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DE2733001A1 - Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2733001A1
DE2733001A1 DE19772733001 DE2733001A DE2733001A1 DE 2733001 A1 DE2733001 A1 DE 2733001A1 DE 19772733001 DE19772733001 DE 19772733001 DE 2733001 A DE2733001 A DE 2733001A DE 2733001 A1 DE2733001 A1 DE 2733001A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds according
radical
formula
chlorine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772733001
Other languages
English (en)
Inventor
Roger John Ponsford
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2733001A1 publication Critical patent/DE2733001A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN D R.-IN G. GERHARD SCHMITT-NILSON PATENTANWÄLTE
«UOO MÜNCHEN 40. '.LEMi"JSSTRASSE 30 TELEFON 34 50 67 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29 686
L 528 C(J/MK/or) B371»
21. Juli 1977
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate11
beanspruchte Priorität:
29. Juli 1976 - Grossbritannien - Nr. 31582/76
In der US-PS 3 723 429 sind unter anderem Verbindungen der Formel I beschrieben
(D
B-O-A-
CH,
CH,
in der A ein divalenter aliphatischer Rest und B ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist. Diese Verbindungen
haben antimikrobielle Aktivität, sie werden jedoch im Körper von Säugetieren nach oraler Verabreichung nicht besonders gut verteilt.
Aufgabe der Erfindung war es daher, eine Klasse von Verbindungen mit entsprechender Aktivität aufzufinden, die besser verteilt werden, jedoch nach oraler Verabreichung nicht toxischer sind. Die Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Salze
Ir-T-I-O-/
oder Xthylrest in der R ein Wasserstoffatom, ein Methylrest/,X ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Bindung und Ar einen Arylrest bedeutet.
Der Alkylenrest X kann geradkettig oder verzweigt sein, bevorzugt ist ein geradkettiger Rest, insbesondere ein Rest der Formel -(CH2) -, in der η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
Für Υ geeignet ist das Sauerstoffatom.
Ar bedeutet zweckmässigerweise einen Naphthyl-, Anthranyl-,
Phenanthryl- oder Phenylrest, wobei letzterer mit 1 bis 5 Substituenten in Form von Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl- oder Alkenyl-
resten, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylresten mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkylthioresten substituiert sein kann.
Der Ausdruck"niederer" bedeutet einen Rest-mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel III und deren pharmakologisch verträgliche Salze
ir - 0 - (OHj)1n - 0 Jf ^ m2 (m)
in der R und Ar wie in Formel II definiert sind und m 1, 2, 3 oder Ί bedeutet.
Für Ar bevorzugt sind der Naphthylrest oder ein Phenylrest, der
gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor- oder Bromatomen,
Alkoxy-
niederen Alkyl-ybder Alkenylresten, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylresten mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Besonders geeignet sind Verbindungen der Formeln II und III, in denen R das Wasserstoffatom oder der Methylrest ist.
7098ßfi/0674
Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln II und III, in denen Ar ein Phenylrest, ein mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest ist, insbesondere ein Phenylrest, der mit einem Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest und gegebenenfalls mit weiteren 1 oder 2 Gruppen substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln II und III, in denen Ar ein Rest der Formel a ist
(a)
in der R1 und R_ je ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl- oder Methoxyrest ist.
Für R1 und R2 besonders geeignet sind das Wasserstoff-, Chloroder Bromatom.
Bevorzugte Reste der Formel a sind Reste der Formel b
(b)
in der R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Methyl- oder Methoxyrest ist.
70988B/0674
2733G01
stoff-, Chlor- oder Bromatom, bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Pur R, in Formel b besonders geeignet ist das Wassers
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II können Additionssalze bilden, z.B. mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie mit Chlorwasserstoff säure, o-Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Weinsäure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV oder deren basisches Salz
H2H HO R
in der R ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest ist, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt
Ar-Y-X-Z (V)
in der Ar, Y und X wie in Formel II definiert sind und Z ein durch einen nucleophilen Rest leicht verdrängbarer Rest ist.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Y Sauerstoff bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
70988B/0674
-ff'
'* 2733101
.1-0—V %
in der R und X wie in Formel II definiert sind und Z ein durch einen nucleophilen Rest leicht verdrängbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel VII oder deren basischem Salz umsetzt
.Ar-OH (VII)
in der Ar wie in Formel II definiert ist.
