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DE2847050A1 - Antimikrobielle mittel - Google Patents

Antimikrobielle mittel

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Publication number
DE2847050A1
DE2847050A1 DE19782847050 DE2847050A DE2847050A1 DE 2847050 A1 DE2847050 A1 DE 2847050A1 DE 19782847050 DE19782847050 DE 19782847050 DE 2847050 A DE2847050 A DE 2847050A DE 2847050 A1 DE2847050 A1 DE 2847050A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optionally substituted
formula
acid
azole
ethylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782847050
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Heinz Prof Dipl C Buechel
Ingo Dr Haller
Gerhard Dipl Chem Dr Jaeger
Udo Dipl Chem Dr Kraatz
Manfred Dr Plempel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19782847050 priority Critical patent/DE2847050A1/de
Publication of DE2847050A1 publication Critical patent/DE2847050A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Antimirobielle Mittel
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen l-Ethylen-azol-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß 1-Ethyl-ímidazol-und -triazol-Derivate, wie insbesondere 1-(Imidazol-1-yl)-bzw. - (1 ,2,4-Triazol-1-yl) -1-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-one gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DE-()S 22 42 454 (Le A 14 581) und DE-OS 23 47 057 (Le A 15 248). Deren Wirkung ist jedoch, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend.
  • Is çrurde gefunden, daß die neuen 1-Ethylen-azol-Derivate der allqemeinen Formel in W( 1 cher für Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Pheylthio, gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl steht, R2 für Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und Y für ein Stickstoffatom oder die CEI-Gruppe steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in zwei geometrischen Isomerenformen vorliegen, je nach Anordnung der Gruppen, welche an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die durch die Doppelbindung verbunden sind. Sowohl die Isomeren als auch die Gemische beider werden erfindungsgemäß beansprucht.
  • Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren 1-Ethylen-azol-Derìvate der Formel (I) eine bessere antimykotische Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 1-(Imidazol-1-yl)- bzw. -(1,2,4-Triazol-1-yl)-1-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-one, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die erfindungsgemäßen 1-Ethylen-azol-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R1 vorzuqsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl und Alkylcarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. R1 steht außerdem vorzugsweise für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl und Phenylcarbonyl, wobei als Substituenten vorzugsweise in Frage kommen: Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl.
  • R2 steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei als Phenylsubstituenten vorzugsweise die bei R1 bereits genannten in Frage kommen. Y steht vorzugsweise für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Mehl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfonyl, Acetyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, sowie für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Phenyl substituiertes Phenyl7 Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder Phenylcarbonyl steht; R2 für Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, sowie für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder .erschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Phenyl substituiertes Phenyl steht; und Y für ein Stickstoffatom oder de CH-Gruppe steht Im einzelnen seien außer den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt:
    nl 1L2 Y
    C113 Oo N(CH)
    c, Ik N(CH)
    i-c3n1 % zu N(CH)
    t-C4Ii öo N(cn>
    Cn3 9 Cl N(CH)
    CIi3 oyCOi N(CH)
    C
    R1 R2
    Rl R2 6
    N(ca)
    CH3S- N(ei')
    cIf3so Oo r,
    (o> N(CR)
    ena Co- Oo N(efL)
    N(CE)
    3>61 N
    cl
    0 + l N(CIf)
    Cl?ji 0 N(eIf)
    C1
    Claot eC1 N( Cit)
    ci u
    Cl t + l N(CII)
    1
    el 0 N(CH)
    Cl + ~< + N(CA)
    ei
    ei4M l
    J3r
    e(en3 O N
    Cl
    el0 0(CI)3 N
    cl
    F-O C(CII3)3 N
    Co °~ zu N(CH)
    R- R2 y
    Cl + N(CH>
    ior
    el;)0 O zu N(CH)
    F0- O- zu N(CH)
    CI!30 N(eII)
    U \O N(cn)
    e O- @ N(CH)
    7\ol
    Oo N(eH)
    eo- Oo N(cH)
    Clf + CO~ - N(eH)
    Cl
    Cl 4 CO zu N(cn)
    F + CO- CO- @ N(CH)N(eH)
    CH3CO- Co N(CH)
    ella
    Co N(Cll)
    Cl
    o&ooeo- C N(ei')
    0-s- e(en3)3 N(CH)
    C1 S- e(eir3 ) N(eIi)
    R1 R2 Y
    CII3 e(e113 S
    F + S- S zu c e(e%)3 )3 N(CH)
