DE3314548A1 - Antimykotische mittel - Google Patents
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Description
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- Antimykotische Mittel
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 1 -Hydroxyethyl-triazolyl-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Anitmykotika.
- Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte 1-Hydroxyethyl-azolyl-Derivate allgemein gute antimykotische Eigenschaften aufweisen.
- Es wurde gefunden, daß die substituierten 1-Hydroxyethyltriazolyl-Derivate der allgemeinen Formel in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p-oder -CH=CH- steht, Y für die Gruppierung -CO-?1 sowie deren Acetal- und Ketal-Derivate oder die Gruppierung -C(Y1)=N-OY2 steht, für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, y2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, Z für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio' Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio steht und die Indizes m und p für 0, 1 oder 2 stehen, und deren Säureadditions-Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften, aufweisen.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetisches Kohlenstoffatom und können deshalb in den beiden optischen Isomerenformen anfallen. Außerdem können die Verbindungen der Formel(I) gegebenenfalls in verschiedenen geometrischen Isomeren vorkommen, je nach Bedeutung der Substituenten X und Y.
- Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß zu verwendenen substituierten 1-Hydroxyethyl-triazolyl-Derivate der Formel (II) in bestimmten Indikationsbereichen ein besseres Wirkungsspektrum, als die aus dem Stand der Technik bekannten 1-Hydroxyethyl-azolyl-Derivate, wie 1-(4-Chlor-Z-methyl-phenoxy)-3,3-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1 -yl-methyl) -2-butanol und 1 - (2-Methylphenoxy) -3,3-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1-butanol, welches konstitutionell und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind.
- Die erfindungsgemäßen substituierten 1-Hydroxyethyltriazolyl-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel stehen vorzugsweise R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, ferner für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten die bei R3 genannten Phenylsubstituenten infrage kommen, sowie für die Gruppierungen R1 für Wasserstoff oder Halogen, R für Halogen; R3 für Alkyl, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie Fluor- und Chloratomen, ferner für Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für Cyano sowie für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenyltio, Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und Phenylalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, Cyclohexyl, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl, n für die Zahlen 0,1 oder 2; X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p- oder -CH=CH-; Y für die Gruppierungen -CO-Y1, -C(OR4)2-Y1 und sowie auch für die Gruppierung -C(?1 )=N-O?2; y1 für Wasserstoff, für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, sowie für je- weils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl und Benzyl, wobei als Substituenten die bei R3 genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; y2 für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, sowie für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl, wobei als Substituenten die bei R3 genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; R4 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; q für die Zahlen 2 oder 3; Z für Halogen, für Alkyl, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie für Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen; m für die Zahlen 0,1 oder 2; und p für die Zahlen 0,1 oder 2.
- Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für tert.-Butyl oder Isopropyl steht, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Cyclopropyl, Cyclopently oder Cyclohexyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy und Ethoxy, ferner für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl und Chlorphenyl, sowie für die Gruppierungen steht; wobei R1 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht; R2 für Fluor oder Chlor steht; R3 für Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Vinyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano sowie für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy oder Phenylmethylthio steht, wobei jeweils als Phenylsubstituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Dimethylamino, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p- oder -CH=CH- steht; Y für die Gruppierungen -CO-?1, -C(oR4)2-Y1 und sowie auch für die Gruppierung -C(Y1)=N-OY2 steht; wobei Y1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl Isopropyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Allyl, Propargyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Benzyl steht; R4 für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; und q für die Zahlen 2 oder 3 steht; Z für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio steht, und m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; und p für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind auch Additionsprodukte aus Säuren und denjenigen substituierten 1-Hydroxyethyl-triazol-Derivaten der Formel (I), in denen die Substituenten R, X, Y und Zm die Bedeutungen haben, die bereits vorzugsweise für diese Substituenten genannt wurden.
