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DE2348663A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 1-aethyl-azolylderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 1-aethyl-azolylderivaten

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Publication number
DE2348663A1
DE2348663A1 DE19732348663 DE2348663A DE2348663A1 DE 2348663 A1 DE2348663 A1 DE 2348663A1 DE 19732348663 DE19732348663 DE 19732348663 DE 2348663 A DE2348663 A DE 2348663A DE 2348663 A1 DE2348663 A1 DE 2348663A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
phenyl
ethyl
ketones
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19732348663
Other languages
English (en)
Inventor
Karlheinz Dr Buechel
Wolfgang Dr Kraemer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19732348663 priority Critical patent/DE2348663A1/de
Priority to CA209,167A priority patent/CA1034583A/en
Priority to FI2788/74A priority patent/FI278874A7/fi
Priority to AT772474A priority patent/AT337693B/de
Priority to CH1298274A priority patent/CH605804A5/xx
Priority to JP49109649A priority patent/JPS5823396B2/ja
Priority to HUBA3146A priority patent/HU168481B/hu
Priority to NL7412820A priority patent/NL7412820A/xx
Publication of DE2348663A1 publication Critical patent/DE2348663A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

ivb (Pha) 2 6. SEP. 19/3
Si/Sy
Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Äthyl-azolyl-derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen antimykotischen 1-Äthyl-azolyl-derivaten, die teilweise Gegenstand gesonderter, älterer Schutzbegehren sind ^vgl. deutsche Patentanmeldungen P 22 42 454.0, P 23 06 495.1 und P 23 35 020.1 sowie Le A 15 2637.
In diesen älteren Schutzbegehren wird geoffenbart, daß man fungizid und antimykotisch wirksame 1-Äthyl-imidazole bzw. -triazole herstellen kann, wenn man die entsprechenden Halogen- oder Hydroxy-derivate mit Imidazol bzw. 1,2,4-Triazol umsetzt gemäß a):
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509814/1199
CO-R
R1
CH2-C-O-
CO-R'
X = OH,Hal
Y = Hal,Halogenalkyl, Alkyl,NO2
η = 0-4
R1= H,Alkyl
R2= Alkyl,ggf. subst. Phenyl,Cycloalkyl
Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil,daß 1-Äthyl—triazole,
bei denen R für Cycloalkyl,Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,nicht zugänglich sind.Außerdem liefert es nicht immer brauchbare Ausbeuten.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-imidazolen gemäß b) ließ sich ebenfalls nur in schlechten Ausbeuten auf die entsprechenden Triazolverbindungen übertragen.
Hai
H3C-C-O-/^ CO-R'
Es wurde nun gefunden,daß man die neuen 1-Äthyl-azolyl-derivate der Formel
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- 2 -5098U/1199
Az-CH2-CH-O-</
)-R
in welcher
R für Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
Z für Halogen,Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Carbalkoxy und/ oder Phenyl,
m für die ganzen Zahlen 0 bis 5 und
Az für einen Imidazol-, einen 1,2,4-Triazol- oder einen 1,2,3-Triazolrest steht,
erhält,wenn man quaternäre Ammoniumjodide der Formel
C2H5 CO-R
II
in welcher
R,Z,und m die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Azolen der Formel
Az H
III
in welcher Az die oben angegebene Bedeutung hat,
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5098U/1199
in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150 G umsetzt.
Die neuen 1-Äthyl-azolyl-derivate der Formel I weisen gute antimykotische und fungizide Eigenschaften auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen,daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ein tertiäres durch ein sekundäres Amin ersetzt wird,weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte,daß beim Erhitzen von quaternären Aminen Hofmann-Abbau eintritt und das Azol überhaupt nicht reagieren kann. /""Organikum, VEB, DVW, Berlin (1964) S.2O8_7·
Zwar wurde,wie in Houben-Weylf Methoden der Organischen Chemief Band 11/1 S. 262 t geoffenbart,Trimethyl-benzylammoniumbromid mit Benzylamin zu Dibenzylamin umgesetzt, jedoch sind hierbei die Reaktionsbedingungen wesentlich schärfer ( ca. 200°C ) ·, zudem liegt die Basizität von Benzylamin weit über der von Imidazol oder Triazol,so daß nach dem Stand der Technik nicht zu erwarten war,daß eine·Austauschreaktion bei so milden Bedingungen wie im vorliegenden Fall eintreten würde.Wie zudem eigene Versuche erwiesen haben läßt sich bei entsprechenden quaternären Oarbonsäureamiden das Amin nicht durch Azole verdrängen,vielmehr lassen sich Carbonsäureamide durch Austausch der Azole aus Carbonsäureimidazoliden sehr leicht herstellen. /~Staab,Lüking,Dürr Chem. Ber. 95, 1275 ( 1962 )J .