    C-OSOa e(e113)3 N(CH)
    eiSo2- c(cEl3)3 N(Cl3)
    Cfl3SO2- C(CHa )3 sc N(cH)
    F + SO- C( CH3 )3 N(CH)
    L)ie erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe, deren Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man 1-Halogen-ethylen-Derivate der Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Halogen steht, mit Alkalisalzen von Azolen der Formel in welcher Y die-oben angegebene Bedeutung hat und M fur ein Alkakimetall steht, in Gegenwart eines inerten organischen Ldsungsmittels1 wie beispielsweise Acetanitril1 bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C umsetzt. Zur Isolierung der Endprodukte wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und in üblicher Weise weiter aufgearbeitet; ggf. wird das Salz oder ein Metallkomplex hergestellt. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, die Verbindungen der Formel (1) über ihre Salze in reiner Form zu erhalten Im allgemeinen wird bei der Durchfshrung des angegebenen Verfahrens ein Isomeres in einer größeren Menge als das andere erhalten. Ggf. können die Isomeren durch allgemein bekannte Methoden, wie beispielsweise durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie, aufgetrennt werden. Es kann jedoch auch zweckmäßiger sein, das Isomerengemisch als Wirkstoff zu verwenden.
  • Die l-Halogen-ethylen-Derivate der Formel (II) sind teilweise bekannt; sie können in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, wenn man entsprechende Ethylen-Derivate der Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphor- und Schwefelhalogeniden, beispielsweise seien Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid oder -bromid und Phosphoroxychlorid genannt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C umsetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
  • Ilie 1-Hydrt)xy-ethylen-Uerivdte der Formel (IV) sind teilweise bekannt.
  • (vergleiche u.a. Liebigs Ann.Chem. 379, 230 (1911) bzw. können sie in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man bekannte hetone der Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäureestern der Formel H-CO-OR3 (VI) in welcher R3 fur Methyl oder Ethyl steht, in Gegenwart von Natriummethylat bzw. -ethylat in Methanol bzw. Ethanol bei Temperaturen zwischen 0 und 400C umsetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
  • Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Malein- säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
  • durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
  • Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise Salze von Metallen der II. bis IV.-Haupt- und der I. und II sowie IV. bis VIII. Nebengruppe in Frage, wobei Kupfer, Zink, Mangen, Magnesium, Zinn, Eisen und Nickel beispielhaft genannt seien. Als Anionen der Salze kommen solche in Betracht, die sich von physiologischen Säuren ableiten. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure.
  • Die Metallsalzkomplexe der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B. durch Lösen des Metallsalzes in Alkohol, z.B. Ethanol, und Hinzufügen zur Verbindung der Formel (I). Man kann Metallsalzkomplexe in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprcßpilze sowie bisphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkungder bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
  • Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
  • Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereizungen Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
  • Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14 Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B.
  • Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur s.orliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmaz;eutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemåße Wirkstoffe enthalten, in der Euman- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksarnkeit Versuchsbeschreibun: Die in-vitro-Prüfung wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'epresive b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth von Oxid.
  • ° Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C; Bebrütungszeit war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen bei Trichophyton ment. und teilweise auch bei Candida alb. niedrigere MHK-Werte als die bekannten Mittel.
  • Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamk.eit (oral) bei Mäuse-Candidose Versuchsbeschreibunq.
  • Mäuse vom Typ SPF-CF wurden intravenös mit 1 - 2 x logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
  • Erlebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
  • Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.
  • Dagegen zeigte z.B. das erfindungsgemäße Beispiel 1 eine gute Wirkung (t 80 % Überlebende am 6 Tag p.i.).
  • aerstellangsbe ispiele Beispiel 1 Zu einer Suspension von 90 g (1 Mol) Natrium-imidazol, hergestellt aus Natriummethylat und Imidazol in Methanol, in 2500 ml Acetonitril werden 256,7 g <1 Mol) 1-Chlor-2- {4-fluorphenoxy) -4, 4-dimethyl-penten-3-o: in 150 mi Acetonitril unter Rühren getropft. Danach wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 1000 ml Essigester aufgenommen, dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Man erhält 272,4 g (94,5 % der Theorie) rohes 1-(Imidazol-1-yl)-2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-penten-3-on als braunes Öl.
  • Zu einer Lösung von 252 g (0,874 Mol) dieses Öls in 315 ml Chloroform wird unter Rühren und Eiskühlung bei ° 10-20 C eine Lösung von 52,5 ml 96 %iger Salpetersäure in 105 ml Chloroform gegeben. Anschließend wird die klare Lösung langsam mit 860 ml Diethylether versetzt. Man erhält 194,5 g (63,3 % der Theorie) 1-Imidazol-1-yl)-2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-penten-3-on-nitrat vom Schmelzpunkt 132 - 1330C (Zers.).
  • Herstellung der Vorstufen 297,5 g (2,5 Mol) Thionylchlorid werden langsam in eine auf 600C erwärmte Lösung von 404,6 g (1,7 Mol) 1-Hydroxy-2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl--penten-3-on in 3000 ml wasserfreiem Toluol eingerührt. Man hält 12 Stunden bei dieser Temperatur und destilliert anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid ab. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält 353,3 g (81 % der Theorie) 1-Chlor-2- (4-fluorphenoxy) -4 ,4-dimethyl-penten-3-on vom Siedepunkt 95-1030C/0,3 mm.
  • 163 g (2,2 Mol) Ameisensäureethylester werden bei OOC zu einer Lösung von 136 g Natrium-ethylat in 1500 ml Ethanol getropft. Anschließend werden bei OOC 420 g (2 Mol) 2, 2-Dimethyl-4- (4-fluorphenoxy) -butan-3-on langsam eingerührt. Nach 24-stündiger Reaktionszeit bei OOC läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt bei dieser Temperatur noch 96 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird auf 5000 ml Eiswasser gegeben und die organische Phase wird durch Extrahieren mit Chloroform abgetrennt. Aus dieser Chloroformlösung kann nichtumgesetztes Ausgangsprodukt isoliert und erneut eingesetzt werden Die wäßrige Phase wird unter Kühlung mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl in Chloroform aufgenommen. die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält 170 g (83 % der Theorie, bezogen auf umgesetztes Produkt) 1 -Hydroxy-2- (4-fluorphenoxy) -4 ,4-dimethyl-penten-3-on vom Siedepunkt 101-1020C/0,6 mm (nD20= 1,5132).
  • 418,3 g (3,11 Mol) 2,2-Dimethyl-4-chlor-butan-3-on werden in eine zum Sieden erhitzte Suspension von 315 g (2,8 Mol) 4-Fluorphenol und 386,4 g (2,8 Mol) Kaliumcarbonat in 1500 ml Aceton getropft. Man läßt 4 Stunden unter Rückfluß rühren. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das ausgeschiedene Salz abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält 101,5 g (86,2 % der Theorie) 2 ,2-Dimethyl-4- (4-fluorphenoxy) -butan-3-on vom 20 Siedepunkt 83-84°C 0,05 mm (n D = 1,4919).
  • Beispiel 2 20 g (0,057 Mol) 1-(Imidazol-1-yl)-2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-penten-3-on-nitrat (Beispiel 1) werden in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Durch Extraktion der wäßrig-alkalischen Phase mit Chloroform erhält man nach den üblichen Aufarbeitungsmethoden 16,4 g (100 % der Theorie) 1- (Imidazol-1-yl) -2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-penten-3-on vom Brechungsindex 20 n = 1,5590.
  • D20 In entsprechender Weise werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten: Tabelle 1
    Bsp. R1 R2 Y Schmelzpunkt OC
    Nr.
