DE2342118C2

DE2342118C2 - Phenoxypropionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2342118C2
Application number: DE2342118A
Authority: DE
Inventors: Gunter 6141 Hähnlein Lauterbach; Werner Dr. 6101 Malchen Mehrhof; Herbert Dr. Nowak; Erich Dr. 6101 Seeheim Schacht; Zdenek Dr. 6100 Darmstadt Simane
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1973-08-21
Filing date: 1973-08-21
Publication date: 1982-09-23
Also published as: US3968143A; SE7410468L; CS175386B2; JPS5049245A; ZA744542B; CH605556A5; IL45322A; ES429360A1; AU7248774A; IL45322A0; CS175399B2; BE818975A; FR2241295B1; DE2342118A1; HU169108B; GB1438265A; NL7411105A; FR2241295A1; CA1059517A; DK441274A

Description

15

bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit

Säuren oder Basen.

2. 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure.

3. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropionsäurederiväien nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Phenol der allgemeinen Formel II Q-^T^^O — CHj^^V-OH (Π)

worin

Q die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

30

X-CR(CH₃)CO-Z

III

b) worin

X — CI, Br oder J oder eine freie oder

veresterte OH-Gruppe bedeuten und R und Z die angegebene Bedeutung haben oder mit einem Trihalogenmethan und Aceton in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder daß man
ein Phenol der allgemeinen Forme! IV

-OH

35 worin

Q die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

^-0-CR(CH₃)CO-Z (V)

worin

X, R und Z die angegebene Bedeutung haben umsetzt oder daß man
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

-0 —CH₂-

-Q-CR(CHj)-W (VI)

worin

W eine in den Rest -CO-Z umwandelbare Gruppe bedeutet und

Q, R und Z die angegebene Bedeutung haben den Rest W in den Rest -CO-Z umwandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Rest Z durch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden, esterbildenden oder amidierenden Mitteln in einen anderen Rest Z umwandelt und/oder daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bzw. Metali- bzw. Ammoniumsalze Oberführt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt

4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung räch Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft Phenoxypropionsäurederivate der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen.

Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit bemerkenswerte cholesterinspiegelsenkende, triglyceridspiegelsenkende und enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen nach Anspruch 3.

In den Formeln bedeutet Q vorzugsweise H oder Cl. Z ist vorzugsweise OH. R¹ ist vorzugsweise Methyl, Äthyl oder l-Methyl-4-piperidyl.

X bedeutet vorzugsweise Cl oder Br, ferner insbesondere eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, z. B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1 -6 C-Atomen (z. B. Metha.nsulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit

insbesondere 6—10 C-Atomen (ζ, B, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-NaphthaIinsulfonyloxy), darüber hinaus auch J, OH oder Acyloxy mit insbesondere 1-7C-Atomen (z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können insbesondere nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden durch Reaktion der Phenole der allgemeinen Formeln II bzw. IV mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III bzw. V erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind größtenteils bekannt Sie können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Die Phenole der allgemeinen Formel II sind beispielsweise herstellbar durch Umsetzung von p-Nitrobenzylbromid mit einem Phenol der allgemeinen Formel FV zum p-Nitrobenzyl-p'-Q-phenyläther, Reduktion zur Aminoverbindung, Diazotieren und Verkochen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind z. B. erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxybenzylalkohol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III und, falls erwünscht, anschließende Umwandlung der alkoholischen OH-Gruppe in einen anderen Rest X (z. B. durch Reaktion mit einem anorganischen Säurehalogenid oder durch Acylierung).

Beispielsweise kann das Phenol der allgemeinen Formel II bzw. IV zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere ein Metallsalz, z. B. ein Alkalisalz (Li-, Na- oder K-SaIz). Man kann das Phenol mit einem metallsalzbildenden Reagenz umsetzen, z.B. einem Alkalimetall (z. B. Na), einem Alkalihydrid oder -amid (z.B. LiH oder NaH, NaNH₂ oder KNH₂), einem niederen Alkalialkoholat (z. B. Lithium-. Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat oder -tert-butylat), einer von einem Kohlenwasserstoff abgeleite-ten Organometallverbindung (z. B. Butyllithium, Phen> ,lithium oder Phenylnatrium), einem Metallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (z. B. des Li, Na, K oder Ca). Die Herstellung des Phenolats wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol), Äther (z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther), Amide (z. B. Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT)), Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol), Ketone (z. B. Aceton oder Butanon).