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf.So sind erstmalig 1-lthyl-triazole der Formel I ,in denen E für Phenyl bzw. substituiertes Phenyl oder für Cycloalkyl steht,in guten Ausbeuten und hoher Reinheit zugänglich.Weiter-
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509814/1199
hin werden alle Verbindungen der Formel I , die nach Verfahren a) und b) oft in öliger oder schmieriger Form anfielen, in guter Reinheit und besseren Ausbeuten erhalten.Eine Reinigung durch Umkristallisation oder Salzbildung ist kaum erforderlich.
Verwendet man (2-(4'-Chlorphenoxy)-3~phenyl-prop-3-on-yl3 diäthyl-methyl-ammoniumjodid und 1,2,4-Triazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :
j® f—f
, + 2 W^nJ1 C2H5 CO ^ H
-N-(O2H5) 2 N jl f
CH - Mt^ rs CH2-CH-O
H H CO-,
Die Ausgangsstoffe sind durch die Formel II allgemein definiert, R steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen,ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und für Phenyl oder .substituiertes Phenyl,wobei als Substituenten vorzugsweise genannt sein sollen : Halogen insbesondere Chlor,Brom,Fluor,Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 2 bis 5 Halogenatomen,Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,Nitro und/oder Cyano.Z steht in
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5098U/1199
Pormel II vorzugsweise für die unter R genannten Substituenten des Phenylkerns, darüber hinaus aber auch, für Alkoxy, Carbalkoxy,Alkylsulfonyl und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,außerdem für Phenyljm steht vorzugsweise für die Zahlen 0 bis 4.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II sind noch nicht bekannt.Sie können hergestellt werden,indem man Amine der Formel
C0H1-
HN-CH0-CH-O-/ -^ ~ TTT
ι 2 j \_/ m III
C2H5 CO-R
in welcher
R,Z und m die oben angegebene Bedeutung haben,
nach üblichen Methoden methyliert und quarternisiert. Amine der Formel III sind teilweise bekannt.Sie können nach üblichen Methoden,z.B. durch Mannich-Reaktion von Ätherketonen der Formel
IV
in welcher
R,Z, und m die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Formaldehyd und Amin hergestellt werden ^"vergleiche Journal of American Chemical Society 82 ( 1960 ) 1867-1872 und Beispiel 1 ~J
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5098 U/1 199
Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II seien genannt :
|lF-(4·-Chlorphenoxy )-3-p-chlorphenyl-prop-3-on-yl] -diäthyl-
methyl-ammoniung odid [T-(2', 4-Dichlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-ylj -diäthyl-
methyl-ammoniumj odid j^-(2',4-Dichlorphenoxy)-3-p-chlorphenyl-prop-3~on-yr]-
diathyl-methyl-ammoniumjodid I 2-(4-Chlorphenoxy)-3-cyclohexyl-prop-3-on-yl]-diäthyl-
methyl-ammoniumjodid jj2-(4-Chlorphenoxy)-4.,4-dimethyl-pent-3-on-yTj -diäthyl-
methyl-ammoniumj odid Q2-(2-Chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pent-3-on-yr| -diäthyl-
methyl-ammoniumjodid Q2-(2',4-Dichlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pent-3-on-yöj -diäthyl-
methyl-ammoniumjodid
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten,polaren organischen Lösungsmittel in Präge.Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol,Xylol,Äther wie Lioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril,Amide wie Dimethylformamid oder Alkohole wie Äthanol oder Butanol.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise bei 50 bis 1200C, vorgenommen.Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol quaternäre Ammoniumverbindung der Formel II 1 bis 5 Mol Azol ein; ein weiterer Überschuß an Azol bringt keine wesentliche Ausbeuteverbesserung mehr.
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Zur Isolierung der erfindungsgemaßen Stoffe der Formel I wird vom Lösungsmittel abdestilliert,der Rückstand mit Wasser und organischem Lösungsmittel extrahiert,die organische Phase abgetrennt,getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Verreiben und kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die erfindungsgemaßen Wirkstoffe weisen eine gute fungizide und antimykotische Wirksamkeit auf.
