DE2037610B2

DE2037610B2 -

Info

Publication number: DE2037610B2
Application number: DE2037610A
Authority: DE
Inventors: K H Buchel; W Draber; M Plempel; H Timmler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-07-29
Filing date: 1970-07-29
Publication date: 1978-11-16
Also published as: NL7110422A; FI55832B; GB1330546A; SE375100B; DE2037610C3; DE2037610A1; FI55832C; FR2100966A1; CH571505A5; IL37385A; US3755349A; CH571504A5; IL37385A0; AT304536B; CA948632A; BE770662A; JPS5529071B1; FR2100966B1

Description

Azol

SO

Azol

(D

in der

Azol die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren ein Salz herstellt

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

oder

A einen gegebenenfalls durch Halogen Methyl substituierten Phenylrest; Azol den Imidazol-1-yl- oder den 1,2,4-Triazol-1-ylrest,

und entweder
B einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, oder B ein Wasserstoffatom und X und Y je eine Methoxygruppe bedeuten

und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

10

15

20 Die Erfindung betrifft in α-Stellung durch eine

Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe substituierte Benzylazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.

Es wurde gefunden, daß in «-Stellung durch eine Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe substituierte Benzylazole der allgemeinen Formel (I)

30

(III)

35

A—C-HaI (II)

Y—C—X
B

in der

A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit Imidazol oder 1,2,4-Triazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren in ein Salz umwandelt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

65

in der

A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen.

A—C—Azol
Y—C—X

40

45

50

55

60 in der

A einen gegebenenfalls durch Halogen oder Methyl substituierten Phenylrest;

Azol den Imidazol-1-yl- oder den 1,2,4-Triazol-l-ylrest,
und entweder

B einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, oder B ein Wasserstoffatom und X und Y je eine Methoxygruppe bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren eine ausgezeichnete chemotherapentische, insbesondere antimykotische Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften machen die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Mykosen möglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere als Hydrochloride Verwendung finden.

Beispiele derartiger anorganischer und organischer Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiel organischer Säuren seien Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure,

Salicylsäure und Sorbinsäure genannt Besonders geeignet ist zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure.

Die α-substituierten Benzyl-azole der allgemeinen Formel (I) können dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

A—C-HaI (II)

Y—C—X
B

in der

A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor steht,

mit Imidazol oder 1,2,4-Triazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

Verwendet man z. B. Diphenyl-brommethyl-methylketon und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Br +

ren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 100⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 85° C.

Je Mol der Halogenverbindung (II) werden etwa 1 —2 Mol der heterocyclischen Verbindung (Imidazol, Triazol) und beim Fehlen eines weiteren Säurebinders etwa 2—4 Mol heterocyclische Base Imidazol, Triazol eingesetzt

Die Herstellung der «-substituierten Benzyl-azole der allgemeinen Formel (I) kann auch dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise ein «-Hydroxyketon der allgemeinen Formel (III)

CH,

Die Umsetzung der Halogenverbindungen (II) mit dem Imidazol bzw. 1,2,4-Triazol kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend polare, organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, verwendet.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses, mindestens jedoch von etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindendes Mittel eignet sich ein Überschuß des eingesetzten Imidazols bzw. Triazols. Weiterhin können alle üblichen Säurebindungsmittel eingesetzt werden. Hierzu gehören die Erdalkali- und Alkalimetallhydroxide, wie z. B. NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Alkalimetallalkoholate, wie z. B. Natriummethylat und Natriumäthylat, Alkalicarbonate, vor allem Kaliumcarbonat, aber auch organische Basen, wie z. B. Triäthylamin und Chinolin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größe-

(III)

in der

A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Thionylbisazol der allgemeinen Formel (IV)

OS

Azol

(IV)

worin

j5 Azol die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt.

Verwendet man z. B. 2-Phenylbenzoin und Thionylbis-imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf dlurch das folgende Formelschema wiedergege- ben werden:

Q₁H₅

CH₅

/=N 'VJ

OS

OC OH
Q₁H₅

(-SO₂)

Q₁H₅ Q₁H₅

OC T^
Q₁H₅

Die Umsetzung der bekannten «-Hydroxyketone (III) bo mit dem Thionyl-bis-azolen (IV) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend polare, organische Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Nitromethan und Dimethylformamid, verwendet.

b5 Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden, vorzugsweise arbeitet man zwischen 20—10O⁰C, insbesondere zwischen 50 und 85° C.