Für Z geeignet ist das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methylsulf onyl- oder Toluoisulfonylgruppe.
Geeignete basische Salze der Verbindungen der Formeln IV oder VII sind Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz.
Die erfindungsgemässen Reaktionen werden im allgemeinen in einem relativ polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, bei nicht extremen Temperaturen, wie -20 bis l80°C, insbesondere 10 bis 1000C, z.B. 25 bis 60°C.
Die Erfindung betrifft-ferner-Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Salz in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Träger-
709R86/0674
2733Π01
stoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral verabreicht oder injiziert werden, die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden in herkömmlicher Weise konfektioniert, z.B. gemäss der US-PS 3 723 429.
Besonders geeignet sind Tabletten, Kapseln oder andere Einzeldosisformen, die 5 bis 500 mg Wirkstoff enthalten und einbis mehrmals täglich verabreicht werden, um eine tägliche Dosis von 20 bis 1000 rag, insbesondere 50 bis 500 mg, für einen 70 kg schweren Patienten zu erreichen.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind für die Behandlung von Malaria und/oder bakteriellen Infektionen geeignet. Die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind besonders wertvoll, da sie eine Behandlung von Malaria-Infektionen möglich machen, die gegenüber anderen Antimalaria-Mitteln resistent sind. Die guten oralen Absorptionseigenschaften sind ein weiterer Vorteil, da sie ihre Verwendung erleichtern.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate kann man aber auch für die Behandlung von bakteriellen Infektionen verwenden, da sie antibakterielle Aktivität besitzen, z.B. gegen gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, und gegen gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli und Proteus mirabilis.
709886/0674
-JS-
Gegebenenfalls können die erfindungsgemässen Arzneipräparate noch ein weiteres antibakterielles Mittel enthalten, z.B. ein Sulfonamid, z.B. Sulfamethoxazol.
Die Verbindung der Formel IV kann getnäss dem Verfahren von R. Hull,"J.Chem.Soc." 1965, Seite 2o33, hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2 J1 1I-Di amino-6-me thy l-5-(M-chlor-2-cy c lohe xy lphenoxypropyloxy )-pyrimidin
Eine Lösung von O,8g Natrium und 30 ml Xthanol wird mit 2,13 g 2,M-Diamino-6-methyl-5-hydroxypyrimidin-dihydrochlorid versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann portionsweise mit 3,32 g M-Chlor-2-cyclohexylphenoxypropylbromid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann bei 500C 21I Stunden erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rücketand wird mit Aceton behandelt und filtriert. Das Rohprodukt wird in Xthanol gelöst und mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei das Produkt als weisser Peststoff auskristallisiert, Das Produkt wird aus Methanol/Äthanol umkristallisiert, Fp. 246 bis 2U7°C. Ausbeute: 1,65 g (HO %). Die Analyse zeigt, dass das Produkt als Monohydrochlorid, möglicherweise als Monohydrat, vorliegt. .----■ - - -
7098RB/0674
"β'
2733 01
Beispiel 2 Qemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
H2H
Ar° - (CH2)n - O
HH2. HCl
(VIII)
η Kristallisation- Pp. ( C) Lösungsmittel
3,4-Dichlorphenyl . 1
1-Naphthyl 1
1-Phenanthryl
Pentachlorphenoxy 3
2,3,^,6-Tetrachlorphenoxy 3
2,4,6-Trichlorphenoxy 3
2,J»-Dichlorphenoxy 3
2,3-Dichlorphenoxy 3
2-(Prop-2-enyl)-M-bromphenoxy 3
2-Bromphenoxy 3 2- (Prop-2-enyl)-i*-methoxyphenoxy 3
3»i'»5-Trimethoxyphenoxy 3
wässriges Aceton Äthanol
Methanol
Dimethylformamid/ Methanol/Wasser
252-253 (1/2H2O)
259-260 (MeOH)
279
wässriges Methanol 305-307
wässriges Methanol 270-271
wässriges Äthanol 234-235
wässriges Äthanol 280-281
Methanol/Äthanol 230-231
Methanol/Äthanol 259-26I
Äthanol 232
Äthanol 255-256
(1/2H2O)
709886/0674 , ORIGINAL INSPECTED
2733 101
η Kristallisation- Pp.(0C) Lösungsmittel
3»^,5-Trimethoxyphenoxy 4 Methanol/Äthanol 231-232
2,6-Dimethoxyphenoxy 3 Methanol/Äthanol/
Wasser		 248-250
(1/2HgO)
2,6-Dimethoxyphenoxy ro Xthanol 240-242
2,3-Dimethoxyphenoxy 3 wässriges Äthanol 233-235
3,4,5-Trimethoxypheny1 3 wässriges Äthanol 245-246
3,4,5-Trimethoxypheny1 CVl wässriges Äthanol 250-251
3,4-Dimethoxyphenyl (Vl Wasser 227-228
3,4,5-Trimethoxyphenyl 1 Xthanol 236-237
2-Methoxypheny1 1 wässriges Xthanol 233
2-Thioäthylphenyl 1 wässriges Äthanol 233-240
Phenoxy 4 Xthanol 245-246
(H2O)
Phenoxy 6 Xthanol 240
(1/2HgO)
2,4,6-Trichlorphenoxy 4 Xthanol 269-271
2,4,5-Trichlorphenoxy 6 Xthanol 231-232
(1/2HgO)
Phenoxy 8 Aceton 234-235
4-Methoxyphenoxy 8 Xthanol 255-256
Phenoxy 10 Xthanol 262
2-Chlorphenoxy 10 Methanol/Xthanol 239-240
(H2O)
2,6-Dimethoxyphenoxy 10 Xthanol 229-230
(1/2H OJ
709886/0674
Beispiel 3
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(VIII)
HCl
η Kristallisation- Fp. ( C) Lösungsmittel
1-Naphthyl 1 Äthanol Äthanol 189
(11/2H2O)
1-Phenanthryl 1 wässriges Methanol 253-254
(2HC1)
Pentachlorphenoxy 3 wässriges Äthanol 253-254
3,4,5-Trimethoxyphenyl 1 wässriges Äthanol 245
3,11,5-Trimethoxyphenyl CVJ wässriges 242 (H2O)
Phenoxy 10 Äthanol 174-175
(1/2H2O)
3>4-DimethoxyphenyI 2 Äthanol 238-239
709886/0674
Pharmakologische Versuche
Die Verbindung des Beispiels 1 wird einer Gruppe von Mäusen in einer Dosis von 160 mg/kg verabreicht. Keines der Tiere stirbt, was darauf hindeutet, dass die Verbindung weniger akut toxisch ist als Pyrimethamin. Nach oraler Verabreichung an Mäuse in einem Standard-Antimalaria-Test (Rane-Test) ist die Verbindung des Beispiels 1 halb so aktiv wie Pyrimethamin.
709886/0674

Claims (1)

  1. P- at entanaprüche
    L» Verbindungen der Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Salze
    (ID
    in der R ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest, X ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Bindung und Ar einen Arylrest bedeutet.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II, in der X ein geradkettiger Rest ist. .:·.·... ^ ■—■
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Rest der Fi Zahl von 1 bis 6 ist.
    dass X ein Rest der Formel -(CH2) - ist, in der η eine ganze
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y Sauerstoff bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4,-dadurch gekennzeichnet,
    dass Ar ein Naphthyl-, Anthranyl-, Phenanthranyl- oder Phenyl-
    Substituenten in Form von
    rest ist, wobei letzterer mit 1-bis 5/Fluor-, Chlor- oder Brom-
    709886/0674 ORIGINAL INSPECTED
    atomen, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-oder AlkenyIresten, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylresten mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkylthioresten substituiert sein kann.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel III und deren pharmakologisch verträgliche Salze
    H2N
    Ar-O-(COj)11-O-/
    in der R und Ar nach Anspruch 1 definiert sind und m 1,2,3 oder M bedeutet.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 und 6, Formel III, in der m 2 oder 3 bedeutet.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ar ein Naphthyl- oder Phenylrest ist, der mit einem, zwei oder drei Chlor- oder Bromatomen, niederen Alkoxy-, Alkyl- oder Alkenylresten, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylresten mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
    9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R das Wasserstoffatom ist;.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R die Methylgruppe ist.
    709886/0674
    11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Ar ein Phenylrest oder ein mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest ist.
    12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
    Ar ein mit einem Cyclohexylrest und gegebenenfalls mit weiteren 1 oder 2 Resten substituierter Phenylrest ist.
    13. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Ar ein Rest der Formel a ist
    (a)
    in der R1 und R2 je ein ,Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl- oder Methoxyrest ist.
    14. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 das Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist.
    15« Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R2 das Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist.
    16. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass
    709886/0674
    Ar ein Rest der Formel b ist
    (b)
    in der R, das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder der Methyl- oder Methoxyrest ist.
    17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R, das Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist.
    18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R, das Wasserstoffatom ist.
    19. 2,^-Diamino-e-methyl-i-(^-chlor-2-cyclohexylphenoxypropyloxy)-pyrimidin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. ' ·
    20. Verbindung nach Anspruch 19 als Hydrochlorid.
    21. Verbindung nach Anspruch 19 als Monohydroehlorid.
    22. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel VIII und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
    709RBR/0674 .
    -V-
    273:-01
    Ar0 - (CHp)n - O (/ \\_ NH2
    (VIII)
    in der Ar° und n folgende Bedeutungen haben:
    Ar° η
    3,J»-Dichlorphenyl 1
    1-Naphthyl 1
    1-Phenanthryl 1
    Pentachlorphenoxy 3
    2 > 3,1I,6-Tetrachlorphenoxy 3
    2,i|,6-Trichlorphenoxy 3
    2,1I-DiChIOrPhCnOXy 3
    2,3-Dichlorphenoxy 3
    2-(Prop-2-enyl)-1»-bromphenoxy 3
    2-Bromphenoxy ~ 3 2-(Prop-2-enyl)-1l-methoxyphenoxy 3
    3,M,5~Trimethoxyphenoxy 3
    3>^»5-Triroethoxyphenoxy 1I
    2,6-Diraethoxyphenoxy 3
    2,6-Dimethoxyphenoxy 2
    2,3-Dimethoxyphenoxy 3
    3ti»j5-Trimethoxyphenyl 3
    3^,5-Trimethoxyphenyl 2
    3,1»-Diinethoxyphenyl -2
    3,^,5-TrImethoxyphenyl I
    ~2-Methoxyplienyl 1
    ORIGINAL INSPECTED
    2-Thioäthylphenyl G 1
    Phenoxy 6
    2,4,6-Trichlorphenoxy 4
    2,4,5-TrIChIOrPhOnOXy 6
    Phenoxy 8
    4-Methoxyphenoxy 8
    Phenoxy 10
    2-Chlorphenoxy 10
    2,6-Dimethoxyphenoxy 10
    23. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel VIII und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
    . HCl (VIH)
    in der Ar0 und η folgende Bedeutungen haben:
    Ar^ η
    1-Naphthyl 1
    1-Phenanthryl 1
    Pentachlorphenoxy 3
    3,4,5-Trimethoxyphenyl 1
    3,4/5-Trimethoxyphenyl 2
    Phenoxy IO
    2*4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV oder deren basisches Salz
    in der R ein Wasserstoffatom oder der Methyl- oder Äthylrest ist, mit einer Verbindung der Pormel V umsetzt
    Ar-Y-X-Z (V)
    in der Ar, Y und X nach Anspruch 1 definiert sind und Z ein durch einen nucieophilen Rest leicht verdrängbarer Rest ist.
    25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Pormel II, in der Y Sauerstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel VI,
    H2N
    NH2 (VI)
    in der R und X nach Anspruch 1 definiert sind und Z ein durch einen nucleophilen Rest leicht verdrängbarer Rest ist, mit einer
    7n9Rflfi/06?4
    -2/Γ-
    Verbindung der Formel VII oder deren basischem Salz umsetzt
    Ar - OH (VII)
    in der Ar nach Anspruch 1 definiert ist.
    26. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 23 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
    27. Arzneipräparate nach Anspruch 26 für die orale Verabreichung.
    28. Arzneipräparate nach Anspruch 26 und 27> gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5 bis 500 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 23.
    7098RR/0674
DE19772733001 1976-07-29 1977-07-21 Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Withdrawn DE2733001A1 (de)

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