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Die neuen Wirkstoffe der Formel I sowie deren .Salze besitzen eine sehr gute und breite antimykotische Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, Epidermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze und Hefepilze, z. B. Trichophyton und Candida. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon Arten, Epidermatophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:" '
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile", z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem
Le A 15 287 n
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Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die .Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosia enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Y/irkatoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeate oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Ponaulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppoeitorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Fuder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Püll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und (f) Reaorptionabeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cerylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den'üblichen-gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammenge-
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setzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. O1,-Alkohol mit C^-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den
Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken,
Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone,
Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische
dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum,
Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid,
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öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägeratoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformeln können auch Färbemittel! Γ nservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z« B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Sacharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die !Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder-der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen sowie von Pharmazeutlachen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Sie Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vor zugsweise oral oder lokal, appliziert werden.
Im allgemeinen hat es eich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 30 bis etwa 200, vorzugsweise 30 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen di® oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß« Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Le A 15 287 · - 13 -
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Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.
Ermittlung des äntimykotischen Wirkungsspektrums in vitro
durch den Reihenverdünnungstest.
Versuchsbeschreibung:
Als Nährsubstrate dienten für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabourauds· milieu d'epreuve, für Sproßpilze und biphasische
Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Sie Bebrütunge temp eratur betrug 280C, die Bebrütungadauer lag
bei 24 bis 96 Stunden.
Sie Versucheergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt.
L« A 15 28? - 14 -
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Tabelle A: Minimale Hemmkonzentrationewerte in Jf/ml Nährmedium
Verbindung aus Beispiel Wirkstoff Nr.
Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus
mentagrophytes albicans cummune niger
cn ο co cx>
10
Vci
HCl
(Hydrochlorid)
Cl
CO-C(CH3).
< 1
16
cn (Ji CO
Le A 15 287 — 15 -
Tabelle A r- Fortsetzung Vbid aus Beispiel Wirkstoff
Nr,
16
42
18 Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus
mentagrophytes albicans commune niger
HCl
CIJO^y-
CO-C(CH5),
CH2-CH-O-/'
CO-C(CH3).
. N
CO-C(CH
Le A 15
- 16 -
16
16
N) Cv) Λ> OO CD
Tabelle A - Fortsetzung Verbindung aus
Beispiel Wirkstoff Nr".
Trichophyton Candida Penicillium Aapergillus
mentagrqphytee albicans commune nifler
οι ο co oo
20
, N
HCl
Cl
CH2-CH-O-/ CO-C(CH
5U
16
26
HCl
CH,
<1
43
< 1
Le A 15 - 17 -
cn σ> co
Tabelle A - Fortsetzung Verbindung aus
Beispiel Wirkatoff Nr. Trichophyton Candida Penicillium Aspergillua
mentagrophytes albicana commune niger
44
. Ν"
CH2-CH-O^V
CH2OH
<1
36
HCl
._ N
CHo-CH-O-/ V-Cl
Cl
CO-C(CH5), 16
22
ι N
HCl Cl
CH2-CH-O-/ CO
16
Le A 15 - 18 -
OO CD CD
Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Tierexperiment
a) Lokalanwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes]T
Versuchsbeschreibung:
Eine 1 #ige Lösung der Wirkstoffe in einem Dirnethylsulfoxid/ Glycerin/Wasser-Gemisch (1:3:6) oder in Polyäthylenglykol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen einmal täglich lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt worden
war.
Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle B wiedergegeben:
Le A. Ϊ5 287 - 19 -
1.0
Tabelle Bi Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei Meerschweinchen-Trichophytie
Verbindung aus Beispiel Nr., Lokale Wirkung bei Trichophyton mentagrophytea
10 9
14 16 42 18 20 26 43 36 22
+4· = schwache Wirkung
+++ = Wirkung
++++ = gute Wirkung
+++++ = sehr gute Wirkung
(Reduzierung der Infektionszeichen)
(rasche Abheilung der Infektion)
(völlige Unterdrückung von Infektionszeichen)
Le A 15 - 20 -
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b) Wirkung (orale Applikation) bei der Quinckeanua-Trichophytie der weißen Maus
Mit Dosen von 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht, täglich einmal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden.
Das Ergebnis ist aus Tabelle C zu entnehmen:
Tabelle C: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei der Quinckeanum-Trichophytie der
weißen Maus
Verbindung
aus
Beispiel Orale Wirkung bei
Nr. Trichophyton mentagrophytes
14 +++
16 +++
20 . +++
26 +++
43 +++
22 +++
Zeichenerklärung: siehe Tabelle B
Le A 15 287 - 21 -
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c) Candidose der Mäuse
Versuchsbeschreibungι
Mäuse vom Typ SPF-C1 wurden intravenös mit 1 - 2 χ logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.
Die Tiere wurden zweimal täglich post infektionem mit 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
Unbehand,elte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tage post infektionem betrug bei den Kontrolltieren 2 bis 3 pro 20 Tiere (-10 - 15 #).