Die Ausgangsstoffe (III) und (IV) werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt

Die Isolierung der Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach üblichen Methoden. Die Verfahrensprodukte sind feste, kristaüine Verbindungen.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen (II, III und IV) sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Die Herstellung der Halogenverbindungen (II) z. B. ist in J. org. Chem. 19, (1954), 538 beschrieben.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1
Diphenyl-acetyl-imidazol-1 -yl-methan

Zu einer siedenden Lösung von 30 g Imidazol in 250 ml Acetonitril wird unter Rühren eine Lösung von 22 g l-Brom-l,l-diphenyl-2-propanon (J. org. Chem. 19, Seite 538, [1954]) in 100 ml Acetonitril eingetropft Nach Kochen über Nacht wird das Acetonitril abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben und in Essigester aufgenommen Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft Als Rückstand bleiben 10 g der Verbindung der Formel

QH₅

C—CO-CH,

/I

Q₁H₅ N

C,,H₅

C—CO—R'

R N

Beispiel Nr.	R	R'	Schmelzpunkt
2	C₆H₅	C₆H₅	126 C
3	P-CI-C₆H₄	C₆H₅	136 C
4	P-F-C₆H₄	C₆H₅	176 C (Hydrochlorid)
5	m-CH,-C₆H₄	C₆H₅	120 C

Beispiel 6

Diphenyl-dimethoxymethyl-imidazol-1 -yl-methanhydrochlorid

im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet Dann filtriert man und leitet bis zur Sättigung trockenen Chlorwasserstoff ein. Die gelbliche Fällung wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet Man erhält 21,5 g (62% der Theorie) der Verbindung der rormel

CH₃O

15

JO

vom Schmelzpunkt 98° C, nach Umlösen aus Ligroin/EssigesterlO3°C.
Analog Beispiel 1 werden erhalten:

55

60 CH-C-N N-HCI

mit dem Schmelzpunkt von 200—203°C.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte

Diphenyl-dimethoxymethyl-carbinol

wird auf folgende Weise erhalten: Man tropft zu einer Lösung von 26,8 g (0,2 Mol) Dimethoxy-essigsäure-methylester (vgl. Chem. Ber. 99,326) unter Rühren in 150 ml absolutem Äther eine Lösung von 0,5 Mol Phenyl-magnesium-bromid in Äther. Die Reaktion ist stark exotherm. Nach Eintropfen von etwa der Hälfte der Grignard-Verbindung setzt man zur Verbesserung der Rührbarkeit 200 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach Beendigung des Eintropfens wird noch 10 Minuten gekocht, dann mit Eiswasser und Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Äther und schüttelt die vereinigten organischen Phasen anschließend einmal mit Ammoniumchlorid-, dann zweimal mit Kochsalzlösung aus. Nach Trocknen und Einengen des •Lösungsmittels hinterbleiben 48 g (93% der Theorie) der Verbindung der Formel

C H, O

C H., O

CH -C-OH

50

25,8 g (0,1 Mol) Diphenyl-dimethoxy-methyl-carbinol werden in 200 ml absolutem Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit einer frisch hergestellten Lösung von 0,13MoI Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril versetzt. Man läßt eine Stunde stehen und erhitzt anschließen für 15 Minuten zum Sieden. Dann engt man als hellgelbes, viskoses öl.

Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Mykosen, in der Human- und der Tiermedizin eingesetzt werden. Die Bereitstellung der neuen Verbindungen stellt somit eine Bereicherung der Technik (bzw. des Arzneimittelschatzes) dar.

Die gute Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde in In-vitro- und in In-vivo-Versuchen ermittelt.