Das Phenol der allgemeinen Formel II bzw. IV oder ein Salz desselben wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III bzw. V vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z. B. des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen -20 und 150° durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20 und 120°.

Das Metallsalz des Phenols der allgemeinen Formel II (bzw. TV) kann auch in situ gebildet werden; in diesem Falle läßt man das Phenol und die Verbindung der allgemeinen Formel III bzw. V miteinander in Gegenwart einer Base reagieren. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man das Phenol und die Verbindung der allgemeinen Formel UI bzw. V (X-Q oder Br) zusammen mit einer alkoholischen (z. B. äthanolischen) Matriumalkoholatlösung mehrere Stunden zum Sieden erhitzt

Es ist auch möglich, das freie Phenol mit einem Hydroxyderivat der allgemeinen Formel III bzw. V (X=OH) umzusetzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Als Kondensationsmittel eignen sich saure Dehydratisierungs-Katalysatoren, z. B, Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, p-ToluoIsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, NaHSO₄ oder KHSO₄, disubstituierte Kohlensäureester, wie Diarylcarbonate (z. B. Diphenylcarbonat) oder

ίο insbesondere Dialkylcarbonate (z.B. Dimethyl- cwler Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid). Wenn eine Säure als Kondensationsmittel dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem Oberschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100°, VOrZ¹JgSWeISe 50 und 60°, durchgeführt Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Carbonat arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig zwischen 100 und etwa 210°, insbesondere zwischen 180 und 200°, wobei man einen Umesterungskatalysator me Natrium- oder Kaliumcarbonat oder ein

Alkoholat (z. B. Natriummethylat) hinzugeben kann. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

weiterhin nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhältlich, indem man in diesen den Rest W in den Rest - CO - Z umwanden, insbesondere durch Solvolyse (vorzugsweise tydrolyse), ferner z. B. durch Amidierung oder Oxydation. Insbesondere bedeutet W CN oder CONH₂, ferner z. B. einen der folgenden Reste (worin R² und R³ jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeuten und diese Reste gleich oder verschieden und gemeinsam auch Tetramethylen oder Pentamethyfen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein können): CHaIj; COHaI; COOA (worin A einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet); C(OR²J₃; COOAcyl (worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet); CONE«**; CONR²R*; CONHOH; QOH)-NOH; CONHNH₂; CON₃; C(OR²J=NH; C(NH₂J=NNH₂; QNHNH₂J=NH; CSOH; COSH; CSOR²; CSNH₂; CSNH₂; CSNHR²; CSNR²R³; CH₂OH oder CHO. Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind z. B. erhältlich durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der aligemeinen Formel X-CR(CHs)-W oder eines Phenols der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung, die der allgemeinen Formel V entspricht, aber an Stelle der Gruppe -CO-Zden Rest W trägt

Eine Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel VI (W = funktionell abgewandelte COOH-Gruppe) kann in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen —20° und 300°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Äther wie THF, Dioxan; Amide wie DMF; Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Man kann aber die Säureabkömmliche z. B. auch in Äther oder Benzol unter Zusatz von starken

Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/oder NaOH oder Erdalkalien zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (Z=OH) verseifen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Hydrolyse von Amiden oder Nitrilen (allgemeine Formel VI), (W=CONH₂ oder CN), die in saurem (z. B. mit Essigsäure/HCl) oder alkalischem (z. B. mit KOH in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden kann.

Man kann auch Säurehalogenide, Anhydride oder Nitrile der allgemeinen Formel VI (W=COHaI, COOAcyl oder CN) durch Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, Pyridin oder eines dem verwendeten Alkohol entsprechenden Alkalialkoholats, nach in der Literatur beschriebenen Methoden in Ester der allgemeinen Formel I (Z=OR¹) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß des betreffenden Alkohols und arbeitet bei Temperaluren zwischen 0° und Siedetemperatur.

Weiterhin kann man Ester der allgemeinen Formel I (Z=OR') erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin W eine Thioester-, Iminoäther-, Oximinoäther-, Hydrazonäther-, Thioamid-, Amidin-, Amidoxim- oder Amidhydrazongruppierung bedeutet, mit verdünnten wäßrigen Basen oder Säuren, z. B. Ammoniak, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, HCL H₂SO₄, unter Zusatz des betreffenden Alkohols der allgemeinen Formel R¹OH und Abspaltung von Schwefelwasserstoff, Ammoniak, Aminen, Hydrazinderivaten oder Hydroxylamin solvolysiert Die meisten Iminoätherhydrochloride zerfallen in wäßriger Lösung schon bei Raumtemperatur sofort in die Ester und Ammoniumchloride. Die Solvolyse mancher Amidoxime oderThioamide erfolgt erst bei Temperaturen bis zu 100°.