    3 -0- o-Coc1 -Cl C(CH3)3 CH 93-4
    4 0cLCl e " 98-9
    5 o-Oo zu 1 Ii 117-18
    6 -0- o-Co-cH3 II Ii 104-05
    7 -°- zuII zu II 164(Zers.)(x HN03)
    8 -0- o-CocH3 II 145 (Zers.)(x HN03)
    9 -0- k " II 132(Zers.)(x HN03)
    10 0-Cocl II 144 (Zers.)(x HN03)
    11 -0- II " 128-29
    12 c;f3 1I 153 (Zers.)(x HN03)
    ßsp. R1 R2 Y Schmelzpunkt OC
    Nr.
    13 " 250-52 (x 1/2 NDS)
    14 -0- g 115-16
    15 -0- zu 110-11
    16 -0- 4 145 (Zers.)(x HN03)
    17 -0- g 202-05 (x HCl)
    18 -0- zu 140 (Zers.)(x HN03)
    19 -0- zu 123 (Zers.) (x HNO3)
    (L
    20 -0 q 152 (Zers.)(x HN03)
    21 " 115-17
    22 0~ g Cl 84-5
    23 Co Co 116-17
    24 zuCo cl-Co - 157 (Zers.) (xHN03)
    25 Q Co N 157-58
    26 -°- zu -Cl C(CH3)3 N 87-8
    27 o{%o-ci " 117-18
    28 0-Co-CH3 74-5
    29 -0- zu - 0-Co-Co 166-67
    30 0-Co-F 113 (Zers.)(x HN03)
    2o
    31 0 -O-Co- - F CtCH3)3 N nD = 1,5460
    CL
    32 -0 ) 104-07 (x HN03)
    CH3
    33 1; 95-8
    34 -0- % 94-5
    35 -O-Co 103(Zers.) (x HN03)
    ½ocl
    36 126-28
    Bsp. R1 R2 <0'J
    Nr. Y Y Schmelzpunkt C
    37 0yy2Cl II 103 (Zers.)(x HNO3)
    38 0-Co lt lt 120-22
    38 -0- @
    39 0 f l " 52-3
    40 -o-to-F " CH 127 (Zers.)(x HN03)
    41 0-\> Ii CH 124 (Zers.)(x HN03)
    Nach bekanntem Verfahren und entsprechend der Vorstufe (II-l) im Herstellungsbeispiel 1 werden die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgefuhrten Ausgangsprodukte der Formel (II) erhalten: Tabelle 2
    Bsp. R1 R2 Hal Siedep.(°C)/mm Hg-Säule
    Bsp. R Schmeizp.°C
    Nr. Schmelzp .OC
    I1-2 -0-Cl C(CH3)3 Cl 115-17/0,1
    I1-3 -0- lt " 135-37/0,07
    II-4 o zuzu ö1 Ul
    II-5 0-Co-CH3 lt " 114-16/0,4
    II-6 -0- X " 121-23/0,4
    II-7 CL II b 107-10/0,15
    II-8 -0- zu lt " 98-100/0,25
    II-9 -0- Q Ii 132/0,3
    11-10 -0- l1 II 126-30/0,2
    ce Co
    II-11 Zu " Fp 60-61 (reines Isomer)
    II-12 zuC1 e - " Fp. 79-80(
    II-13 Co (o> " 142-45/0,2

Claims (2)

  1. Patentansprüche 1 mykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an inindestens einem 1 -Et1iylenazlderivat der allgemein. en Formel in welcher R1 für Akyl, Mkoxy, Aikylthio, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl steht, R2 für Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und Y für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Ethylenazolderivate gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0123319A3 (de) * 1983-04-26 1986-03-05 Montedison S.p.A. Fungizide ungesättigte 3-Azolyl-1,4-diketone
US4766139A (en) * 1984-04-11 1988-08-23 Montedison S.P.A. Triazolyl-keto-derivatives having fungicide activity
US11512042B2 (en) 2015-12-23 2022-11-29 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Enamine compounds for absorbance of electromagnetic energy

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