Antimycetische und antimykotische Wirkungen
a) Antimycetische Wirksamkeit in vitro

Die genannten Präparate zeigen in vitro eine gute und breite antimycetische Wirkung beispielsweise gegenüber folgenden Pilzen:

Trichophyton-Arten,

Microsporon-Arten,

Candida albicans,

Histoplasma capsulatum,

Cryptococcus neoformans, ^r>

Aspergillus-Arten,

Penicillium-Arten und

Saprolegnia parasitica,

außerdem gegen Blastomyces-Arten und

Coccidioides immitis. ι ο

Die In-vitro-Prüfung erfolgt für Dermatophyten und Fadenpilze auf Sabouraud's milieu d'epreuve in Reihenverdünnungs- und Agardiffusionstesten, für Hefen und Sproßpilze auf Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon im Reihenverdünnungstest. Die Bebrütungstemperatur lag bei 28° C, die Bebrütungsdauer betrug 24—96 Stunden bei täglicher Beobachtung.

In Tabelle 1 sind für fünf Präparate beispielhaft die minimalen Hemmkonzentrationen in γ/πύ gegenüber einigen genannter Pilze zusammengestellt. Die Zahlen in () geben die Anzahl der geprüften Stämme an.

Tabelle 1

Minimale Hemmkonzentrationen in y/ml Substrat bei

Beispiel Nr. Trichophyton

(10)

Microsporon Candida Cryptococcus Histo- Aspergillus

canis albicans neoformans plasma

capsulatum

(9) (15) (5) (3) (3)

Penicillium Saprolegnia parasitica

(3)

(2)

<4

10
4

10
1

10

10	10
1	<4
1	4
1	4

20
4
10 20

Der antimycetische Wirkungstyp ist bis 2OjVmI fungistatisch, in Konzentrationen >20y/ml partiell fungizid mit einer Reduzierung des Inokulumj um -90% in 96 Stunden.

Überraschend ist die breite Wirksamkeit der Präparate auf human- und tierpathogene Pilze, die sich sowohl auf Fadenpilze — Dermatophyten, Aspergillen usw. — als auch auf Hefen und Sproßpilze erstreckt, während alle bisher handelsüblichen Antimykotika in physiologisch sinnvollen Konzentrationen entweder nur gegen Fadenpilze oder nur gegen Hefen und Sproßpilze wirken.

b) Antimykotische Wirkungen in-vivo

1. Experimentelle Candidose der weißen Maus durch Candida albicans

20 —22 g schwere (?<? Mäuse der Mäuserasse CFi-SPF werden durch intravenöse Injektionen von 2x10* Candida-Zellen einer 24-Stunden-Kultur von Candida albicans infiziert Die Infektion führt bei unbehandelten Kontrolltieren durch multiple Abzessbildung in den Nieren zur Urämie und 4—5 Tage post infectionem zum Tode. Die Überlebensraten der mit den genannten Präparaten oral mit einer Dosierung von 100 mg Präparat/kg Körpergewicht 2 χ am Tage der Infektion behandelten Tiere sind in der Tabelle 2 zusammengestellt

Beispiel Nr.

Tabelle	2	Anzahl der überlebenden Tiere am 6. Tag post infectionem
Beispiel	Nr.	18 von 20 12 von 20
1 2

Anzahl der überlebenden Tiere am 6. Tag post infectionem

6
3
4
Kontrollgruppe

14 von 20

16 von 20

2 von 10

Das ebenfalls antimykotisch wirksame, aus der DE-O5 19 40 388 bekannte 1 -(a-2,4- Dichlorbenzyloxy-0-2,4 dichlorphenyläthyl)-imidazol ergibt bei diesem Versucl nur eine Überlebensrate von weniger als 50%.

50

55

2. Experimentelle Quinckeanum-Trichlophytie
der weißen Maus

20—22 g schwere c?c? Mäuse der Mäusestamme! CFt-SPF werden auf dem geschorenen Rücken mi einer Sporen-Suspension von Trichophyton Quincke anum durch Einreiben der Sporen infiziert Nach Ablau von 8—10 Tagen entwickelt sich bei unbehandeltei Kontrolltieren eine typische Dermatomykose mi Scutula-Bildung.

Gibt man infizierten Mäusen, beginnend mit dem Ta{ der Infektion, täglich 2 χ 50 mg Präparat/kg Körperge wicht oral mit der Schlundsonde bis zum 10. Tag pos infectionem, so läßt sich durch die Behandlung mit der gemäß den Beispielen 1 und 4 erhältlichen Verbindun gen das Angehen der Infektion völlig unterdrücken, & h 0 von 20 Tieren zeigen Scutula, bei der Behandlung mi den gemäßden übrigen Beispielen erhältlichen Präpara ten zeigen 2—4 von 20 Tieren vereinzelt Scutula, bei der Kontrolltieren zeigen 18 von 20 multiple Scutula-Bil dung.