Weiterhin ist es möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel VI, insbesondere die Säurehalogenide (W=COHaI), nach an sich bekannten Methoden durch Reaktion mit Athanolamin die die entsprechenden Äthanolaihide überzuführen. Alkohole und Aldehyde der allgemeinen Formel VI (W = CH₂QH bzw. CHO) können nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit CrO₃ oder KMnO₄, zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (Z=OH) oxydiert werden.

Gewünschtenfalls kann man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Rest Z durch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden, esterbildenden oder saldierenden Mitteln in einen anderen Rest Z umwandeln.

Eine Solvolyse eines Esters oder Amids der allgemeinen Formel 1 (Z = OR¹ oder NHCH₂CH₂OH) kann nach den vorstehend angegebenen Bedingungen erfolgen, vorzugsweise durch Hydrolyse in alkalischem Medium.

Ferner können erhaltene Ester der allgemeinen Formel I (Z = OR¹, insbesondere Z = O-tert-Butyl) durch trockenes Erhitzen auf Temperaturen zwischen 50 und 350° in die zugrundeliegenden Säuren der allgemeinen Formel I (Z = OH) übergeführt we-den. Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln ausführen, z. B. in Wasser, DMF, Dimethylsulfoxid, Cyclohexanol, Äthylenglykol oder Benzol, vorzugsweise unter Zusatz katalytischer Mengen einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure.

Ester der allgemeinen Formel I (Z = OR¹) können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Säure der allgemeinen Formel I (Z=OH) mit dem betreffenden Alkohol der allgemeinen Formel ROH umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCL HBr, HJ, H₂SO₄, H₃PO₄, Trifluoressigsäure, ßenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder XyIoL bei Temperatu ren zwischen 0° und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Oberschuß eingesetzt Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Mittel arbeiten, z. B. von wasserfreien Schwermetallsalzen (wie CuSO₄ oder ZnCl₂) oder von Molekularsieben. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz vorzugsweise äquimolarer Mengen an Carbodiimidsn (z. B. N.N'-Dicyclohexylcarbodi-.,rfd) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, D'oxan, Benzol oder 1,2-Dimethoxyäthan verwenden und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren nach in der Literatur beschriebenen Methoden mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Man kann Ester der allgemeinen Formel I (Z=OR¹) auch durch Anlagerung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (Z=OH) an Olefine (z.B. Isobutylen) erhalten. Diese Anlagerung gelingt nach in der Literatur beschriebenen Methoden vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z. B. ZnCl₂, BF₃, H₂SO₄, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen O und 200°, Drücken zwischen 1 und 303375 bar und in inerten Lösungsmitteln wie Äther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder XyIoL

Weiterhin kann man Ester der allgemeinen Formel I (Z = OR¹) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Säuren der allgemeinen Formel I (Z=OH) vorzugsweise der Alkali-, Blei- oder Silbersalze, mit Alkylhalogeniden, die dem betreffenden Alkohol entsprechen, z. B. solchen der allgemeinen Formel R¹HaI, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol oder Petroläther, oder mit Alkylchlorsulfiten, z. B. solchen der allgemeinen Formel R¹OSOCl und Thermolyse der erhaltenen Addukte.

Weiterhin können erhaltene Säuren bzw. Ester der allgemeinen Formel I (Z-OH oder OR¹) durch Behandeln mit amidierenden Mitteln in die entsprechenden Äthanolamide (allgemeine Formel I, Z=NHCH₂CH₂OH) umgewandelt werden. Als amidier»*ndes Mittel kommt in erster Linie das Athanolamin selbst in Betracht Die Amidierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Man arbeitet ie Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels. Als L ösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, Äther wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, Amide wie DMF, Dimethylacetamid oder HMPT. Es ist auch möglich, einen Überschuß Athanolamin als Lösungsmittel zu verwenden. Die Gegenwart eines Katalysators oder eines Dehydratisierungsmittels kann zweckmäßig sein. Die Temperaturen bei der Amidierung liegen zweckmäßig zwischen etwa - 20 und

200°. Geht man von den freien Säuren der allgemeinen Formel I (Z = OH) aus, so ist es vorteilhaft, die Amidierung zweistufig durchzuführen, indem man die Säure zunächst in ein Säurehalogenid, z. B. mit Thionylchlorid in das Chlorid, überführt, und dieses dann > mit Äthanolamin umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in optischinaktiver oder, falls sie ein Asymmetriezentrum enthalten, auch in optisch-aktiver Form vorliegen. Racemate der allgemeinen Formel I können nach Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (Z = OH) können z. B. mit optisch aktiven Aminen wie Chinin, Brucin oder Strychnin in diastereomere Salze umgewandelt werden, ι -, die durch Kristallisation getrennt und hydrolytisch aufgespalten werden können.