- Zu den Säuren die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoff säure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
- Die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten 1-Hydroxyethyl-triazol-Derivate sowie ihre Säureadditions-Salze sind noch nicht beschrieben. Sie sind jedoch Gegenstand einer eigenen älteren Patentanmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die deutsche Patentanmeldung P 32 37 400), und können erhalten werden, indem man a) Oxirane der Formel in welcher R, X, Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1,2,4-Triazol der Formel in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium und Kalium steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkohole oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumalkoholat oder Kaliumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 60 und 1500C umsetzt; oder b) Triazolylmethyl-oxirane der Formel in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit (?hio)Phenolen der Formel in welcher Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben und xi für Sauerstoff oder Schwefel steht, unter den Bedingungen des Verfahrens (a) umsetzt; oder c) die nach den Verfahren (a) und (b) erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel in welcher R, X, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben und für die Gruppierung -CO-?1 sowie deren Acetal- und Ketal-Derivate steht, mit Hydroxylamin-Derivaten der Formel H2N - 0 - Y (VI) in welcher die angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise Alkohole oder Wasser bzw. Gemische beider, bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C umsetzt; oder d) die nach den Verfahren (a), (b) und (c) erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel in welcher R, X, ? , Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden der Formel y4 - Hal (VII) in welcher Hal für Chlor, Brom oder Iod steht und für die Bedeutungen von y2, außer für Wasserstoff, steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Alkalimetallhydride oder -amide, bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C umsetzt.
- An die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls eine Säure addiert werden.
- Die Oxirane der Formel (II) sind noch nicht bekannt Sie stellen interessante Zwischenprodukte dar und können in allgemein bekannter Art und WEise erhalten werden, indem man Ketone der Formel in welcher R, X, Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, entweder mit Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel (IX) + - (IX) (CH3)2SOCH2 in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 200C und 800C umsetzt, (vgl.
- hierzu J. Am. Chem. Soc. 87,1363 - 1364 (1965)), oder B) mit Trimethylsulfonium-methylsulfat der Formel (X) in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriummethylat, bei Temperaturen zwischen OOC bis 600C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt (vgl. auch Heterocycles 8, 397, (1977)).
- Die so erhaltenen Oxirane der Formel (II) können gegebenenfalls ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.
- Die 1,2,4-Triazole der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
- Die Triazolylmethy-oxirane der Formel (IV) sind bekannt (vergleiche DE-OS 31 11 238 und EP 0 044 605), bzw. sind sie Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die deutsche Patentanmeldung P 32 02 601), bzw. können sie in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man Triazolyl-ketone der Formel in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, entsprechend den oben angegebenen Verfahrensvarianten (i) und (ß) epoxidiert.
- Die Triazolyl-ketone der Formel (XI) sind bekannt (Vergleiche DE-Os 24 31 407, DE-OS 26 38 470, DE-OS 28 20 361 und DE-OS 30 48 266), bzw. lassen sie sich nach im Prinzip bekannten Verfahren herstellen.
- Die (Thio)Phenole der Formel (V) sind bekannt, bzw. sind sie Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die deutsche Patentanmeldung P 31 32 335), bzw. können sie in allgemein üblicher Art und Weise erhalten werden.
- Die Hydroxylamine der Formel (VI) sowie die Halogenide der Formel (VII) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in Säureadditions-Salze überführt werden.
- Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösung einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
- Die erfindungsgemäße verwendbaren Verbindungen der Formel (1), deren Ester-Derivate und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie bi-phasische Pilze, z.B.
- gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichphyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Torulospsis-Arten, wie Torulospsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
- Als Indikationsbeispiele in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Sytemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
- Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Sytemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tablette, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Mengen Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
- Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfest oder flüssige Ver- dünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
- Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapslen, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Träger stoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B.
- quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B.
- Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
- Den Tabletten, Dragees, Kapseln,Pillen und Granulaten können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenen Überzügen und Hüllen versehen sein und so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzägert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
- Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
- Kakaofett und höhere-Ester (z.B. C 14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
- Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentione, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
- Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
- Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsverzögerer und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ehtylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatoel, Erdnußöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitan oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
- Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylalkohol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eúkalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
- Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
- Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen.
- Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
- Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
- Bei oraler Applikation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei parenteraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 50, vorzugsweise 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht.
- Es kann jedoch erforderlich sein, von den ganannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben aufgeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Her ste llungsbe isp iele Beispiel 1 (Verfahren b) Eine Lösung von 28,96 g (0,16 Mol) 2-tert.-Butyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl-methyl)-oxiran in 50 ml n-Propanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 24,5 g (0,18 Mol) p-Hydroxyacetophenon und 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 150 ml n-Propanol getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wird eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und zweimal mit in Natronlauge, zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/ Essigester = 4:1). Das erhaltene Produkt kristallisiert nach Zugabe von Ether. Man erhält 26,9 g (53 % der Theorie) 2-(4-Acetophenoxymethyl)-3,3-dimethyl-l-(l 2,4-triazol-1-yl) -2-butanol vom Schmelzpunkt 98-990C.
- Beispiel 2 (Verfahren c) 43,5 g (0,137 Mol) 2-(4-Acetophenoxymethyl)-3,3-dimetyll-(l,2,4-triazol-l-yl-)-2-butanol (Beispiel 1), 14,28 g (0,2055 Mol) Hydroxlamin-hydrochlorid und 16,85 g ( 0,2055 Mol) Natriumacetat werden in einem Gemisch von 150 ml Wasser und 250 ml Ethanol gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Wasser/Essigester aufgenommen und mit in Natronlauge basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit verdünnter und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man 34,8 g ( 76,5 % der Theorie) 3,3-Dimethyl-2-/4-(1-hydroxyiminoethyl)-phenoxymethyl7-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol vom Schmelzpunkt 129-1320C.
- Beispiel 3 (Verfahren d) 1,44 g (0,06 Mol) Natriumhydrid (80 %ig in Paraffinöl) werden zu einer Lösung von 14,94 g (0,045 Mol) 3,3-Dimethyl-2-/4-(1 -hydroximinoethyl) phenoxymethyl/-l-( 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Beispiel 2) in 120 ml absolutem Dimethylsulfoxid gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur ca. 1 Stunde nachrühren, bis eine klare Lösung entstanden ist. Anschließend wird mit 8,33 ml (0,06 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach versetzt man vorsichtig mit Wasser und Eisessig und engt ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mehrmals mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
- Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert (Dichlormethan/Essigester = 4:1) und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 16,2 g (73 % der Theorie) 2-(4-/1-(2,4-Dichlorbenzylimino)-ethyl7-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol vom Schmelzpunkt 1010C.
- Beispiel 4 (Verfahren a) 25,6 g (0,093 Mol) 2-(2-/4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenyl7-ethenyl)-2-tert.-butyl-oxiran in 47 ml absolutem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Natriumtriazolid - hergestellt durch langsames Eintragen von 12,9 g (0,187Mol) 1,2,4-Triazol in eine Suspension von 5,6 g (0,187 Mol) Natriumhydrid (80 eig in Paraffinöl) in 187 ml absolutem Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 80"C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert (Dichlormethan/Essigester = 2:1) und aus n-Hexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 7,75 g (24 % der Theorie) 3,3-Dimethyl-2-(2-/4-(1,3-DioXolan-2-yl)-phenyl7-ethenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol vom Schmelzpunkt 109,5 - 1100C.
- Herstellung des Ausgangsproduktes 8,1 g (0,13 Mol) Iodmethan werden langsam zu einer Lösung von 9,9 ml (0,135 Mol) Dimethylsulfid in 75 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 35 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft, wobei die Innentemperatur 350C nicht über steigen darf. Diese Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend portionsweise mit 15,7 g (0,14 Mol) Kalium-tert.-Butylat versetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit 26 g (0,1Mol) 4,4-Dimethyl-1-/4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl7-1-penten-3-on versetzt.
- Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend mit Wasser versetzt und dreimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 25,6 g rohes 2- (2-/4- (1 ,3-Dioxolan-2-yl) -phenyl7-ethenyl) -2-tert.-butyl-oxiran als öl, das direkt weiter umgesetzt wird.
- 100 g (0,5612 Mol) 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-benzaldehyd und 56,1 g (0,56 Mol) Pinakolin werden in einem Gemisch von 280 ml Ethanol und 56 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit 17 ml 10 %iger Natronlauge versetzt. Man läßt 1 Stunde nachrühren, versetzt mit 0,56 g festem Natriumhydroxid und läßt 2 Tage nachrühren. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit 200 ml Ethanol/Wasser (1:1) und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 56,5 g (39 % der Theorie) 4,4-Dimethyl-1-,'4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl/-1-penten-3-on vom Schmelzpunkt 79 - 810C.
- Beispiel 5 (Verfahren c) 1 g (0,0029 Mol) 3,3-Dimethyl-2-(2-4-(1 ,3-dioxolan-2-yl)-phenyl7-ethenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Beispiel 4), 0,42 g (0,005 Mol) O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid und 0,41.g (0,005 Mol) Natriumacetat werden in 20 ml Ethanol und 15 ml Wasser geläst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Ether gewaschen und aus n-Hexan/ Essigester umkristallisiert. Man erhält 0,67 g (70 % der Theorie) 3 ,3-Dimethyl-2-/2- (4-methoximinomethylphenyl) -ethenyl7-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol vom Schmelzpunkt 140 - 1420C.
- In analoger Weise und entsprechend der erfindungsgemäßen Verfahren (a) bis (d) werden die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel erhalten:
v Bsp. Schmelz- Nr Y Z x R punkt(oC) m bzw n20 D 6 4-CH30N=CH- - -OCH2- -C(CH3)3 92-93 7 4-CH30N=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)3 92-94 8 4-CH2=CH-CH2ON=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5445 9 4-CH3CO- - -OCH2- -CtCH3)2CH2F 111 10 4-OHC- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5491 11 4-CH3CO- - -OCH2- -C(CH3)2 80-81 CHzOCH3 12 4-OHC- - -OCH2- -C(CH3)2 1,5457 CH2OCH3 13 4-CH30N=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)2 94,5-95 CH2F 14 4-CH30N=CH- - -CH2CH2- -C(CH3)3 77-79 15 4-CH30N=CH- - -OCH2- -C(CH3)2 1,5430 CH2OCH3 16 4-CH30N=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)2 62-65 CH2OCH3 17 CH2=CH-CH2-ON=CH- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5560 18 b ICI- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5692 II NOCH3 19 CO > . - -OCH2- -C(CH3)3 73-75 20 - zu o Cl 135-136,5 21 3-CH30N=CH- - -OCH2- -C(CH3)3 76-78 22 2-CH3CO- - -OCH2- -C(CH3)3 105,5-07 23 2-CH3ON=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)3 71-73 - Die Bebrütungstemperatur betrug 28 bis 37°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
- In diesem Test zeigten z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen 2, 5, 6, 7, 14, 15, 16 und 17 eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannte Verbindung (A).
- Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in /ml Nährmedium Tricho- Micro- Candida Toru- Asperphyton sporum albi- lopsis gillus Wirkstoff mentagr. canis cans glabrata fumigatus (A) (bekannt) 4 4 32 > 64 32 Verbindungen gemäB Herstellungsbeispiel: 2 2 2 8 64 16 5 <1 2 16 8 2 6 <1 4 2 <1 <1 7 <1 <1 4 16 <1 14 <1 2 <1 4 <1 15 <1 <1 8 8 <1 16 <1 8 1 32 4 17 <1 2 1 64 <1 Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 x 10 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert werden, infiziert.
- Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 10 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
- Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben am 3. bis 6. Tag post infektionem. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.
- In diesem Test zeigen z.B. erfindungsgemäße Verbindungen 3,5,6,9,13,14,15,16, und 17 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A) und (B).
- Zeichenerklärung: +++++ = sehr gute Wirkung = 90 % Überlebende am 6. Tag p.i.
- ++++ = gute Wirkung = 80 % Überlebende am 6. Tag p.i +++ = Wirkung = 60 % Überlebende am 6. Tag p.i.
- ++ = schwache Wirkung = 40 % Überlebende am 6. Tag p.i.
- + = Spur Wirkung = unter 40 % Überlebende am 6. Tag p.i.
- k.W. = kein Unterschied zur unbehandelten Infektionskontrolle.
- Tabelle B Antimykotische in-vivo-Wirkung (oral) bei Mäusecandidose Wirkstoff Wirkung (A) (bekannt) k.W: (B) (bekannt) k.W.
- Verbindung gemäß Herstellungsbeispiel: 3 ++ 5 6 9 13 14 15 16 17 Beispiel C Anitmikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modeil der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie Versuchsbeschreibung: Weiße Mäuse der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophyton von mentagrophytes infiziert.
- Die infizierten Tiere wurden, beginnend mit dem 3. Tag p.i. 1 x täglich mit einer 15 teigen Lösung der erfindungsgemäßen Präparate (in Dimethylsulfoxid : Glycerin = 1 : 4) lokal behandelt.
- Ergebnis: Bei unbehandelten Tieren entwickelte sich innerhalb 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle.
- In diesem Test zeigen z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen 5,6,9,13,14,15,16 und 17 Wirkung bis gute Wirkung.
- Tabelle C Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie Wirkstoff Wirkung Verbindungen gemäß Herstellungsbeispiel: 5 6 9 ++ 13 14 15 16 17 Erläuterungen: +++++ = sehr gute Wirkung = keine Infektionszeichen am 12. bis 15. Tag p.i.
- ++++ = gute Wirkung = geringe Rötung, vereinzelt Schuppen +++ = Wirkung = Rötung, Schuppen ohne Haarausfall ++ = schwache Wirkung = Rötung, Schuppen, Haarausfall + = Spur Wikrung = flächiger Haarausfall, entzündliche Hautreaktion Beispiel/Formulierungen 1. Lösung: Wirkstoff gemäß Formel (I): 10 g Alkohol, rein (96 %ig) : 300 g Isopropylmerisat : 526 g 836 g 2. Creme: Wirkstoff gemäß Formel (I): 10 g Arlacel 60 : 20 g (Sorbitan-monostearat) Tween 60 : 15 g (Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat) Walrat, künstlich : 30 g (Mischung von Estern von gesättigten Fettsäuren C14-C18 und Fettalkoholen C14-C18) Lanette 0 : 100 g (Gemisch aus Cetyl-Alkohol und Stearyl-Alkohol) Etanol G : 135 g (2-Octyl-dodecanol) Benzylalkohol : 10 g Wasser; entmineralisiert : 680 g 1000 g
Claims (9)
- Patentansprüche (1. ,Substituierte 1-Hydroxyethyl-triazolyl-derivate der \ / allgemeinen Formel in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p-oder -CH=CH- steht, Y für die Gruppierung -CO-Y1 sowie deren Acetal-und Ketal-Derivate oder die Gruppierung -C(Y1)=N-0Y2 steht, y1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkal, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, Y für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, Z für Zalogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio steht und die Indizes m und p für 0, 1 oder 2 stehen, sowie deren Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe bei der Behandlung von Mykosen.