3. Lokalanwendung am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie durch

Trichophyton mentagrophytes

Männliche Meerschweinchen der Rasse Pearl-bright- ^r> white, 450—600 g schwer Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon geschorenen, nicht scarifizierten Rükken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb 24—30 Tagen die typische Dermatomykose mit Haarausfall, Hautrötung und blutigen Ulcerationen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden 1 % ig, gelöst in Polyäthylenglycol 400, 1 χ täglich, beginnend mit dem 4. Tag post infectionem, bis zum 15. Tag post infectionem auf die Infektionsstelle aufgetragen und leicht verrieben.

Durch die Behandlung mit der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Verbindung konnte das Angehen der Infektion völlig unterdrückt werden. Die anderen Verbindungen führten zu einer leicht verlaufenden Infektion, die ab 12. Tag post infectionem abzuheilen begann.

Eine hautreizende Wirkung der Präparate konnte nicht beobachtet werden.

c) Angaben zur Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Versuche werden beispielhaft mit der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Verbindung durchgeführt.

Nach oraler Gabe von Ix 100 mg Präparat/kg Körpergewicht an Mäuse treten Serumspitzenkonzentrationen des Präparates 3—4 Stunden nach der Gabe auf und erreichen Konzentrationen von b—8y/ml Serum. Die Resorptionsquote bei oraler Gabe kann auf 70% der Dosis geschätzt werden. Im Urin der Tiere wird das Präparat in metabolisierter und mikrobiologisch unwirksamer Form ausgeschieden. Die Urinausscheidung beträgt -20% der Dosis (an Metaboliten) in 24 Stunden. 70% der Dosis werden in metabolisierter Form mit den Faeces in 24 Stunden ausgeschieden. Die Ausscheidung mit den Faeces erfolgt nach Resorption des Präparates durch die Galle.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes und Lotionen in Betracht Der Begriff Träger umfaßt fest und halbfeste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel. Selbstverständ- to lieh können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Formulierungen mit Süßstoff-, Farbstoff- und/oder geschmacksverbesserndem Zusatz versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel sowie Lösungsvermittler verwendet werden können.

Als Feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe sowie als sonstige Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale oder lokale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 60 mg bis 180 mg/kg Körpergewicht in mehrere Gaben verteilt (z. B. 3 χ 20 bis 3 χ 60 mg/kg Körpergewicht) pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1%-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt

Versuchsberichl (eingegangen am 13. I. 78)

Anlimykotische In-vivo-Wirksamkcit gegenüber Mäuse-Candidose

Cl

25

CH,

N .ν Η Ν Ο.,

keine Wirkung 12

Wirkstoff

Wirkstoff	CH₂	DE-OS 19 40 388	Bei 2 χ 100 mg/kg die oral Überleben am 6. Tag p.i.
	N	Cl ,-ch.-^Yc,	(in %)
Verbindungen aus	"—N
Cl		x HNO.,

Erlindungsgemäße Verbindungen

C_x I Il I
>—C—C—C —CH,
^/ I I

Nitrat der Verbindung (7)

Bei

2 χ 100 mg/kg die oral
überleben
am 6.Tagp.i.

(in %)

100

Toxizität

Bei vergleichbaren DL₅o-Werten der erfindungsgei > mäßen Verbindungen 7, 8 und 9 und den Verbindungen aus der DE-OS 19 40 388 sind bei mehrfacher oraler Applikation vergleichbarer Dosen die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich besser verträglich, was sich auch in den angegebenen In-vivo-Werten widerspiegelt. Die Verbindungen 7 bis 9 wurden analog Beispiel 1 erhalten. Sie zeigen folgende Schmelzpunkte:

Verbindung 7
Verbindung 8
Verbindung 9

182° C
99° C

Claims

Patentansprüche:

1. In α-Stellung durch eine Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe substituierte Benzylazole der allgemeinen Formel I

mit einem Thionylbisazol der allgemeinen Formel IV