Eine basische Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für Hjpsp Umsetzung kcSRfRSR X solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische und heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen- 2> säure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsrure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäu- jo re, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure.

Andererseits können die sauren Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, femer substituierte Ammoniumsalze.

Umgekehrt können Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/ oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, Aussigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in die Humanoder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganisehen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dositrungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. »Übliche Aufarbeitung« bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt das erhaltene Produkt durch Destillation oder Kristallisation.

Beispiel 1

a) Man löst 2,3 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol, gibt 21,8 g 4-p-Fluorphenoxymethylphenol und 13,1 g 2-Brompropionsäureäthylester hinzu, erhitzt drei SkUiiuCii zürn uiCucn ümu υαΐπριt ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-propionsäu-

reäthylester;öl.
Analog erhält man aus 4-p-Chlorphenoxymethyl-

phenol mit 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodpropionsäureäthylester:

2-(4-p-Ch!orphenoxymethylphenoxy)-propion-

säis.*äthylester;öl.
Analog erhält man mit 2-Chlor-, 2-Brom- oder

2-Jodisobuttersäureäthylester:

2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester. öl 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyI-propionsäureäthylester, F. 54-55°

2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester,öl 2-(4-p-Bromphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester, öl.

b) 7 g roher 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure-äthylester werden mit 7 g KOH in 70 ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft ein, löst in Wasser, wäscht mit Äther, säuert an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, F. 143— 144°.

Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Ester:

2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, F. 156 -158°; 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyI-propionsäure, F. 122 -124°; 2-{4-p-Fhiorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure, F. 123—125°;

2-(4-p-ChlorphenoxymethyIphenoxy)-2-methyI-propionsäure, F. 151 -153°; 2-(4-p-Bromphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure, F. 170-172°.

c) Man löst 5 g 2-{4-p-ChIorphenoxymethyIphenoxy)-propionsäure in 200 ml gesättigter methanolischer Salzsäure, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt 2 Stunden zum Sieden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-p-GiiorphenoxymethyIphenoxy)-propionsäuremethylester, F. 70 - 7 Γ.

d) Man löst I g 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure in 20 ml Äther und versetzt tropfenweise mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen erhält man 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäuremethylester, F. 70 — 71".

e) Man löst 3,04 g 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäure in 12 ml HMPT und versetzt bei 10° mit 0,72 ml Thionylchlorid. Nach 2stündigem Rühren bei -5° werden 1,23 g l-Methyl-4-hydroxypiperidin zugegeben. Man rührt über Nacht bei 20°, gießt auf Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-p-Fluorphenoxyme-

thylphenoxy)-2 methyl-propionsäure-( 1 -methyl-4-piperidyl)-ester, Fumarat, F. 161 -162°.

Analog erhält man aus der entsprechenden Säure:

2-(4-p-Chlorphenoxymethylphencxy)-2-rriethyl-propionsäure-( 1 -methyl-

_*_ 'Λ W ·η IT *·

-j/ΐμνΐ iuji/-4atviι uiiiaiai

F. 134-135°.

f) 3,04 g 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure werden in 12 ml HMPT gelöst. Man gibt bei —10° 0,77 ml Thionylchlorid hinzu und rührt das Gemisch 2 Stunden bei -5°. Anschließend gibt man 24 ml Äthanolamin zu und rührt über Nacht bei 20°. Es wird auf Eis gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hydroxy äthylamid, F. 88 - 89°.

Analog erhält man aus der entsprechenden Säure:

2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hydroxyäthylamid,

F. 110-112°.

Beispiel 2

Zu einem Gemisch aus 20 g 4-Phenoxymethylphenol und 13,2 g 2-Hydroxy-isobuttersäureäthylester werden 15 g Schwefelsäure hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 bis 60° gerührt Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäure-äthylester, öl.

