DE2036421B

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Description

IO

in der R₁ und R₂ Methylgruppen oder R₁ eine Methylgruppe und R₂ eine Äthylgruppe bedeutet, A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe und B eine Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 2-BenzoxazoIylgruppe ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Arzneimittel zur Senkung des Blutcholesterinspiegels, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoffen des Anspruchs 1 und üblichen Trägerstoffen.

Ϊ¹

X —C —CO—A

R₂

25

Die Erfindung betrifft neue Phenoxycarbonsäure-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutcholesterinspiegsi oder Lipidspiegel.

Die Atherosclerose ist eine Krankheit der Erwachsenen, für die es bisher keine befriedigende Therapie gibt. Die Ursache der Atherosclerose ist bis heute nicht bekannt. Histopathologisch zeigt sich die Erkrankung in der Ablagerung von Cholesterin oder Lipiden im Blut. Eine Anzahl von experimentellen und klinischen Befunden wurde berichtet, die daraufhinweisen, daß die Verringerung von erhöhtem Blutcholesterinspiegel besonders wichtig ist zur Verhinderung der Atherosclerose.

Aufgabe der Erfindung war es, neue Phenoxycarbonsäure-Derivate zu schaffen, die wirksam den Blutcholesterinspiegel senken und praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind somit Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

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in der R, und R₂ Methylgruppen oder R₁ eine Methyl- und R₂ eine Äthylgruppe bedeutet, A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe und B eine Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzoxazolylgruppe ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

Die Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen &> Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel II

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(H)

in der R₁. R₂ und A die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist. umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt entweder verestert oder verseift und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzung mit einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das Salz verwandelt.

Bei der Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit Chloroform und einer Carbonylverbindüng der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer Base wird mindestens 1 Mol Chloroform in ein Gemisch eingetropft, das 1 Mol des Phenols sowie mindestens 1 Mol der Carbonylverbindüng der allgemeinen Formel III enthält. Die Umsetzung wird in Gegenwart von mindestens 3 Mol der Base durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C und während 30 Minuten bis 40 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels oder in Gegenwart von überschüssigem Chloroform und bzw. oder überschüssiger Carbonylverbindüng der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. Beispiele für inerte Verdünnungsmittel sind Dioxan, Benzol und Toluol.

Gemäß der anderen Ausfuhrungsform können die Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit dem Ca^bonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Wenn der Rest X in dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Forme! IV ein Halogenatom bedeutet, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, wird folgendermaßen gearbeitet: Das Phenol der allgemeinen Formel II wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol oder einem Alkohol, suspendiert oder gelöst und anschließend mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallalkoholat. einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem organischen tertiären Amin, wie Pyridin, oder einemTrialkylamin, behandelt. Anschließend wird das Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV in das Gemisch eingetropft. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 15O⁰C und während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet und das Rohprodukt gereinigt.

Wenn der Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder ρ Toluolsulfonylchlorid, durchgeführt.

Die freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen

Formell, in der A eine Hydroxylgruppe bedeutet, körnten in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das entsprechende Salz verwandelt werden. Beispiele für verwendbare Basen sind wäßrige Lösungen von Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallbicarbonaten oder Ammoniak. Man kann die freie Säure auch mit einem Alkalimetallalkoholat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer geringen Menge Wasser umsetzen. Die erhaltenen Alkalimetallsalze können durch Umsetzung, z. B. mit Calciumchlorid, in die en isprechenden Erdalkalimetallsalze verwandelt werden.

Die meisten der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Salze sind wasserlöslich. Die wasserlöslichen Salze können durch Waschen einer wäßrigen Lösung der Salze mit einem organischen Lösungsmittel und anschließende Zugabe der wäßrigen Lösung zu einem wasserlöslichen polaren Lösungsmittel gewonnen werden, in welchem die Salze unlöslich sind. 2s Man kann auch die wäßrige Lösung z. B. in einem Sprühtrockner eindampfen Auf r<^;.ese Weise können die Salze in Pulverform erhalten werden.

Sofern die Salze in Wasser nur '. ;nig löslich sind, können sie durch Filtration, anschließendes Waschen u !id Reinigen mit einem organischen Lösungsmittel, w ie Äther oder Benzol, gewonnen werden. Sofern sich die Reinigung der freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formell durch Umkristallisation oder ähnliche Verfahren schwierig gestaltet, wird die Säure zunächst verestert und anschließend der Ester chromatographisch gereinigt. Der erhaltene gereinigte Ester wird hierauf zur freien Säure verseift

Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenole der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Kondensation eines Cycloalkyldiens mit Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder nach dem in der Zeitschrift J. Am. Chem. Soc, Bd. 48 (1926) S. 783, oder Bd. 75 (1953) S. 5967, beschriebenen Verfahren.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 5 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenol und 50 g Aceton wird mit 7,7 g Natriumhydroxid versetzt. Sodann werden 10 g Chloroform in das Gemisch bei 30 bis 35°C unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 13¹/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert, während das Gemisch gleichzeitig mit Wasser versetzt wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei fallen 2,4 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure vom F. 69 bis 72° C aus.

