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DE2824690A1 - Substituierte imidazolyl-thiazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte imidazolyl-thiazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE2824690A1
DE2824690A1 DE19782824690 DE2824690A DE2824690A1 DE 2824690 A1 DE2824690 A1 DE 2824690A1 DE 19782824690 DE19782824690 DE 19782824690 DE 2824690 A DE2824690 A DE 2824690A DE 2824690 A1 DE2824690 A1 DE 2824690A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
stands
fungi
substd
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782824690
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Prof Dr Buechel
Wilfried Dr Draber
Ingo Dr Haller
Manfred Dr Plempel
Erik Regel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19782824690 priority Critical patent/DE2824690A1/de
Publication of DE2824690A1 publication Critical patent/DE2824690A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Substituierte Imidazoly l-thiazolyl-methane, Verfahren zu
  • ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Imidazolyl-thiazolyl-methane, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß in a-Stellung durch fünfgliedrige Hetrocyclen substituierte N-Benzylimidazole gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DT-OS 1 911 646 [LeA 12 103]). Deren Wirkung ist Jedoch, insbesondere bei niedrigen Anwendungskonzentrationen, nicht immer ganz befriedigend.
  • Es wurden neue substituierte Imidazolyl-thiazolyl-methane der allgemeinen Formel in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Furyl steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen oder gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl stehen, X für Alkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkyl oder Phenyl steht, m für 0 oder 1 steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht und deren physiologjswh verträglichen Säureadditions-Salze gefunden. Sie weisen starke antimykotische Eigenschaften auf.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen das zentrale Kohlenstoffatom ein asymmetrisches ist, können in zwei verschiedenen Konfigurationen auftreten, vorwiegend fallen sie als Gemische beider an.
  • Man erhält die neuen substituierten Imidazolyl-thiazolylmethane der Formel (I), wenn man Carbinole der Formel in welcher R, R1 , R2 X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bis-imidazolen der Formel in welcher A für ein Kohlenstoff- oder ein Schwefelatom steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
  • In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, anstelle der Bis-imidazole der Formel (III) Phosphoryltris-imidazole zu verwenden.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäß-erhältlichen substituierten Imidazolyl-thiazolyl-methane der Formel (I) durch Umsetzen mit Säuren in die Salze Überführt werden.
  • Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Imidazolyl-thiazolyl-methane eine bessere, therapeutisch nutzbare antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten in a-Stellung durch fünfgliedrige Heterocyclen substituierten N-Benzylimidazole, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Von den erfindungsgemäßen substituierten Imidazolyl-thiazolyl-methanenderFormel (I) sind dieJenigen bevorzugt, in denen R für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 is 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt, sowie Phenyl; R außerdem für Furyl steht; R1und R2gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, wobei als Substituenten die beim Rest R bereits genannten infrage kommen, sowie R1und R2 gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl stehen; X für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt, sowie Phenyl steht; der Index m für 0 oder 1 und der Index n für 0, 1 oder 2 steht.
  • Ganz besonders bevorzugt sind dieJenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Fluor, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, sowie für Furyl steht; R1und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Isopropyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl, oder Phenyl substituiert ist, stehen, sowie gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl stehen; X für Fluor,Chlor, Methyl oder Phenyl steht, der Index m für 0 oder 1 und der Index n für 0, 1 oder 2 steht.
  • Im Einzelnen seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende Verbindungen genannt:
    R R1 ~ R2 Xn ~ m
    tC1 CH3 CH3 - 0
    CH, C4 0
    -o CH3 C - 0
    CH3 CH3 CH3 4-C1 0
    - -CH3 -CH=CH-CH=CH- 4-C1 0
    O CH3 CH3 4-Cl 1
    O CH3 CH3 41 1
    R R1 R2 ~ Xn m
    Cc zu CH3 CH3 4-C1 1
    mOoo CH3 CH3 4 t
    Q-C1 H - 0
    H H H 4-Cl 0
    H H H
    CH3 CH3 CH3 4 0
    Verwendet man beispielsweise 4-Chlor-phenyl-phenyl-thiazol-2-yl-carbinol und Thionyl-bis-imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Carbinole sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R, Rs, R2, X, m und n für die Reste, die bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
  • Die Carbinole der Formel (II) sind noch nicht bekannt.
  • Sie lassen sich Jedoch in allgemein Üblicher und bekannter Weise herstellen, indem man Ketone der Formel in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der Formel in welcher X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines für eine Grignard-Reaktion üblichen Lösungsmittels, wie beispielsweise Aether, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 800C umsetzt. Die Isolierung der Carbinole der Formel (II) erfolgt in Üblicher und bekannter Weise (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
  • Die Ketone der Formel (IV) sind bekannt (vergleiche Liebigs Annalen der Chemie 1977, 159-168) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden; z.B. durch Umsetzung entsprechender Thiazole (vergleiche Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol.5,S.484ff) mit entsprechenden Säurechloriden in Gegenwart eines Verdlinnungsmittels, wie beispielsweise Acetonitril, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen 20 und 800C.
  • Als Beispiele seien genannt: Fur-2-yl-thiazol-2-yl-keton 4-Biphenylyl-thiazol-2-yl-keton 4-Chlorphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Fluorphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Methylphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton Phenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton Fur-2-yl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Chlorphenyl- (4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl) -keton 4-Fluorphenyl- (4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl ) -keton 4-Methylphenyl-(4 -äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Biphenylyl- (4 äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton Phenyl-(4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton Fur-2-yl-(4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Chlorphenyl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl) -keton 4-Fluorphenyl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Methylphenyl-(4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Biphenylyl-(4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)-keton Phenyl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl) -keton Fur-2-yl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl ) -keton 4-Chlorphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Fluorphenyl-(4,5-diphenyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Methylphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Biphenylyl-(4,5-diphenyl-thiazol-2-yl)-keton Phenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton Fur-2-yl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Chlorphenyl-benzthiazol-2-yl-keton 4-Fluorphenyl-benzthiazol-2-yl-keton 4-Methylphenyl-benzthiazol-2-yl-keton 4-Biphenylyl-benzthiazol-2-yl-keton Phenyl-benzthiazol-2-yl-keton Fur-2-yl-benzthiazol-2-yl-keton Die Gringnard-Verbindungen der Formel (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Als Beispiele seien genannt: Phenylmagnesiumbromid, 4-Chlorphenylmagnesiumbromid, 2,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid, 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, 2-Chlorphenylmagnesiumbromid, 2-Fluorphenyl -magnesiumbromid, 2-Fluorphenylmagnesiumbromid, 3-Chlorphenylmagnesiumbromid, 2, 6-Dichlorphenylmagnesiumbromid, 3,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid, 4-Biphenylylmagnesiumbromid, 4-Methyl-phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumbromid, 4-Chlorbenzylmagnesiumbromid, 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumbromid, 4-Fluorbenzylmagnesiumbromid, 2-Chlorbenzylmagnesiumbromid, 2-Fluorbenzylmagnesiumbromid, 3-Chlorbenzylmagnesiumbromid, 2,6-Dichlorbenzylmagnesiumbromid, 2-Chlor-6-fluorbenzylmagnesiumbromid, 4-Phenylbenzylmagnesiumbromid, 4-Methylbenzylmagnesiumbromid.
  • FÜr die erfindungsgemäße Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise polare organische Lösungsmittel infrage.
  • Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Formamide, wie Dimethylformamid; Ketone, wie Aceton; Aether, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; sowie Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.
  • Die Reaktionstemperaturen können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung in einem größeren Bereich variiert werden.
  • Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise zwischen 10 und 850C.
  • Bei der DurchfÜhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Carbinole der Formel (II) vorzugsweise 2 bis 3 Mol Bis-imidazol der Formel (III) ein oder erzeugt das Bis-Imidazol der Formel (III) in situ.
  • Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in Üblicher Weise.
  • Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono-und bi-funktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie zB. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
  • durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Ldsungsmittel gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen au. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasiche Pilze, z.B.
  • gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton flocccsum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporcn felineum sowie Penic-llium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
  • Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
  • Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können bei -spielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger heivorgerufen werden.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht tosischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungssemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur flerstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, c.a die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil ocer einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich eier ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssice Verdnnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Starken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B.
  • Glycerin, (d) Sprengrnittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonpostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusarnTengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger- stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
  • SzZaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) ocer Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
  • tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Siliccne, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumbollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittei, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, SusFenniermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokrlstalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und gesc:mmackserbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in cen oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere errincu-.gsceBe Wirkstoffe enthalten, in der Hum.an- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/cder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/ka Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
  • Es kann jedoch erzorderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen cptiralen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirk-samkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
  • Die Bebrütungstemperatur betrug 200C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.
  • Bei diesen Versuchen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen gute minimale Hemmkonzentrationen gegen die obengenannten Pilze.
  • BeisPiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose Versuchsbeschriebung: Mäuse vom Typ SPF-CF wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.
  • Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infe'Xtion werden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
  • Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
  • Die Ueberlebensrate am 6. Tag post infektionen betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 té.
  • Dagegen zeigten z.B. die Verbindungen der erfindungsgemäßen Beispiele 2 eine gute Wirkung (# 80% überlebende am 6. Tag p.i.) und 3 eine Wirkung (' 60% überlebende am 6. Tag p.i.).
  • Beispiel C Antimykotische in vivo-Wirksamkeit (lokal) an Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophyt e Versuchsbeschreibung: Weiße Meerschweinchen der Rasse Pirbright-Nhite wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken n t einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichopr.yton mentarophytes infiziert. Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb 12 Tage p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung urd Haarausfall bis zum totalen Integument-Defe'.st an der Intektionsstelle. Die infizierten Tiere wurden - beginnend mit dem 3. Tag p.i. - 1 mal täglich mit 1C.-igen Polyäthylenglykol-Lösungen der erfindungsgemäßen Präparate lokal behandelt.
  • Am 14.Tzg p.i. zeigten die unbehandelten Kontrolltiere das typische Bild einer Dermatophytose, während z.B.
  • die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2, 10 und 11 den Ablaug der Infektion teilweise und das Herstellungsbeispiel 3 völlig gehemmt hatten.
  • Herstellt sbeisPiele In eine Suspension von 18,6g(0,05 Mol) 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-phenyl-carbinol in 300 ml Acetonitril werden bei 200C 16,2g (0,1 Mol) Carbonyl-bis-imidazol eingetragen. Nach zweistündigem Rühren bei 800C und zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 10,2g (48,5 96 der Theorie) 4-Biphenylyl- (4, 5-dimethyl-thiazol-2-yl) -imidazol-l-yl-phenylmethan vom Schmelzpunkt 1940C.
  • Herstellung der Ausgangsprodukte 36,6g (0,125 Mol) 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton werden in 500 ml Toluol gelöst und zu 325 ml (entspricht 0,25 Mol) etherischer Phenylmagnesiumbromidlösung getropft. Man läßt kurz nachrühren, wäscht das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 37,5g (81 % der Theorie) 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-phenyl-carbinol vom Schmelzpunkt 1360C.
  • Durch Umsetzung von 4,5-Dimethyl-thiazol mit 4-Phenylbenzoylchlorid (entsprechend Liebigs Annalen der Chemie 1977, 5.163off) erhält man 4-Biphenylyl-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-keton vom Schmelzpunkt 1330C.
  • Beispiel 2 Zu einer Suspension von 24,8g (0,083 Mol) 4-Chlorphenylphenyl-thiazol-2-yl-carbinol in 100 ml Acetonitril werden bei 50C 0,2 Mol Thionyl-bis-imidazol in 200 ml Acetonitril getropft. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser nach und trocknet sie. Man erhält 19,8g (68% der Theorie) 4-Chlorphenyl-imidazol-l-yl-phenyl-thiazol-2-ylmethan vom Schmelzptnkt 1950C.
  • Herstellung der Ausgangsprodukte In 350 ml (entspricht 0,3 Mol) etherischer Phenylmagnesiumbromid-Lösung werden 22,3g (0,1 Mol) 4-Chlorphenyl-thiazol-2-yl-keton portionsweise eingetragen. Man läßt 15 Stunden nachrühren, wäscht das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, trennt die Ether-Phase ab, trocknet sie Über Natriumsulfat und engt ein. Das zurÜckbleibende Oel wird durch Verreiben mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 25,5g (85 % der Theorie) 4-Chlorphenyl-phenyl-thiazol-2-yl-carbinol vom Schmelzpunkt 1160C.
  • Durch Umsetzung von Thiazol mit 4-Chlorbenzoylchlorid entsprechend Liebiegs Annalen der Chemie 1977, S.163ff; erhält man 4-Chlorphenyl-thiazol-2-yl-keton vom Schmelzpunkt 1060C.
  • Entsprechend werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.
  • Tabelle 1
    Bsp. R R2 L m Schmelz-
    Nr. R1 R2 m punkt(0c)
    3 CH3 CH3 CH3 - 0 124
    4 O CH3 OH3 CH3 - 0 163
    5 C1 C2 H5 CH3 - 0 50
    6 ç II CH3 CH3 - O 184(A-Form)*
    7 ob3 CH3 - O 148(B-Form)*
    8 -( 9 CH3 CH3 - 0 70
    -CH=CH-CH=CH- 4-C1 0 138
    10 CH3 -CH=CH-CH=CH- - 0 130
    11 ) -CH=CH-CH=CH- - 0 142
    12 4-C1 CH3 CH3 2,6-C12 1 188(A-Form)*
    13-cl CH3 CH3 2,6-C12 1 136(B-Form)*
    *A- und B-Form: Jeweils eine der beiden möglichen Konfigurations-Isomeren

Claims (4)

  1. Patentansprüche Substituierte Imidazolyl-thiazolyl-methane der allgemeinen Formel in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Furyl steht, R1 und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen oder gemeinsam mit dem thiazolring für Benzthiazolyl stehen, X für Alkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkyl oder Phenyl steht, m für 0 oder 1 steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Substituierte Imidazolyl-thiazolyl-methane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnetm daß R für ein gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Fluor, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Phenyl substituiertes Phenyl oder für Furyl steht, R1 und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl oder gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl oder Phenyl substituiertes Phenyl oder gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl stehen, X für Fluor, Chlor, Methyl oder Phenyl steht, m für 0 oder 1 und n für 0, 1 oder 2 steht.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolylthiazolyl-methanen der allgemeinen Formel (I) in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Furyl steht, R1 und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen oder gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl stehen, X für Alkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkyl oder Phenyl steht, m für 0 oder 1 steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbinole der allgemeinen Formel (II) in welcher R,R1 ,R2,X,m und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bis-imidazolen der Formel in welcher A für ein Kohlenstoff- oder ein Schwefelatom steht, oder mit Phosphoryl-tris-imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituiertem Imidazolyl-thiazolylmethan der allgemeinen Formel (I).
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