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, wobei R für tert.-Butyl oder Isopropyl steht, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, ferner für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl und Chlorphenyl substituiertes Phenyl steht, sowie für die Gruppierungen steht; wobei R1 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht; R2 für Fluor oder Chlor steht; R3 für Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Vinyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano sowie für Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy oder Phenylmethylthio steht, wobei die fünf letztgenannten Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Dimethylamino, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, (CH2)p-oder -CH=CH- steht; Y für.die Gruppierunqen -CO-?1, -C(OR4 )2-Y1 und sowie auch für die Gruppierung -C(Y1)=N-OY2 steht; Y¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; y2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Allyl, Propargyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Benzyl steht; R4 für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; und q für die Zahlen 2 oder 3 steht; Z für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio steht, und m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; und p für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, bei der Behandlung von Mykosen.
- 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten 1-Hydroxyethyl-Miyzolyl-derivat der allgemeinen Formel in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p-oder -CH=CH- steht, Y für die Gruppierung -CO-?1 sowie deren Acetal-und Ketal-Derivate oder die Gruppierung -C(?1)=N-OY2 steht, y1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, y2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, Z für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio steht und die Indizes m und p für 0, 1 oder 2 stehen, und/oder deren Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexen.
- 4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten 1-Hydroxyethyl-Miazolyl-derivat der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 3, in welchen R für tert.-Butyl oder Isopropyl steht, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, ferner für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl und Chlorphenyl substituiertes Phenyl steht, sowie für die Gruppierungen steht; wobei R1 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht; R2 für Fluor oder Chlor steht; R3 für Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Vinyl, Methoxycarbonal, Ethoxycarbonyl, Cyano sowie für Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy oder Phenylmethylthio steht, wobei die fünf letztgenannten Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor- methylthio, Dimethylamino, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; X für die Gruppierungen - OCH2-, -SCH2-, (CH2)p-oder -CH=CH- steht; Y für.die Gruppierungen -CO-?1, -C(OR4)2-Y1 und sowie auch für die Gruppierung -C(Y1)=N-OY2 steht; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; y2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Allyl, Propargyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Benzyl steht; R4 für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; und q für die Zahlen 2 oder 3 steht; Z für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio steht, und m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; und p für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht.
- 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3,3-Dimethyl-2-L4-(1-hydroximinoethyl)-phenoxymethyl7-1-(1,2,4-Miazol-1-yl)-2-butanol.
- 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2- 4-t1-(2,4-Dichlorbenzylimino)-ethyl7-phenoxymethyl -3,3-dimethyl-1-(1 ,2,4-Miazol-1-yl)-2-butanol.
- 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3,3-Dimethyl-2-/2-(4-methoximinomethylphenyl)-ethenyl7-1-(1,2,4-Aziazol-1-yl)-2-butanol.
- 8. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte 1-Hydroxyethyl-Miazolyl-derivate gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
- 9. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte 1-Hydroxyethyl-Miazolyl-derivate gemäß der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833314548 DE3314548A1 (de) | 1983-04-21 | 1983-04-21 | Antimykotische mittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833314548 DE3314548A1 (de) | 1983-04-21 | 1983-04-21 | Antimykotische mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3314548A1 true DE3314548A1 (de) | 1984-10-25 |
Family
ID=6197029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19833314548 Withdrawn DE3314548A1 (de) | 1983-04-21 | 1983-04-21 | Antimykotische mittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3314548A1 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989005581A1 (en) * | 1987-12-17 | 1989-06-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US4965281A (en) * | 1986-06-23 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany | Antifungal carbinols |
| US4965280A (en) * | 1986-06-23 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US4980367A (en) * | 1987-12-17 | 1990-12-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
-
1983
- 1983-04-21 DE DE19833314548 patent/DE3314548A1/de not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965281A (en) * | 1986-06-23 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany | Antifungal carbinols |
| US4965280A (en) * | 1986-06-23 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| WO1989005581A1 (en) * | 1987-12-17 | 1989-06-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US4980367A (en) * | 1987-12-17 | 1990-12-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |