyl, Hydroxy-niedrigalkyl oder gemeinsam, und zwar zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom, ein 5- "bis 7-gliedriges, stickstoffhaltiges, monocyclisches, heterocyclisches Eingsystem mit bis zu 18 Atomen, ausgenommen die Wasserstoffatome, darstellen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Halogen ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3» hei der das Halogen Chlor ist.

5» Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, bei der R^ Medrigalkyl und E2 Hydroxy-niedrigalkyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5» hei der die 111edrigalkylgruppe Methyl und die Hydroxy-niedrigalkylgruppe 2-Hydroxyäthyl ist.

7. Verbindimg nach Anspruch 5» bei der die Niedrigalkylgruppe Ithyl und die Hydroxy-niedrigalkylgruppe 2-Hydroxyäthyl ist.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der R^ und R2 jeweils Hydroxy-niedrigalkyl ist.

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9o Verbindung nach Anspruch 8₉ bei der die Hydroxy=niedrig alkylgruppe jeweils Hydroxyäthyl ist«

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4_S bei der das

Radikal -N-R_x, Morpholine) ist.
ι I

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der in An= spruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man 1 Amin der allgemeinen Formel III

.^E2

worin R„ und R₀ die gleichen Bedeutungen wie bei Formel I besitzen j mit einer Verbindung; der Formel II umsetzt

Cl

(H)

CH—CK" ν s\ s «v»*

Yjorin R die bei Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. .

12 c Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehrerer daz? Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 1 bis 10«

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