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle D zusammengefaßt:
Tabelle D: Wirkung (oral) bei Mäuse-Candidose
Verbindung aus Λ ·
Beispiel Nr. · Orale Wirkung bei
, . Candida albicana
20 +++
26 +++
43 +++
Zeichenerklärung:
++++ a gute Wirkung =>80 i» Überlebende am 6. Tag p. i.
+++++ = sehr gute Wirkung =>90 # Überlebende am 6. Tag p. i.
Le A 15 287 - 22 -
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Chemische Herstellungsbeispiele Beispiel 1
22g ( 0,0464 Mol ) |j2-(4-Chlorphenoxy)-J-yl| -diäthylmethylammoniumjodid werden in 250ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und dazuportionsweise 10,4g ( 0,15 Mol ) 1,2,4-Triazol gegeben.Nach 24 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ölige Rückstand wird in 500ml Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit je 600ml Wasser extrahiert.Die organische Phase wird abgetrennt,über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.Der ölige Rückstand wird mit Diisopropylather angerieben und danach fest.Er wird abfiltriert,gut mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 10g ( 64,25* der Theorie ) 1-(1,2,4-Triazolyl-1 )-2-( 4-chlorphenoxy)-3-phenyl-propan-3-on vom Schmelzpunkt 120-1220C
Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt :
Le A 15 287 - 23 -
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222,5g (0,9 MoI) 1-(4-Chlorphenoxy)-2-phenyl-äthan-2-on, 110g (1 Mol) Diäthylammoniumchlorid und 45g (1*5 Mol) Paraformaldehyd werden in 300ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dazu werden 2ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Reaktionsgemisch zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 30g (1MoI) Paraformaldehyd wird nochmals zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.Der Ansatz wird in 1,21 Wasser eingegossen und mit 1,51 Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt und nochmals mit einem Liter Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.Das erhaltene gelbe öl - 168g (52,2$ der Theorie) [ 2-(4-Chlorphenoxy) -3-phenyl-prop-3-on-ylJ-diäthyl-ammoniumcalorid - kristallisiert nicht und wird deshalb als Rohprodukt weiter umgesetzt.
36,8g (0,1 Mol) [T-(4-Ohlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-yT|- diäthyl-ammoniumchlorid werden in 200ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 20,2g (0,2 Mol) Triäthylamin bei Raumtemperatur zugetropft.Nach viertelstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird vom ausgefallenem Triäthylammoniumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 29,8g (90$ der Theorie) r"2-(4-Chlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-yl] -diäthylamin als gelbes öl,das sofort in 300ml wasserfreiem Acetonitril gelöst (0,09 molarer Ansatz) wird.Hierzu werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 21,3g (0,15 Mol) Methyljodid zugetropft.Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Rückfluß gerührt,danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ölige Rückstand wird in 200ml einer
Le A 15 287 - 24 -
5098U/1199
Mischung aus Essigester und Methyläthylketon (1:1) aufgenommen und zum Sieden erhitzt.Dabei entsteht ein kristalliner Rückstand,der abfiltriert und mit Äther nachgewaschen wird. Man erhält 22g (51,6$ der Theorie) 2-(4-Chlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-yl -diäthyl-methyl-ammoniumjodid vom Schmelzpunkt 152-155°C.
Analog werden die Beispiele der folgenden Tabelle hergestellt.
Le A 15 287 - 25 -
5098U/1199
Tabelle 1
2IT^
VO-CH-GO-R
CH0
N-
Beispiel
Nr.
Z m Y R
Schmelzpunkt
0 CH
Hydrochlorid 171-173
0 N
-/Λ
4 4-Cl 1 N -K7 N>-01 120-122
5 4-Cl 1 CH -f X)-G1 137-139
4-Cl 1 CH
89-91
Le A 15 287
- 26 -509814/1199
Fortsetzung Tabelle 1
Beispiel Z m Y R Schmelzpunkt
Kr. 0C
7 2,4-Clo 2 CH -f\ci . 152-154
8 2,4-Clo 2 N < Vci 171-173
9 4-C1 1 CH - C(CH3)5 Hydrochlorid
127
10 4-Cl 1 CH O(CH3)3 68-73 11 4-Cl 1 N O(OH3)3 55-57
0 CH C(CH5)3 η|° 1,5193
13 - ON C(CH3)3 56-58 14 2,4-Cl2 2 CH C(CH3)3 Hydrochlorid
118
Le A 15 287 - 27 -
509814/1199
Fortsetzung Tabelle 1
Beispiel ZmY R Schmelzpunkt
Nr. 0C
15 2,4-Cl2 2 N C(CH3)3 75-77
16 4-Br 1 CH C(CH3)3 Hydrochlorid
148-150
17 4-Br 1 N C(CH3)3 56-58
18 4-P 1 CH C(CH3)3 102-106
19 4-P 1 N C(CH3)3 71-72
20 2-cl 1 CH C(CH3J3 Hydrochlorid
146-148
21 2-01 1 N C(CH3)3 67-68,5
22 3~σι 1 OH C(CH,), Hydrochlorid
3'3
82-90
Le A 15 287 - 28 -
5098U/1 199
Portsetzung Tabelle
BeisOiel Z ITr.