Beispiel 3

20 g 4-Phenoxymethylphenol werden in 200 ml Aceton gelöst Man gibt unter Rühren 4 g NaOH und dann unter Rühren und Sieden tropfenweise 16,7 g 2-Brom-isobuttersäure (oder 12,25 g 2-Chlor-isobuttersäure) in 60 ml Aceton hinzu, rührt noch eine Stunde bei 56° und läßt 24 Stunden stehen. Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(4-PhenoxymethyIphenoxy)-2-methyI-propionsäure,F.122-124°.

Beispiel 4

Zu einem Gemisch aus 20 g 4-Phenoxymethylphenol, 100 ml Aceton und 21 g gepulvertem Kaliumhydroxid werden bei 40—50° 30 g Chloroform zugetropft Man erhitzt 12 Stunden zum Sieden, dampft ein, versetzt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure, F. 122-124°.

Beispiel 5

Man löst 2,3 g Natrium in 250 ml absolutem Äthanol, gibt 11,2 g p-Fluorphenol und 30 g 2-(p-Brommethyl-

■i phenoxy)-isobuttersäure-äthylester [erhältlich durch Bromierung von 2-p-Methylphenoxyisobuttcrsäurcäthylester mit N-Bromsuccinimid] hinzu, erhitzt 3 Stunden zum Sieden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-

in phenoxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, F.54 —55°.

Beispiel 6

r, Ig 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionitril (erhältlich aus 4-Phenoxymethylphenol und 2-Brom-2-methylpropionitril) wird in 15 ml Äthanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-'4-Phenox^unieth^v!ⁿhenox^v^-2-nieth^v!ⁿroⁿior!sä^||rⁱ*
122-124°. '

Beispiel 7

1 g 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionitril wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter Natronlauge, in wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, F. 156-158°.

Beispiele

1 g 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionamid (erhältlich aus dem Nitril mit Schwefelsäure bei 25°) und 2 g KOH werden in 40 ml Äthanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Pbenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäure, F. 122 - 124°.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 1 g2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionamid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden zum Sieden erhitzt und nach Zugabe von Wasser wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, F. 156-158°.

Versuchsbericht

In der folgenden Tabelle sind die prozentualen Cholesterinspiegel- (»ChoL«) und Triglyceridspiegelsenkungen (»T. G.«) verschiedener Verfahrensprodukte im Vergleich zu denjenigen angegeben, die mit dem Handelspräparat Clofibrat ^-p-Chlorphenoxy^-methyl-propionsäureäthylester) unter sonst gleichen Bedingungen erhalten wurdea Die Cholesterin-Werte wurden nach der Methode von Levine et aL, (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposhim, 1967, Mediad, New York, Seiten 25-28), die Trigtycerid-Werte nach der Methode von Noble and Campbell (Clin. Chem, Band 16, 1970, Seiten 166-170) an Ratten ermittelt

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Substanz

Clofibrat (Handelspräparat)

2-(4-p-Chloφhenoxyπlelhyl-phem>xy)-2-melhyl-prυpiuιlsiiure

2-(4-p-Chlorphenoxyniithyl-phenoxy)-2-methyl-propionsiiure-(l-niethyl-4-piperidyl-

ester)-fumarat

2-(4-p-Chloφhenoxyι·nethyl-phenoxy)-2-meIhyl-propionsaure-2-hydΓoxyίithylamid

2-(4-p-Bromphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyI-propionsiiure 2-(4-p-Fluoφhenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure 2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-iithylester

2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hydroxy-äthylaniicl

2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-phenoxy) propionsäure 2-(4-p-Chlorphenoxymethyl-phenoxy)-propionsäure 2-(4-p-Chlorphenoxymethyl-phenoxy)-propionsiiure-methylcstcr 2-(4-Phenoxymet hy l-phenoxy)-2-mclhy !-propionsäure 2-(4-p-Fluc^henoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-

(l-methyl-4-piperidyl)-ester 30 12 38

Dosis	Chol.	TG.
mg/kg	%	'I)
100	12	18
30	15	48
30	31	36
30	18	37
30	27	41
30	32	39
30	19	46
30	19	29
30	31	42
30	48	36
30	31	23
30	_	IN

Claims

Patentansprüche: 1. Phenoxypropionsäurederivate der allgemeinen Formel

-O — CHj- -CR(CHj)-CO-Z

worin

Q =

R =

Z =

Ri =

H, F, Cl, Br oder J,

H oder CH₃,

-OH, -OR' oder -NHCH₂CH₂OH und

Alkyl mit 1 -4 C-Atomen oder l-Methyl-4-

piperidyl

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