Beispiele 2 bis 8

Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.

	Ausgangsverbindungen	Phenol	B	(g)	R₁-CO-R₂	Base I	Tabelle I	Reaktionszeit	Produkt	physikalische Eigenschaften
	p-( I -Cyclohexenyl )- phenol (0.65 g)		'Il ._		ΓΓρ.)	Phenoxycarbonsäure
	p-(2-Cyclohexenyl)- phenol (5 g)	CH₃COCH₃ (20 g)	NaOH (2.7 g)		12 Stunden (Rückfluß)	B R₁ AdV-O-C-COOH 1	F. 85 bis 90⁰C
Bei spiel	p-(2-CyclohexenyI)- phenol (10g)	CH₃CCCH₃ (30 g)	KOH (14.6 g)	CHCl₃ [Tp]	16 Stunden (Rückfluß)	(Sl	F. 87 bis 89 C
	2-(o-Hydroxyphenyl)- benzothiazcl (11.35 g;	CHjCOC₂H₅ (65 g)	KOH (29.4 g)	JgI _	22 Stunden (Rückfluß)	p-(l-Cyclohexenyl)- phenoxyisobutter- säure (0.5 g)	nP = 1,5340
2	2-(p-Hydroxyphenyl)- bcnzothiazol (15 g)	CH₃COCH₃ (60 g)	KOH (15,9 ξ)	2g [30 bis 35 C]	27 Stunden (Rückfluß)	p-(2-Cyclohexenyl)- phenoxyisobutter- säure (5 g)	F. 106 bis 108⁰C
3	2-(o-Hydroxyphenyl)- benzothiazol (25 g)	CH₃COCH₃ (80 g)	KOH (36,2 g)	7.2 g [35 C]	26 Stunden (Rückfluß)	a-[p-(2-Cyclohexenyl)- phenoxy]-a-methyl- buttcrsäure (5,3 g)	F. 190 bis 192° C
4	2-(o-Hydroxyphenyl)- benzoxazol (15 g)	CH₃COC₂H₅ (I50g)	KOH (56 g)	13.7 g [35 bis 40"C]	24 Stunden (Rücknuß)	2-(2'-Benzothiazolyl)- phenoxyisobutter- säure (8 g)	n? = 1,6398
5		CH₃COCH₃ (60 g)	NaOH (16,4 g)	15g [35 bis 45¹ C]	11,5 Stunden (Rückfluß)	4-(2'-Benzothiazolyl)- phenoxyisobutter- säure (10,0 g)	F. 107 bis 110⁰C
6		20 g [35 bis 40° C]		a-[2-(2'-Benzothia- zolyl>-phcnoxy]- (i-methylbuüersäure (20 g)
7	30 g [35 bis 45"C]		2-{2'-Benzoxazolyl)- phenoxyisobutter- säure (8 g)
	10.5 g [35 bis 40"C]

USD

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 5 g p-(2-Cyclöhexenyl)-phenol und 50 ml wasserfreiem Toluol wird mit 3 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Danach werden in das Gemiscb unter Rühren 21,6 g 2-BrömisobuttPTsäureäthylester in Toluol gelöst eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60⁰C erwärmt, anschließend wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid chroma- ίο tographisch gereinigt Zunächst wird mit n-Hexan und anschließend mit Gemischen aus η-Hexan und Benzol mit abnehmendem Hexangehalt eluiert. Schließlich wird mit Benzol eluiert. Es werden 2,3 g ρ -(2 -Cyclohexenyl) - phenoxyisobuttersäureäthylester erhalten; n? = 1,5161.

Gemäß Beispiel 9 werden die in den Beispielen 10 und 11 genannten Verbindungen erhalten.

Beispiel 10

ο - (2 - Cyclohexenyl) - phenoxyisobuttersäureäthylester;n? = 1,5110.

Beispiel 11

2-{2'-BenzothiazoIyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester;F. 51 bis 54° C.

Beispiel 12

3,2 g ρ - (2 - Cyclopentenyl) - phenoxyisobuttersäure werden in 30 ml 99%igem Äthanol und 20 ml Benzol gelöst. Das Gemisch wird mit 2 Tropfen Schwefelsäure versetzt und 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei wird das bei der Veresterung entstehende Reaktionswasser zusammen mit den Lösungsmitteln abdestilliert, wobei gleichzeitig entsprechende Mengen des Lösungsmittels wieder zugeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die Lösungsmittel werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid clnOmatographisch gereinigt. Es werden 2,0 g p-(2-Cyclopentenyiypheiioxyisobuttersäureäthylester erhalten;«'?' = 1.5132.