m Y
R Schmelzpunkt 0C
23 3-Cl 1 N
73,5-74
24 4-CH
CH C(CH3)3 Hydrochlorid
135
25 4-CH3 1 N C(CH3)3 42-44
26 2-CH
4-Cl
3 2 CH C(CH3)3
Hydrochlorid 147-150
27 2-CH3 2 N C(CH3)3 63-65
4-Cl
28 2,5-Cl2 2 CH C(CH3)3
162
29 2,5-Cl2 2 N C(OH3 )3 78-79,5
30 2,3-(CH3)2 2 CH C(CH3 )3 .Hydrochlorid
143-147
Le A 15 287 - 29 -
. 5098U/1199
Fortsetzung Tabelle 1
Beispiel Z m Y R Schmelzpunkt
.Nr. 0C
2,3-(CH3)2 2 N C(CH3)3 47-48,5
32 3,4-(CH3)2 2 CH C(CH3)3 Hydrochlorid
164-165
33 3,4-(CH-);, 2 N C(GH-), 64-65
34 2,4-(CH3)2 2 CH C(CH3J3 Hydrochlorid
■ 157
2,4-(CH3)2 2 N C(CH3)3 62-64
36 2,4,5-Cl3 3 CH C(CH3)3 Hydrochlorid
180-183
37 ' 4-NO2 1 N C(CH3)3 97.9s
38 4-NO2 1 CH C(CH3)3 119-120
Le A 15 287 - 30 - '
5098U/1 199
Fortsetzung Tabelle 1
Beispiel Z m Y R Schmelzpunkt Nr. 0C
39 2-Gl 2 CH C(CH3)3 · 122-123
5-N0- .
40 4-Cl 1 CH -< H > Hydrochlorid
148-150
41 2,4-Cl2 2 CH C(CH3)3 85-87
Hydrochlorid
43 4-C6H5 1 OH C(OH3)3 111-112
CH2OH
2 CH C(CH3)3 ' 105-107
Le A 15 287 - 31 -
5098U/1 199
Tabelle 2
-O-CH-COR I
C2H5
Beispiel Z
Nr.
m R Schmelzpunkt
Ausbeute #d. Theorie
171-175 79
II 4-Cl 1
III 4-Cl 1
152-155 48,6
IV
2,4-Cl2 2 -/Λ
-Cl 98,5
Le A 15 287
5098U/1
Tabelle 3
V^O-CH-CO-R I
CHp I
C2H5 C2H5
Beispiel ζ m R
Nr.
Schmelzpunkt Ausbeute 0C ^d.Theorie
Hydrochlorid 129-131 .
B 4-01 1
Hydrochlorid 120-123 84,4
Hydrochlorid 138-140 34,4
4-Cl 1
Hydrochlorid 104, 5-105., 5 52,2
Le A 15 287
-33 -
50 9814/1199

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    X} Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-azolyl-derivaten der Formel
    CO-R
    in welcher
    R für Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
    Z für Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Carbalkoxy und/oder Phenyl,
    m für die ganzen Zahlen 0 bis 5 und
    Az für einen Imidazol-, einen 1,2,4-Triazol- oder einen 1,2,3-Triazolrest steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man quaternäre Ammoniumjodide der Formel:
    I 2I CH
    CO-R
    II
    in welcher
    R, Z und' m die oben angegebene Bedeutung haben,
    Le A 15 287
    5098U/1199
    NACHGEREICHT
    mit Azolen der Formel: · '.;.,;"■ -j;-Az H III
    in welcher -
    Az die oben angegebene Bedeutung hat,
    in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 .und 1500C umsetzt.
  2. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C bei Normaldruck durchführt.
  3. 3) 1-Äthyl-azolyl-derivate gemäß der Formel I in Anspruch 1.
  4. 4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-Äthyl-azolyl-derivat der Formel I in Anspruch -1.
  5. 5) Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Äthyl-azolyl-derivate gemäß der Formel (I) in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 15 287 X^ * - ■ 35 -
    5098 U/ 1 199 ORIGINAL fNSPECTED
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