Beispiel ;3

Gemäß Beispiel 12 werden aus 1,7 g o-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure 0,7 g dvs entsprechenden Äthylesters erhalten; nj" = 1,5108.

Beispiele 14 bis 18

Gemäß Beispiel 12 werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Tabelle

	Ausgangsverbindungen	Alkohol	Benzol
spiel	Phep oxycarbonsäure	(ml)	(ml)
	(g)	99% Äthanol (60 ml)	—
(4	a-[p-(2-Cyclopente- nyl)-p' enoxy]- a-methylbuttersäure (1.5 g)	99% Äthanol (100 ml)
i5	a-[p-(2-Cyclohexe- n yl (-phenoxy ]- o-methvlbuttersäure (5 g)	99,5% Äthanol (70 ml)	Benzol (30 ml)
16	2-(2'-Ben7othiazolyl)- phenoxyisobuiter- säure (10.5 g)	99.5% Äthanol (100 ml)	Benzol (2 ml)
17	4-(2'-Benzothiazolyi;- phenoxyisobutter- säu'e (10 g)	99,5% Äthanol (70 ml)	Benzol (30 ml)
18	u-[2-(2'-Benzothia- zoIyD-phenoxy]- a-methylbultersäure (10.5 g)

H₂SO₄ (Tropfen)

1 m!

Reaktionszeit.	Produkt	physikalische
Std.	Phenoxycarbonsäureester	Eigenschaften
(Tp.)	te)	ηϊ = 1.5149
19 Stunden	a-[p-(2-Cyclopenienyl)-
(Rückfluß)	phenoxy]-a-methyl-
	butlersäuieäthylester
	(0.8 g)	η? = 1.5200
20 Stunden	a-[p-(2-CycIohexcnyl)-
Rückfluß)	phenoxy]-a-methyl-
	buttersäureäthylester
	(3.2 g)	F. 53 bis 55° C
12 Stunden	2-(2'-Benzothiazclyl)-
(Rückfluß)	phenoxyisobuttersäure-
	äthylester
	(7 g)	F. 119 bis 120°C
2 Stunden	4-(2'-Benzothiazolyl)-
(Rückfluß)	phenoxyisobutteirsäure-
	äthylester
	(8 g)	n? = 1.6155
6 Stunden	n-[ 2-(2'-Benzoth iazolyl )-
(Rückfluß)	phenoxyl-a-methyl-
	buttersäureäthylester
	(6.8 g)

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können z. B. oral verabreicht werden. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Die Arzneistoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder als Pulver. Zur Herstellung von Arzneipräparaten kann der Arzneistoff mit üblichen pharmakolog'iäch verträglichen Trägerstoffen vermischt werden.

Die Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei der Erniedrigung des B'utcholesterinspiegels wurde an Mäusen untersucht, denen intravenös 5Ή)mg/kg »Triton WR 1339« (d.h. ein oxyäthyliertes tert. - Octylphenol - Formaldehydkondensat) injiziert wurde. Die Testverbindungen wurden oral in Dosen von 50 mg/kg unmittelbar nach der Injektion der »Triton«lösung sowie 24 Stunden später verabfolgt. Danach wurden die Mäuse zur Analyse des Serumchclesterinspiegeli! getötet. Die Senkung des Cholesterinspiegcls wurde nach folgender Gleichung berechnet:

Cholesterinspiegelsenkung (%) =

C-T C-N

C = Serumcholesterinspiegel (mg/100 ml)

der Kontrollgruppe, T = Serumcholesterinspiegel (mg/100 ml)

der mit der Testverbindung behandelten Gruppe. N = Serumcholesterinspiegel der unbehandelten Gruppe.

In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle III

Verbindung von Beispiel	Cholesterinspiegel- senkung. %
I	80
2	50
3	40
4	26
5	52
6	41

	Verbindung von Beispiel	Cholcslcrinspicgcl Senkung. %
5	7	34
	8	17
	9	35
	10	20
10	11	50
	12	41
	13	20
	14	64
•5	15	60
	16	50
	17	27
	18	36
20	p-Chlorphenoxyisobuttersäure-	14
	äthylester (s. Nature, Bd. 194
	[1962], S. 948)

20954«

Claims

Patentansprüche:

L Phenöxycarbonsäure - Derivate der allgemeinen Formell

O —C—COA
R₂

R₁
Ο—C—CO—A

(D

in der B die vorstehende Bedeutung hat, entweder mit Chloroform und einer Carbonylverbindüng der allgemeinen Formel III

R₁-CO-R₂ (III)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder mit einem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV