DE20321906U1

DE20321906U1 - Pramipexol-Dosierform zur einmal täglichen Verabreichung

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Publication number: DE20321906U1
Application number: DE20321906U
Authority: DE
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2012-11-07
Anticipated expiration: 2013-07-26
Also published as: CN1671381B; KR20050025654A; DK2289514T5; BR0312948A; KR101066374B1; RS115104A; SI2289514T1; MEP52208A; CU23468B7; HK1078007A1; AU2003256921B2; CY1114263T1; EP2289514A1; HRP20041234B1; PT1536792E; EA200500080A1; US8679533B2; NO20050481L; US20140141079A1; DK1536792T3

Abstract

Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge Pramipexol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung ein In-Vitro-Freisetzungsprofil aufweist, wobei sich im Durchschnitt nicht mehr als etwa 20% Pramipexol innerhalb von zwei Stunden auflösen und wobei die Zeit, um 50% Auflösung zu erreichen, wenigstens etwa vier Stunden beträgt, nach dem Plazieren der Zusammensetzung in einen Auflösungstest, der gemäß USP 24 unter Verwendung von Apparatur 1 mit einer Spindeldrehzahl von 100 U/min und einem Auflösungsmedium von 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 6,8, bei 37°C durchgeführt wird.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen des Dopaminrezeptoragonisten Pramipexol und insbesondere Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung, die für die Verabreichung von Pramipexol einmal täglich geeignet sind.
Hintergrund der Erfindung
Pramipexol (I) ist ein Dopamin-D₂-Rezeptoragonist, der bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignet ist. Pramipexol als dessen Dihydrochloridsalz ist kommerziell als Mirapex^®-Tabletten von Pharmacia & Upjohn erhältlich. Dies sind Tabletten mit sofortiger Freisetzung in der Stärke von 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg und 1,5 mg, hergestellt für die orale Verabreichung einer einzelnen Tablette dreimal täglich, um eine tägliche Dosierung von 0,375 bis 4,5 mg bereitzustellen. Siehe Physician's Desk Reference, 57th Ausgabe (2003), 2768–2772. Die Dosierungen hierin werden in Mengen von Pramipexoldihydrochloridmonohydrat angegeben, sofern es nicht anderweitig angegeben ist; 1,0 mg Pramipexoldihydrochloridmonohydrat ist äquivalent zu etwa 0,7 mg Pramipexolbase.
Ein Dosierungsregimen von dreimal täglich für die sofortige Freisetzung von Pramipexoldihydrochloridtabletten wird gut vertragen, aber die Patientencompliance würde in einem hohen Ausmaß verbessert werden, wenn ein Regimen einmal täglich möglich wäre. In dieser Hinsicht wird festgestellt, dass die primäre Indikation für das Arzneimittel, die Parkinson-Krankheit, eine Krankheit ist, die mit fortschreitendem Alter häufiger wird und oft mit einem Gedächtnisschwund verbunden ist. Ein Regimen einmal täglich würde insbesondere bei der Verstärkung der Compliance bei älteren Patienten geeignet sein.
Zusammen mit anderen Anti-Parkinson-Krankheitsarzneimitteln weist Pramipexol das Potential auf, unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen. Es wurde berichtet, dass Nebenwirkungen von Pramipexol orthostatische Hypotension einschließen, wobei das Auftreten davon dosisbezogen ist. Es gibt auch Berichte von Individuen bei der Pramipexol-Medikamententherapie, die eine erhöhte Somnolenz erfuhren, insbesondere „Schlafattacken”. Solche Attacken involvieren, dass ein Individuum einschläft, während es mit Aktivitäten des täglichen Lebens beschäftigt ist, einschließlich Fahren eines Kraftfahrzeugs, was manchmal zu Unfällen führt. Die Entwicklung einer neuen einmal täglichen Dosierungsform von Pramipexol muss das Potential berücksichtigen, solche Nebenwirkungen zu verursachen, derart, dass die neue Dosierungsform, die einmal täglich verabreicht wird, wenigstens so gut wie die vorliegende dreimal täglich verabreichte Tablettenformulierung mit sofortige Freisetzung, vertragen wird.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine einmal tägliche Dosierungsform von Pramipexol bereitzustellen, die für die orale Verabreichung geeignet ist. Eine weitere Aufgabe liegt darin, solch eine Dosierungsform mit einem Potential für Nebenwirkungen, welches nicht höher ist als ein dreimal tägliches Regimen von Pramipexoltabletten mit sofortiger Freisetzung bereitzustellen. Noch ein weiterer Gegenstand liegt in der Identifizierung eines In-Vitro-Freisetzungsprofils, welches für eine gut vertragene einmal tägliche Dosierungsform von Pramipexol charakteristisch sein würde. Noch ein weiterer Gegenstand liegt darin, ein in-vivo-pharmakokinetisches (PK) Profil zu identifizieren, welches mit guter therapeutischer Wirksamkeit konsistent sein würde, ohne Verursachen eines nicht-akzeptablen Vorfalls oder der Schwere von Nebenwirkungen. Noch eine weitere Aufgabe liegt darin, exemplarische Dosierungsformen bereitzustellen, die solch ein In-Vitro-Freisetzungs- und/oder In-Vivo-PK-Profil zeigen.
Formulierungen mit verzögerter Freisetzung wurden in der Literatur von vielen Arzneimitteln beschrieben. Beispielsweise offenbart U.S.-Patent Nr. 6,197,339 eine Tablette mit verzögerter Freisetzung, die (R)-5,6-Dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(1H)-on (Z)-2-butendioat (1:1) (der Dopamin-D₂-Rezeptor-Agonist-Sumanirol-Maleat) in einer Matrix umfasst, die Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) und Stärke umfasst. Von der Tablette ist offenbart, dass sie bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignet ist. Stärken, die als hierin geeignet offenbart werden, schließen prä-gelatinisierte Stärke ein.
U.S.-Patent Nr. 5,458,887 offenbart eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung, die einen osmotischen Kern umfasst, der aus einem Arzneimittel in Beimischung mit einer wasser-quellbaren Komponente, wie HPMC oder Polyethylenoxid, besteht, und eine Beschichtung, die ein wasser-resistentes Polymer, und eine geringe Menge einer wasserlöslichen Verbindung, die als ein Porenbilder agiert, umfasst. Bei der Bildung von Poren in der Beschichtung durch Auflösung der wasserlöslichen Verbindung wird von dem wasser-quellbaren Mittel angenommen, dass es den Kern expandiert und eine arzneimittelreiche Oberfläche in Kontakt mit gastrointestinaler Flüssigkeit bereitstellt.
U.S.-Patent Nr. 5,656,296 offenbart eine duale, kontrollierte Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die einen Kern umfasst, der ein Arzneimittel und einen Träger mit geringem Schmelzpunkt umfasst, und eine Beschichtungsschicht über den Kern, die ein pH-unabhängiges, wasserunlösliches Polymer und ein wasserlösliches, filmbildendes Polymer umfasst.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. EP 0 933 079 offenbart eine Stärke, von der berichtet wird, dass sie für die Herstellung von Tabletten mit hoher Härte, die sogar in der Lage ist, sich schnell in einem wässrigen Medium zu desintegrieren, geeignet ist. Die Zugfestigkeit der hergestellten Tabletten wird von der Härte berechnet.
Hubble et al. (1995), Clinical Neuropharmacology 18(4), 338–347, beschrieb die Wirksamkeit, Sicherheit, Erträglichkeit und Pharmakokinetica von Pramipexol, verabreicht dreimal täglichen bei Patienten mit einer frühen Parkinson-Krankheit. Ein Review der Pramipexolverwendung beim Management von früher und fortgeschrittener Parkinson-Krankheit wurde von Dooley & Markham (1998), Drugs & Aging 12(6), 495–514 veröffentlicht. Hierin gibt es keine Offenbarung von einer einmal täglichen Verabreichung oder einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung von Pramipexol.
Kürzlich hat Biglan & Holloway (2002), Expert Opinion on Pharmcotherapy 3(2), 197–210, Pramipexol und dessen klinische Nützlichkeit bei der Parkinson-Krankheit in einem Review zusammengefasst und festgestellt, dass die tägliche Dosierung mit Mirapex^®-Tabletten bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion empfohlen wird, wie es durch Creatin-Clearance von 15–34 ml/Minute bewiesen wurde. Es wurde auch angegeben, dass, während Dopamin-Rezeptor-Agonisten im Allgemeinen mit einer orthostatischen Hypotension in Zusammenhang gebracht wurden, Pramipexol als irgendein Placebo in randomisierten Kontrollversuchen anscheinend diese Komplikation nicht verursacht. Hierin wird jedoch berichtet, dass der Nachweis von solchen Versuchen das Auftreten von Somnolenz bei Patienten erhöhte, die Pramipexol in einem frühen Stadium der Parkinson-Krankheit erhalten.
Steady-state PK-Eigenschaften von dreimal täglich verabreichten Pramipexol, in Form von Pramipexol-Dihydrochlorid-Tabletten, wurden durch Wright et al. (1997), Journal of Clinical Pharmacology 37, 520–525, berichtet, die zusammenfassten, dass steady-state PK-Eigenschaften bis zu einer täglichen Dosierung von 4,5 mg für sowohl Männer als auch Frauen linear waren.
Die oben angegebenen Patente und Publikationen werden hierin durch Bezugnahme darauf eingeschlossen.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wird nun eine oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge von Pramipexol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung zumindest eines von (a) einem In-Vitro-Freisetzungsprofil zeigt, wobei sich im Durchschnitt nicht mehr als etwa 20% Pramipexol innerhalb von 2 Stunden nach dem Plazieren der Zusammensetzung in einen Standardauflösungstest auflösen; und (b) einem In-Vivo-Pramipexol-Absorptionsprofil nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosierung an gesunde Erwachsene, wobei die Zeit, einen Mittelwert von 20% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 2 Stunden und/oder die Zeit, einen Mittelwert von 40% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 4 Stunden.
Ferner wird ein Verfahren der Behandlung eines Individuums mit einem Zustand oder einer Störung bereitgestellt, für die ein Dopaminrezeptoragonist indiziert ist, wobei das Verfahren das orale Verabreichen einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung nicht mehr als einmal täglich an das Individuum umfasst, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von Pramipexol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung wenigstens eines von (a) einem In-Vitro-Freisetzungsprofil zeigt, wobei sich nicht mehr als etwa 20% Pramipexol innerhalb von zwei Stunden nach dem Plazieren der Zusammensetzung in einem Standardauflösungstest auflsöen; und (b) einem In-Vivo-Pramipexol-Absorptionsprofil nach einer oralen Verabreichung einer Einzeldosierung an gesunde Erwachsene, wobei die Zeit, einen Mittelwert von 20% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 2 Stunden und/oder die Zeit, einen Mittelwert von 40% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 4 Stunden.
Ferner wird ein Verfahren zum Auswählen einer Formulierung von Pramipexol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bereitgestellt, geeignet für die orale Verabreichung von Pramipexol mit verzögerter Freisetzung. Gemäß einer ersten Ausführungsform umfasst das Verfahren das Plazieren einer Kandidatenformulierung in ein Auflösungsmedium unter Bedingungen eines Standard-In-Vitro-Auflösungstests, worin, wenn sich im Mittel nicht mehr als etwa 20% Pramipexol innerhalb von 2 Stunden nach dem Plazieren der Kandidatenformulierung in dem Auflösungsmedium auflösen, die Kandidatenformulierung für die Auswahl geeignet erscheint. Gemäß einer zweiten Ausführungsform umfasst das Verfahren das Durchführen einer standardpharmakokinetischen Studie nach einer oralen Verabreichung einer Einzeldosierung einer Kandidatenformulierung an gesunde Erwachsene und Ableiten eines In-Vivo-Pramipexol-Absorptionsprofils von der genannten Studie, worin, wenn die Zeit, einen Mittelwert von 20% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 2 Stunden und/oder die Zeit, um einen Mittelwert von 40% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 4 Stunden, die Kandidatenformulierung für die Auswahl als geeignet erscheint.
Der Begriff „oral verabreichbar” hierin bedeutet geeignet für orale, einschließlich perorale und intra-orale (z. B. sublinguale oder bukkale) Verabreichung, aber Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in erster Linie für die perorale Verabreichung, d. h. zum Herunterschlucken, angepasst. Wenn die Zusammensetzung in der Form eines diskreten festen Gegenstands, wie einer Tablette oder Kapsel, vorliegt, wird sie typischerweise ganz oder gebrochen heruntergeschluckt mit Hilfe von Wasser oder einer anderen trinkbaren Flüssigkeit.
Eine „therapeutisch wirksame Menge” von Pramipexol hierin ist eine tägliche Dosierungsmenge, die, wenn sie als Teil eines Regimen verabreicht wird, einen therapeutischen Vorteil bei der Behandlung eines Zustands oder einer Störung, für die ein Dopaminrezeptoragonist indiziert ist, bereitstellt. Geeignete Mengen pro Dosierung werden wahrscheinlich in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mg, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 5 mg, beispielsweise etwa 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 oder 4,5 mg gefunden, angegeben als Pramipexoldihydrochloridmonohydratäquivalent.
Ein „Standardauflösungstest” hierin ist ein Test, der gemäß United States Pharmacopeia 24te Auflage (2000) (USP 24), Seiten 1941–1943, unter Verwendung von Apparatur 1, die hierin beschrieben wird, durchgeführt wird, mit einer Spindeldrehzahl von 100 U/min und einem Auflösungsmedium von 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 6,8, bei 37°C, oder anderen Testbedingungen, die im Wesentlichen hierzu äquivalent sind.
In-Vivo-„Absorption” hierin bedeutet den Prozentsatz Pramipexol, das den Blutstrom betritt, wie es herkömmlich von Daten einer Standard-PK-Studie berechnet wird, die die orale Verabreichung einer Einzeldosierung von Pramipexol involviert. Es ist klar, dass PK-Daten Gegenstand einer gewöhnlichen Variation ist, die bei biologischen Daten gesehen wird, somit sind die oben angegebenen Absorptionsprozentsätze Mittelwerte von einer Population, typischerweise wenigstens 8 in der Zahl, von individuell gesunden Erwachsenen in Übereinstimmung mit Standardstatistikpraxis.
Ein „Individuum” hierin ist ein Tier irgendeiner Art, vorzugsweise Säuger, am meisten bevorzugt ein Mensch. Zustände und Störungen in einem Individuum, für den ein Dopaminrezeptoragonist hierin indiziert ist, sind nicht auf Zustände und Störungen beschränkt, bei denen ein Dopaminrezeptoragonist eigens durch eine Zulassungsbehörde zugelassen wurde, sondern schließen andere Zustände und Störungen ein, von denen von einem Arzt bekannt ist oder angenommen wird, dass sie durch Behandlung mit einem Dopaminrezeptoragonisten anschlagen. „Behandlung” hierin umfasst eine prophylaktische Behandlung, es sei denn, der Kontext erfordert etwas anderes.
Zusammensetzungen der Erfindung zeigen eine Anzahl an überraschenden und unerwarteten Eigenschaften und Vorzügen.
Zuerst sind Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung typischerweise gefragt, wenn es gewünscht wird, längere Zeitintervalle zwischen Dosierungen eines Arzneimittels zu ermöglichen, welches eine kurze Halbwertszeit im Plasma aufweist, aufgrund beispielsweise einer schnellen Metabolisierung, Exkretion oder anderen Wegen der Depletion. Unter Arzneimitteln, die verwendet werden, um Parkinson-Krankheit zu behandeln, ist Levodopa ein gut bekanntes Beispiel mit einer kurzen Eliminierungs-Halbwertszeit (T_1/2) von etwa 1,5 Stunden. Siehe Colosimo & De Michele (1999), European Journal of Neurology 6(1), 1–21. Im Gegensatz dazu weist Pramipexol eine T_1/2 von etwa 9 bis etwa 14 Stunden auf, in Abhängigkeit von der besonderen Studie, und es würde nicht aus diesem Grund erwartet werden, dass es eine spezielle Aufmerksamkeit bei der Formulierung erfordert, um eine einmal tägliche Dosierung zu ermöglichen.
Zweitens weist Pramipexol wenigstens in Form von dessen Dihydrochloridsalz eine hohe Löslichkeit in Wasser (etwa 200 mg/ml bei 20–25°C) auf. Hoch wasserlösliche Arzneimittel sind typischerweise in verzögerter Freisetzungsform schwierig herzustellen, aufgrund der Tendenz des Arzneimittels, sich bei dem Aussetzen an einem wässrigen Medium, wie einem gastrointestinalen Fluid, schnell auszuwaschen.
Drittens, wie es hierin demonstriert wird, können Pramipexol-Dosierungsformen mit sehr ähnlichen In-Vitro-Freisetzungsprofilen, wie es durch Standardparameter, wie die Zeit, um 50% bis 80% Auflösung zu erreichen, charakterisiert wird, wie hierin demonstriert, In-Vivo-PK-Profile aufweisen, die sich in sehr aussagekräftigen Wegen unterscheiden. Unterschiede beim PK-Profil zwischen Dosierungsformen mit ähnlichen 50% und 80% Auflösungszeiten in einem In-Vitro-Test, können den Unterschied zwischen einer Dosierungsform definieren, die die Kriterien der vorliegenden Erfindung trifft, und eine, die die Kriterien nicht trifft.
Diese zuletzt genannte Feststellung ist insbesondere angesichts einer nahen In-Vitro-/In-Vivo-Korrelation, was für die individuellen Dosierungsformen, wie hierin demonstriert, ersichtlich ist, unerwartet. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Daten für frühe Zeitpunkte (bis zu etwa 2 Stunden) und/oder anfängliche Auflösungsraten (bis zu etwa 20% Auflösung) in dem hierin beschriebenen In-Vitro-Test für ein PK-Profil, was mit der vorliegenden Erfindung konsistent ist, indikativ sind. Somit ist eine Pramipexol-Zusammensetzung, die nicht mehr als etwa 20% Auflösung bei einem 2-Stunden-Zeitpunkt in dem In-Vitro-Test zeigt, in einem hohen Ausmaß für ein wünschenswertes In-Vivo-PK-Profil indikativ, wohingegen eines, das eine schnellere frühe Auflösung zeigt, auch wenn 50% und 80% Auflösungszeiten keinen Unterschied betragen, nicht so indikativ.
Diese und andere Eigenschaften, Vorzüge und Vorteile der Erfindung werden von der folgenden Offenbarung ersichtlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine graphische Darstellung, die In-Vitro-Auflösungsprofile von drei unterschiedlichen 0,375 mg Tablettenformulierungen mit verzögerter Freisetzung von Pramipexoldihydrochloridmonohydrat zeigt, wie es ausführlicher in Beispiel 6 beschrieben wird.
2 ist eine graphische Darstellung von einer humanen PK-Studie, die den Zeitverlauf der mittleren Plasma-Pramipexolkonzentration nach der oralen Verabreichung von 0,375 mg Pramipexoldihydrochloridmonohydrat, entweder als 0,125 mg Tabletten, verabreicht dreimal in einem 8-Stunden-Intervall, die sofort freigesetzt werden, oder als eine einzelne 0,375 mg Dosierung von jeder der drei unterschiedlichen Tabletten mit verzögerter Freisetzung zeigt, wie es ausführlicher in Beispiel 7 beschrieben wird.
3 zeigt eine In-Vitro-/In-Vivo-Korrelation für die Pramipexoldihydrochloridtabletten von Beispiel 1.
4 zeigt eine In-Vitro-/In-Vivo-Korrelation für Pramipexoldihydrochloridtabletten von Beispiel 2.
5 zeigt eine In-Vitro-/In-Vivo-Korrelation für Pramipexoldihydrochloridtabletten von Beispiel 5.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In einer Ausführungsform zeigt eine Pramipexolzusammensetzung der Erfindung wenigstens eines des Nachfolgenden:

(a) ein In-Vitro-Freisetzungsprofil, wobei sich im Durchschnitt nicht mehr als etwa 20% Pramipexol innerhalb von 2 Stunden nach dem Plazieren der Zusammensetzung in einem Standardauflösungstest auflösen; und
(b) ein In-Vivo-Pramipexol-Absorptionsprofil nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosierung an gesunde Erwachsene, wobei die Zeit zum Erreichen eines Durchschnitts von 20% Absorption höher ist als etwa 2 Stunden und/oder die Zeit zum Erreichen eines Durchschnitts von 40% Absorption höher ist als etwa 4 Stunden.

Dementsprechend erfüllt in einer besonderen Ausführungsform die Zusammenfassung wenigstens den In-Vitro-Test, der unter (a) oben angegeben ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform erfüllt die Zusammensetzung wenigstens den In-Vivo-Test, der in (b) oben angegeben ist.
Um den In-Vitro-Test zu erfüllen, müssen sich im Durchschnitt nicht mehr als etwa 20% des Pramipexols, das ursprünglich in der Zusammensetzung enthalten ist, innerhalb von 2 Stunden nach dem Plazieren in einen Auflösungstest auflösen, der gemäß USP 24 unter Verwendung von Apparatur 1 mit einer Spindeldrehzahl von 100 U/min und einem Auflösungsmedium von 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 6,8, bei 37°C, oder in einem im Wesentlichen äquivalenten Test durchgeführt wird. Vorzugsweise lösen sich nicht mehr als etwa 12% Pramipexol innerhalb von 1 Stunde in solch einem Test. Die Zeit, 50% Auflösung zu erreichen, beträgt vorzugsweise wenigstens etwa 4 Stunden, stärker bevorzugt wenigstens etwa 6 Stunden. Die Zeit, 80% Auflösung zu erreichen, beträgt vorzugsweise wenigstens etwa 8 Stunden, stärker bevorzugt wenigstens etwa 12 Stunden.
Um den In-Vivo-Test zu erfüllen, muss eine Einzeldosierungs-PK-Studie in gesunden Erwachsenen Daten bereitstellen, die mit einem Absorptionsprofil konsistent sind, wobei bei einem Zeitpunkt von etwa 2 Stunden nach der Verabreichung der Mittelwert noch nicht 20% erreicht hat, und/oder bei einem Zeitpunkt von etwa 4 Stunden nach der Verabreichung der Mittelwert der Absorption noch nicht 40% erreicht hat. Vorzugsweise beträgt die Zeit, einen Mittelwert von 40% Absorption zu erreichen, wenigstens etwa 5 Stunden, stärker bevorzugt wenigstens etwa 6 Stunden.
Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung, wenn sie einmal täglich verabreicht wird, eine Bioverfügbarkeit zeigt, wie sie herkömmlich durch AUC_0-48 oder AUC_0-00 angegeben wird, das heißt im Wesentlichen äquivalent zu der gleichen täglichen Dosierung einer Pramipexoldihydrochlorid-Referenzformulierung, die sofort freigesetzt wird, beispielsweise Mirapex^®-Tabletten, die dreimal täglich verabreicht werden. In dem vorliegenden Kontext bedeutet „beträchtlich äquivalent”, dass die Bioverfügbarkeit solch einer bevorzugten Zusammensetzung das etwa 0,8- bis etwa 1,25-Fache der Referenzformulierung beträgt.
Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung nach der Verabreichung einer Einzeldosierung von 0,375 mg (angegeben als Pramipexoldihydrochloridmonohydratäquivalent) eine maximale Plasmakonzentration (C_max) von Pramipexol zeigt, die nicht höher ist als etwa 0,3 ng/ml. Wenn eine höhere Dosierung verabreicht wird, ist die bevorzugte Obergrenze von C_max proportional höher, wobei bekannt ist, dass Pharmakokinetica von Pramipexol, bezogen auf die Dosierung, bis zu einer täglichen Dosierung von 4,5 mg wesentlich linear sind. Wright et al. (1997), op. cit.
Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung, nach der Einzeldosierungsverabreichung eine Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) von Pramipexol zeigt, die wenigstens etwa 6 Stunden beträgt, vorzugsweise wenigstens etwa 8 Stunden.
Besonders bevorzugt ist es, dass die Zusammensetzung ein PK-Profil zeigt, das mit Steady-State-Plasmakonzentrationen mit einem Fluktuationsverhältnis, das nicht beträchtlich höher ist als die der Referenzformulierung, wie oben beschrieben, konsistent ist. Das Fluktuationsverhältnis (FR) ist durch die folgende Gleichung definiert: FR = (C_max – C_min)/C_avg worin C_max, C_min und C_avg maximale, minimale bzw. durchschnittliche Plasmakonzentrationen sind.
Vorzugsweise wird die PK-Studie, die verwendet wird, um die Parameter, die für eine Kandidatenzusammensetzung oben angegeben sind, zu erzeugen, gemäß einem Protokoll durchgeführt, wie es im allgemeinen Stand der Technik akzeptiert ist. Vorzugsweise nehmen wenigstens 6, stärker bevorzugt wenigstens 8 und am stärksten bevorzugt wenigstens 10 Individuen an der Studie teil und erhalten die Kandidatenzusammensetzung.
Eine Zusammensetzung mit den In-Vitro-Freisetzungs- und/oder In-Vitro-PK-Parametern, die oben angegeben wurden, ist vorteilhaft insofern, dass sie ein vermindertes Potential aufweist, um unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen, die auf eine Kombination von hohem C_max und kurzem T_max bezogen werden können durch Vergleich mit anderen einmal täglich verabreichten Dosierungsformen. Vorzugsweise ist das Auftreten von Nebenwirkungen nicht höher als mit einer Dosierungsform, die sofort freigesetzt wird, wie Mirapex^®-Tabletten, verabreicht in einem dreimal täglichen Regimen. Stärker bevorzugt ist das Auftreten von Nebenwirkungen sogar geringer als mit solch einem Sofort-Freisetzungsregimen. Es ist beabsichtigt, dass diese Vorteile mit der Zunahme bei der täglichen Dosierung stärker bekannt werden.
Eine Zusammensetzung der Erfindung umfasst Pramipexol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in einer therapeutisch wirksamen täglichen Dosierungsmenge. Es ist klar, dass das Nennen von Pramipexol oder einem anderen aktiven pharmazeutischen Mittel hierin Racemate, Enantiomere, Polymorphe, Hydrate und Solvate davon umfasst. Pramipexol wird vorzugsweise in Form von dessen S-Enantiomer, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)-benzothiazol, verwendet.
Es ist bevorzugt, ein Salz von Pramipexol zu verwenden, insbesondere ein Salz, das eine moderate bis hohe Wasserlöslichkeit zeigt. Beispielhafte Salze schließen solche ein, hergestellt unter Verwendung der folgenden Säuren: Salz, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Methansulfonsäure-, Ethansulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Hydroxybenzoe-, Toluolsulfon-, Ameisen-, Essig, Propion-, Benzoe-, Anthranilin-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Zitronen-, Isozitronen-, Succinin-, Ascorbin-, Milch-, Glykol-, Glukon-, Glukuron-, Brenztrauben-, Oxaloessig-, Fumar-, Asparagin-, Glutamin-, Stearin-, Salicyl-, Phenylessig-, Mandel-, Embon-, Pantothen-, Sulfanil-, Cyclohexylaminosulfon-, Algenin-, ⌷-Hydroxybutter-, Schleim- und Galacturonsäuren.
Ein bevorzugtes Salz von Pramipexol ist das Dihydrochloridsalz, am stärksten bevorzugt in der Form des Monohydrats.
Pramipexol und Salze davon, einschließlich des Dihydrochloridsalzes, die hierin geeignet sind, können durch Verfahren, die per se bekannt sind, hergestellt werden, einschließlich Verfahren, die in Patenten und in anderer Literatur offenbart sind, die sich auf Pramipexol beziehen.
Die Zusammensetzung kann irgendeine für die orale Verabreichung geeignete Form einnehmen, wird aber typischerweise als eine diskrete Feststoffdosierungseinheit, wie eine Tablette oder Kapsel, formuliert, worin das Pramipexol oder Salz davon als feste Teilchen vorhanden sind, und wird zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert. Die Träger werden teilweise ausgesucht, um ein Freisetzungsprofil und/oder PK-Profil bereitzustellen, das mit diesen, die oben definiert sind, konsistent ist.
Die Menge von Pramipexol, die in einer Zusammensetzung der Erfindung vorhanden ist, ist ausreichend, um eine tägliche Dosierung in einer bis zu einer kleinen Anzahl, beispielsweise eins bis etwa vier der Dosierungseinheiten, die gleichzeitig verabreicht werden, bereitzustellen. Vorzugsweise wird die gesamte tägliche Dosierung in einer einzelnen Dosierungseinheit abgegeben. Eine Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro Dosierungseinheit oder etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5% Gew.-% der Zusammensetzung wird im Allgemeinen geeignet sein. Vorzugsweise ist eine Menge von etwa 0,2 bis etwa 6 mg, stärker bevorzugt eine Menge von etwa 0,3 bis etwa 5 mg, Pramipexol pro Dosierungseinheit vorhanden. Spezifische Mengen pro Tablette, die hierin beabsichtigt sind, schließen 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 und 4,5 mg Pramipexoldihydrochloridmonohydrat ein.
Die besondere Formulierung, die für Pramipexol ausgewählt ist, ist nicht kritisch, solange sie eine Freisetzung und/oder ein PK-Profil wie hierin definiert erreicht. Solch ein Profil kann unter Verwendung von ein oder mehreren freisetzungs-modifizierenden Mitteln erreicht werden. Erläuternd schließen freisetzungs-modifizierende Mittel, die für die Verwendung in einer Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, eine Polymermatrix ein, wobei das Pramipexol dispergiert ist; eine freisetzungs-kontrollierende Schicht oder eine Beschichtung, die die gesamte Dosierungseinheit oder die Pramipexol enthaltenden Teilchen, Granulate, Kügelchen oder Zonen innerhalb der Dosierungseinheit umgibt; und eine osmotische Pumpe.
In einer Ausführungsform nimmt die Zusammensetzung die Form einer Tablette an, umfassend Pramipexol oder ein Salz davon, dispergiert in einer Matrix, die ein hydrophiles Polymer und Stärke umfasst. Vorzugsweise weist die Stärke eine Zugfestigkeit von wenigstens etwa 0,15 kN cm^–2 als eine feste Fraktion, stellvertretend für die Tablette, beispielsweise etwa 0,75 bis etwa 0,85, erläuternd 0,8, auf.
Hydrophile Polymere, die gemäß der vorliegenden Ausführungsform geeignet sind, sind pharmazeutisch verträgliche Polymermaterialien mit einer ausreichenden Anzahl und Verteilung von hydrophilen Substituenten, wie Hydroxy- und Carboxygruppen, um dem Polymer als ein Ganzes hydrophile Eigenschaften zu verleihen. Geeignete hydrophile Polymere schließen ohne Beschränkung Methylzellulose, HPMC (Hyromellose), Carmellosenatrium (Natriumcarboxymethylzellulose) und Carbomer (Polyacrylsäure) ein. Mehr als ein solches Polymer kann gegebenenfalls verwendet werden.
HPMC ist ein bevorzugtes hydrophiles Polymer. Verschiedene Typen und Klassen von HPMC sind erhältlich. In einer Ausführungsform wird der HPMC-Typ 2208, der vorzugsweise die Spezifikationen trifft, die in einem Standardpharmacopeia, wie USP 24 angegeben sind, verwendet. HPMC-Typ 2208 enthält 19–24 Gew.-% Methoxy- und 4–12 Gew.-% Hydroxypropoxysubstituenten. Insbesondere geeignete HPMCs weisen eine nominale Viskosität im Bereich von etwa 100 bis etwa 10.000 mPa s auf; erläuternd ist ein geeigneter HPMC-Typ 2208 einer mit einer nominalen Viskosität von etwa 4.000, mit einer gemessenen Viskosität von etwa 3.000 bis etwa 5.600 mPa s. Solch ein HPMC ist beispielsweise als Methocel^® K4MP von Dow Chemical Co. erhältlich, und im wesentlichen äquivalente Produkte sind von anderen Herstellern erhältlich.
Die hydrophile Polymermenge in der Zusammensetzung hängt von dem bestimmten ausgewählten Polymer, von dem aktiven pharmazeutischen Mittel und von dem gewünschten Profil mit verzögerter Freisetzung ab. Typischerweise ist jedoch das hydrophile Polymer in einer Menge von etwa 20% bis etwa 70%, vorzugsweise etwa 30% bis etwa 60%, und stärker bevorzugt etwa 35% bis etwa 50%, in Gewicht der Zusammensetzung eingeschlossen. In dem beispielhaften Fall von HPMC Typ 2208 wird eine geeignete Menge im Allgemeinen im Bereich von etwa 30% bis etwa 60%, vorzugsweise etwa 35% bis etwa 50%, beispielsweise etwa 40%, in Gewicht der Zusammensetzung gefunden.
Es wird angenommen, ohne an die Theorie gebunden zu sein, dass das hydrophile Polymer die Funktionen übernimmt, eine erweiterte oder verzögerte Freisetzung des Pramipexols bereitzustellen, beispielsweise durch allmähliche Auflösung oder Erosion des Polymers in dem Gastrointestinatrakt.
Stärken, die hierin geeignet sind, schließen Stärken von irgendeiner geeigneten botanischen Quelle, beispielsweise Korn, Weizen, Reis, Tapiokastärke, Kartoffel usw. ein. Bevorzugte Stärken weisen ein relativ hohes Verhältnis von Amylose zu Amylopektin auf, enthaltend beispielsweise wenigstens etwa 20%, stärker bevorzugt wenigstens etwa 25% Amylose. Besonders bevorzugt ist prägelatinisierte Stärke, welche ein Typ einer modifizierten Stärke ist, der verarbeitet wurde, um die Stärke fließfähiger und direkt komprimierbar zu machen. Teilweise oder vollständig prägelatinisierte Stärken können verwendet werden.
Es wird angenommen, ohne an die Theorie gebunden zu sein, dass die Primärfunktion der Stärke in einer Zusammensetzung der vorliegenden Ausführungsform als ein Bindungsmittel ist. Eine Stärke, die die bevorzugten Zugfestigkeitskriterien, die hierin definiert sind, trifft, wird hierin manchmal als „Superbinder” bezeichnet.
Die Stärkemenge in einer Zusammensetzung der vorliegenden Ausführungsform ist typischerweise höher als sie herkömmlich als ein Bindemittel in Tablettenformulierungen vorhanden ist. Geeignete Mengen werden im Allgemeinen im Bereich von etwa 25 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% gefunden. Vorzugsweise beträgt die Stärkemenge etwa 40% bis etwa 70%, stärker bevorzugt etwa 45% bis etwa 65%, beispielsweise etwa 50%, in Gewicht der Zusammensetzung.
Die Zugfestigkeit einer Stärkeprobe kann durch irgendeinen geeigneten Test gemessen werden. Beispielhafte Testverfahren sind durch Hiestand & Smith (1984), Powder Technology 38, 145–159, und durch Hiestand & Smith (1991), International Journal of Pharmaceutics 67, 231–246 beschrieben, wobei diese Artikel hierin durch Bezugnahme darauf eingeschlossen werden.
Ein Beispiel eines Zugfestigkeitstests, der verwendet werden kann (hierin als ein „triaxialer Zugfestigkeitstest” bezeichnet) erfordert die Herstellung einer Serie von Presslingen der Stärkeprobe, gefolgt von der Bestimmung der Zugfestigkeit der Presslinge unter Verwendung eines computerisierten Multifunktionstablettentesters (MTT). Die Presslinge werden mit verschiedenen Graden an Kompressionskraft hergestellt, um Presslinge mit einem Bereich einer festen Fraktion bereitzustellen. Da eine Tablettenformulierung mit verzögerter Freisetzung typischerweise eine feste Fraktion von etwa 0,8 aufweist, ist es geeignet, Presslinge herzustellen, die sich solch einer festen Fraktion annähern.
Die Reindichte der Stärkeprobe kann unter Verwendung eines Helium-Luft-Pyknometers bestimmt werden.
Eine computer-gesteuerte triaxiale Tablettenpresse wird verwendet, um die Presslinge herzustellen. Die Ausgangsspannung von Stempel und Matrizepresswägezellen der Tablettenpresse werden zuerst auf Null eingestellt. Stempel und Matrize werden mit Magnesiumstearatpulver beschmiert und die Matrizenvorrichtung wird in die Presse gegeben. Kompressions- und Dekompressionsparameter werden am Computer ausgewählt. Die gewünschte Stärkemenge, die verdichtet wird, wird gewogen und in den Matrizenhohlraum gegeben. Das entstandene Pulverbett wird mit einem Spatel geglättet. Der Stempel wird in die Matrize eingeführt und der computer-gesteuerte Kompressions-/Dekompressionszyklus wird gestartet.
Direkt vor dem Ende der Kompressionsphase wird die Dicke des Presslings, die mittels LVDT gemessen wurde, aufgezeichnet. Am Ende der Kompressionsphase wird die endgültige Kompressionskraft, gemessen durch Spannung der Stempelwägezelle aufgezeichnet.
Am Ende der Dekompressionsphase werden Stempel und Matrize zurückgezogen. Der Pressling wird von der Matrize entfernt und auf Defekte, wie Risse oder Anhaftung untersucht. Risse können durch Erhöhen der Dekompressionszeit vermindert werden. Wenn der Pressling frei von Defekten ist, wird dessen Länge, Breite, Dicke und Gewicht gemessen, um die Berechnung des Schüttgewichts zu ermöglichen. Die feste Fraktion wird berechnet, indem das absolute Gewicht durch das Schüttgewicht dividiert wird.
Bei der Herstellung des MTT für die Zugfestigkeitsbestimmung wird ein geeignetes Softwareprogramm verwendet. Der Drucktiegel wird mit der Wegezelle des MTT verschraubt und die Zugfestigkeitsvorrichtung wird in das MTT entgegengesetzt zu dem Drucktiegel abgeglitten. Das Wägezellensignal wird mit dem Computer beobachtet und die Nullpunktsverschiebung der Signalmesswertaufbereitungsvorrichtung wird angepasst, um eine positive Basislinienspannung so nah wie möglich an Null bereitzustellen. Es wird eine Vorwärtsgeschwindigkeit ausgewählt, die eine Zeitkonstante von etwa 15 Sekunden erzeugen wird (gewöhnlich wird die ausgewählte Geschwindigkeit etwa 0,8 bis etwa 1,2 mm s^–1 betragen).
Der zu testende Pressling wird in die Haltevorrichtung der Zugfestigkeitsvorrichtung gegeben. Der Motor wird über den Computer gestartet, der Drucktiegel wird zu dem Pressling angetrieben, bis die Oberfläche des Presslings festgestellt wird, und der Drucktiegel wird einige Millimeter entfernt von dem Pressling gestoppt. Das Oszilloskop wird angeschaltet, um die Kraft aufzunehmen, die an dem Pressling angewandt wird, und der Motor wird wieder gestartet. Der Drucktiegel wird in den Pressling gedrückt, bis ein Sprung nachgewiesen wird, entweder durch Sicht oder durch Lärm, und der Motor wird sofort umgesteuert.
Die Spitzenkraft wird von der Oszilloskopspur aufgezeichnet. Die Zugfestigkeit wird von der Spitzenkraft unter Verwendung einer geeigneten Computersoftware berechnet.
Von zahlreichen Läufen unter Verwendung von Presslingen bei einem Bereich der festen Fraktionen von etwa 0,8 werden die Daten gedruckt und die Zugfestigkeit bei einer festen Fraktion von 0,8 wird geschätzt. Wenn die Zugfestigkeit der festen Fraktion von 0,8 etwa 0,15 kN cm^–2 oder höher beträgt, wird von der Stärkeprobe angenommen, dass sie für die Verwendung bei der Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung geeignet ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass ein viel einfacherer Test, einer, der bei der Durchführung der Herstellungseinstellung viel zugänglicher ist, verwendet werden kann, um die Zugfestigkeit einer Stärkeprobe abzuschätzen, insbesondere, um zu bestimmen, ob die Stärkeprobe eine Zugfestigkeit von wenigstens etwa 0,15 kN cm^–2 bei einer festen Fraktion aufweist, die für eine gewünschte Tablette mit verzögerter Freisetzung repräsentativ ist.
Gemäß diesem Test werden Presslinge der Stärkeprobe auf einer standardisierten automatischen Tablettenpresse unter einem Bereich von Kompressionskräften hergestellt. Beispielsweise wurde von einer Carver-Presse (z. B. Modell 3888.1DT0000), ausgerüstet mit einer flach gegenüberstehenden Werkzeugbestückung von geeigneten Durchmesser (z. B. 10/32 Inch oder etwa 0,7 cm für einen 300 mg Pressling), betrieben bei Kompressionskräften von etwa 4 bis etwa 16 kN (etwa 900 bis etwa 3.600 lbf) für eine Einwirkzeit von wenigstens 4 Sekunden festgestellt, dass sie zufrieden stellende Ergebnisse liefert. Anschaulicher können solche Presslinge bei 1.000, 1.500, 2.000 und 3.000 lbf (4,45, 6,67, 8,90 und 13,34 kN) hergestellt werden. Vorzugsweise wird eine Einwirkzeit von wenigstens etwa 10 Sekunden, stärker bevorzugt wenigstens etwa 30 Sekunden, noch stärker bevorzugt wenigstens etwa 60 Sekunden, verwendet. Erläuternd wurde von einer Einwirkzeit von 90 Sekunden festgestellt, dass sie zufrieden stellende Ergebnisse liefert. Gewicht, Durchmesser und Dicke von jedem Pressling werden genau gemessen (alternativ kann von dem Durchmesser angenommen werden, dass er gleich ist zu dem Werkzeug), um die Berechnung des Schüttgewichts und somit der festen Fraktion durchführen zu können mit einer Reindichte, die wie oben beschrieben gemessen wurde, beispielsweise durch Helium-Luft-Pyknometrie.
Die Härte von jedem Pressling, der so hergestellt wurde, wird dann durch irgendeinen geeigneten Tablettenhärtetest, beispielsweise unter Verwendung eines Key HAT 500 Härtetesters bestimmt. Die Härte ist eine Messung der Kraft, die erforderlich ist, um ein Zerbrechen des Presslings zu bewirken, und wird typischerweise in Einheiten, wie Kilopond (kp) oder Strong-Cobb-Einheiten (SCU) angegeben. Eine Härte von etwa 10,2 kp oder etwa 14,4 SCU entspricht einer Kraft von 0,1 kN.
Für die vorliegenden Zwecke wird beabsichtigt, dass die Druckfestigkeit des Pressling zu der Zugfestigkeit äquivalent ist. Somit kann die Zugfestigkeit (⌷_T, in kN cm^–2) von der Gleichung ⌷_T = 2F/πDH berechnet werden, wobei F die Kraft ist, die erforderlich ist, um ein Zerbrechen (in kN) zu bewirken, D der Durchmesser des Presslings ist (in cm) und H die Dicke des Presslings (in cm) ist. Beispielsweise weist ein Pressling mit einem Durchmesser von 0,7 cm und einer Dicke von 0,4 cm und einer Härte von 20 SCU (äquivalent zu einer Kraft von 0,139 kN) eine berechnete Zugfestigkeit von 0,316 kN cm^–2 auf.
Die Beziehung zwischen der Zugfestigkeit und der festen Fraktion wird anschließend für die Stärkeprobe bestimmt. Dies kann durchgeführt werden, indem die Daten für die Zugfestigkeit und der festen Fraktion auf einem Graphen gedruckt werden (die feste Fraktion tendiert zu einer Zunahme mit zunehmender Kompressionskraft während der Herstellung des Presslings) oder durch Durchführen einer Regressionsanalyse. Von dieser Beziehung kann die Zugfestigkeit eines standardisierten Werts der festen Fraktion bestimmt werden. Der standardisierte Wert, der ausgewählt wurde, ist einer, der für die feste Fraktion einer gewünschten Tablette mit verzögerter Freisetzung repräsentativ ist, beispielsweise 0,8.
Wenn das Material des Presslings prägelatinisierte Stärke ist, wurde festgestellt, dass die Zugfestigkeit, wie in einem einfachen Test bestimmt, wie zuvor beschrieben, überraschenderweise nahe an eine „richtige” Messung der Zugfestigkeit herankommt, wie es durch das triaxiale Zugfestigkeitstestverfahren, das zuvor beschrieben wurde, bestimmt wird, was wiederum im Wesentlichen ähnlich ist zu den Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, wie die, die von Hiestand & Smith (1984), op. cit., offenbart sind.
Es wurde festgestellt, dass eine längere Einwirkzeit (z. B. 90 Sekunden) in dem Testverfahren der vorliegenden Erfindung eine bessere Korrelation mit der triaxialen Zugfestigkeit ergibt als eine sehr kurze Einwirkzeit (z. B. 4 Sekunden). Siehe Beispiel 1 unten und 1 und 2.
Eine besonders bevorzugte Stärke weist eine Zugfestigkeit von wenigstens etwa 0,175 kN cm^–2, noch stärker bevorzugt von wenigstens etwa 0,2 kN cm^–2, bei einer festen Fraktion auf, die für eine gewünschte Tablette mit verzögerter Freisetzung repräsentativ ist.
Auch unter kommerziell erhältlichen prägelatinisierten Stärken gibt es für den bevorzugten Typ an Stärke für die Verwendung in einer Zusammensetzung der vorliegenden Ausführungsform eine beträchtliche Variation bei der Zugfestigkeit. Prägelatinisierte Stärken, die nicht das Zugfestigkeitskriterium, welches hierin gebildet wurde, treffen, werden nicht leicht ohne Test identifiziert, beispielsweise durch ein Verfahren wie oben offenbart. Solche prägelatinisierten Stärken sind im Allgemeinen für die Herstellung im kommerziellen Maßstab einer Matrixtablettenformulierung mit verzögerter Freisetzung von Pramipexol nicht geeignet, aufgrund eines Problems, welches hierin nachfolgend beschrieben wird.
Eine unbeschichtete Tablette oder ein Tablettenkern vor der Beschichtung, umfassend Stärke und ein hydrophiles Polymer, was als eine Matrix für ein wasserlösliches Arzneimittel oder Pro-Arzneimittel fungiert, erfordert das Aufweisen einer bestimmten minimalen Härte, um in der Lage zu sein, ein Brechen und/oder einen Abrieb aufgrund von mechanischem Stress, auferlegt während einer Tablettenherstellung mit hoher Geschwindigkeit (einschließlich aller Schritte bis zu und einschließend das Füllen der Tabletten in die Behälter) zu widerstehen. Die minimale akzeptable Härte wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Schwere des mechanischen Stresses, beträgt aber typischerweise wenigstens etwa 20 SCU, vorzugsweise wenigstens etwa 22 SCU, stärker bevorzugt wenigstens etwa 24 SCU (etwa 17 kp).
Die Härte kann erhöht werden, indem die Kompressionskraft, die an die Tablettenpresse angewendet wird, erhöht wird, aber nur bis zu einem bestimmten Level. Zumindest in dem Fall der Tabletten, wie hierin beschrieben, führt oberhalb einer bestimmten Kompressionskraft eine weitere Erhöhung der Kompressionskraft zu wenig oder keiner weiteren Zunahme bei der Tablettenhärte. Das heißt, mit anderen Worten, eine maximale Härte, die durch Kompression einer bestimmten Stärke/hydrophiles Polymer/aktivem Mittel der Zusammensetzung erreichbar ist. Eine Stärke, die eine maximale Härte bereitstellt, die unpassend ist, um den mechanischen Stress einer Hochgeschwindigkeitstablettendurchführung zu widerstehen, ist für den vorliegenden Zweck unerwünscht. Wie es in 3 gezeigt ist, wurde festgestellt, dass bestimmte prägelatinisierte Stärken eine maximale Härte von 20 SCU oder weniger bereitstellen; diese werden nun als Stärken mit einer geringen Zugfestigkeit (0,1 kN cm^–2 oder weniger gemäß dem Testverfahren der Erfindung unter Verwendung einer Einwirkzeit von 90 Sekunden) identifiziert.
Auch wenn eine maximale Härte von wenigstens etwa 20 SCU erreichbar ist, kann es mit einer Stärke mit geringer Zugfestigkeit, nur durch die Verwendung von extrem hohen Kompressionskräften erreichbar sein. Ein Erfordernis für solche Kräfte vermindert die Geschwindigkeit und die Wirksamkeit und erhöht die Kosten eines Tablettierungsvorgangs und ist aus diesen Gründen unerwünscht.
Wenn Tabletten einem zusätzlichen Herstellungsschritt nach der Komprimierung, insbesondere einem Beschichtungsschritt unterzogen werden, wird die Aussetzung an mechanischen Stress in einem hohen Ausmaß erhöht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst somit die Tablette mit verzögerter Freisetzung der Erfindung ferner eine Beschichtung.
Insbesondere ist für ein hoch wasserlösliches Salz, wie Pramipexoldihydrochlorid, oft eine hydrophile Polymermatrix unpassend, um eine verzögerte Freisetzung mit einer ausreichend langen Zeitdauer bereitzustellen, um eine einmalige tägliche Verabreichung zuzulassen. Es wird angenommen, dass sich solch ein Salz leicht aus der hydrophilen Matrix herauswäscht, wenn es mit einem wässerigen Medium, wie eine gastrointestinale Flüssigkeit, kontaktiert wird. Somit ist es ferner wünschenswert, das Verfahren der Arzneimittelfreisetzung durch Bereitstellen einer freisetzungs-kontrollierenden Schicht um die Tablette zu verlangsamen. Solch eine Beschichtung umfasst typischerweise eine hydrophobe oder wasserunlösliche Polymerkomponente, wie Ethylzellulose, zusammen mit einer hydrophilen oder wasserlöslichen, porenbildenden Komponente, wie HPMC.
Wenn eine Stärke mit einer Zugfestigkeit von wenigstens etwa 0,15 kN cm^–2, vorzugsweise wenigstens etwa 0,175 kN cm^–2, stärker bevorzugt wenigstens etwa 0,2 kN cm^–2, bei einer festen Fraktion verwendet wird, die repräsentativ für die Tablette ist (z. B. etwa 0,75 bis etwa 0,85), wird von der Zusammensetzung festgestellt, dass sie insbesondere für einen Hochgeschwindigkeitstablettierungsvorgang geeignet ist, der einen Schritt des Beschichtens der Tablette mit einer freisetzungs-kontrollierenden Schicht einschließt.
Alternativen zu Ethylzellulose und HPMC als Komponenten einer Freisetzungsbeschichtungsschicht schließen andere Zellulosepolymere (z. B. Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulosenatrium, Zelluloseester, wie Zelluloseacetat, usw.), Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Polymere und Copolymere von Acrylsäure und Methacrylsäure und Ester davon, Polyethylenglykol, Carrageenan und andere Gummi und dergleichen ein.
Eine freisetzungs-kontrollierende Schicht, falls vorhanden, bildet typischerweise etwa 1% bis etwa 15%, vorzugsweise etwa 2,5% bis etwa 10%, in Gewicht der Tablette als ein Ganzes. Die hydrophobe oder waser-unlösliche Komponente umfasst vorzugsweise Ethylzellulose, besteht typischerweise aus etwa 1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 2% bis etwa 7% in Gewicht der Tablette als ein Ganzes. Die poren-bildende Komponente, die vorzugsweise HPMC umfasst, ist typischerweise in einer Menge von etwa 5% bis etwa 50%, vorzugsweise etwa 10% bis etwa 40% in Gewicht der wasser-unlöslichen oder hydrophoben Komponente vorhanden.
Die Beschichtung, falls vorhanden, kann gegebenenfalls zusätzlich pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, wie Weichmacher, Farbstoffe, etc., enthalten.
Veranschaulichend umfasst eine freisetzungs-kontrollierende Schicht in einer Menge von etwa 2,5% bis etwa 5% in Gewicht des Tablettenkerns (d. h. das Tablettengewicht unter Ausschluss der Beschichtung) ein Material auf Ethylzellulosebasis (z. B. Surelease^® von Colorcon) und ein poren-bildendes Material auf HPMC-Basis (z. B. Opadry^® von Colorcon) in einem Gewichtsverhältnis von etwa 3:1 bis etwa 4:1.
Eine freisetzungs-kontrollierende Schicht oder Beschichtung sollte mit einer möglichst gleichförmigen Dicke aufgetragen werden, um eine optimale Kontrolle der Freisetzungsrate des Pramipexols bereitzustellen.
Alternativ oder zusätzlich umfasst die Tablette mit verzögerter Freisetzung der Erfindung eine nicht funktionelle Beschichtung. Eine nicht funktionelle Beschichtung kann eine Polymerkomponente umfassen, zum Beispiel HPMC, gegebenenfalls mit anderen Bestandteilen, beispielsweise ein oder mehrere Weichmacher, Farbmittel, usw.. Der Begriff „nicht funktionell” in dem vorliegenden Kontext bedeutet das Aufweisen von keinem Effekt auf die Freisetzungseigenschaften der Tablette und sollte nicht gelesen werden, um zu implizieren, dass die Beschichtung keinen geeigneten Zweck aufweist. Beispielsweise kann solch eine Beschichtung ein ausgeprägtes Erscheinungsbild an die Tablette bereitstellen, Schutz gegen Abrieb während der Verpackung und dem Transport bereitstellen, die Leichtigkeit des Herunterschluckens verbessern und/oder andere Vorzüge aufweisen. Eine nicht funktionelle Beschichtung sollte in einer Menge aufgetragen werden, die ausreichend ist, um eine vollständige Bedeckung der Tablette bereitzustellen. Typischerweise wird eine Menge von etwa 1% bis etwa 10%, stärker typisch eine Menge von etwa 2,5% bis etwa 5%, in Gewicht der Tablette als ein Ganzes als geeignet festgestellt.
Unbeschichtete Tabletten und Kerne von beschichteten Tabletten der vorliegenden Ausführungsform können gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger zusätzlich zu der Stärke und der hydrophilen Polymerkomponenten, die oben beschrieben wurden, enthalten. Solche Träger schließen ohne Begrenzung Gleitmittel und Schmierstoffe ein. Andere herkömmliche Trägerstoffe, die im Stand der Technik bekannt sind, können auch eingeschlossen werden.
Ein Gleitmittel kann verwendet werden, um die Pulverfließeigenschaften vor und während der Tablettenherstellung zu verbessern und um eine Klumpenbildung zu reduzieren. Geeignete Gleitmittel schließen kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilicat, pulverisierte Zellulose, Stärke, Talk, tribasisches Calciumphosphat und dergleichen ein. In einer Ausführungsform wird kolloidales Siliziumdioxid als ein Gleitmittel in einer Menge bis zu etwa 2%, vorzugweise etwa 0,2% bis etwa 0,6%, in Gewicht der Tablette eingeschlossen.
Ein Schmiermittel kann verwendet werden, um die Freisetzung einer Tablette von einer Vorrichtung zu erhöhen, auf der sie gebildet wird, beispielsweise durch Verhindern des Anhaftens an die Fläche eines oberen Stempels („Picking”) oder unteren Stempels („Sticking”). Geeignete Schmiermittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Canolaöl, Glyzerylpalmitostearat, hydriertes pflanzliches Öl, Magnesiumoxid, Mineralöl, Poloxamer, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk, hydriertes pflanzliches Öl, Zinkstearat und dergleichen ein. In einer Ausführungsform ist Magnesiumstearat als ein Schmiermittel in einer Menge von etwa 0,1% bis etwa 1,5%, vorzugsweise etwa 0,3% bis etwa 1%, in Gewicht der Tablette eingeschlossen.
Tabletten können in irgendeiner geeigneten Größe und Form vorliegen, beispielsweise rund, oval, polygonal oder pillenförmig geformt, und können gegebenenfalls nicht funktionelle Oberflächenmarkierungen tragen. Insbesondere im Fall von beschichteten Tabletten werden sie vorzugsweise hergestellt, dass sie als Ganzes geschluckt werden können und werden somit typischerweise nicht mit einer Bruchkerbe bereitgestellt. Dosierungseinheitszusammensetzungen der Erfindung können mit einem Beipackzettel in einen Behälter verpackt werden, der eine angemessene Information, wie beispielsweise Dosierungs- und Verabreichungsinformation, Nebenwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen, Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen bereitstellt.
Es wird auch ein Verfahren der Behandlung eines Individuums mit einem Zustand oder einer Störung, für die ein Dopamin-D₂-Rezeptoragonist indiziert ist, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst das orale Verabreichen einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung nicht mehr als einmal am Tag, an ein Individuum, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von Pramipexol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung wenigstens eines von zeigt:

(a) ein In-Vitro-Freisetzungsprofil, wobei sich nicht mehr als etwa 20% Pramipexol innerhalb von 2 Stunden nach dem Plazieren der Zusammensetzung in einem Standardauflösungstest, wie hierin beschrieben, auflösen; und
(b) ein In-Vivo-Pramipexol-Absorptionsprofil nach der Einzeldosierungsverabreichung an gesunde Erwachsene, wobei die Zeit, einen Durchschnitt von 20% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 2 Stunden und/oder die Zeit, einen Durchschnitt von 40% Absorption zu erreichen, höher ist als etwa 4 Stunden.

Das Verfahren ist insbesondere geeignet, wenn der Zustand oder die Störung die Parkinson-Krankheit ist oder eine damit verbundene Komplikation.
Geeignete tägliche Dosierungsmengen von Pramipexol schließen 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 und 4,5 mg ein, angegeben als Pramipexoldihydrochloridmonohydrat.
Beispiele
Beispiel 1

Pramipexoldihydrochlorid-Tabletten mit verzögerter Freisetzung wurden mit den Zusammensetzungen, die in Tabelle 1 gezeigt sind, hergestellt. Tabelle 1. Zusammensetzung von Pramipexoldihydrochlorid-Tabletten von Beispiel 1

Bestandteil	Menge (mg)
Pramipexoldihydrochloridmonohydrat	0,375	0,75	1,5	3,0	4,5	0,375	0,375	4,5
HPMC Typ 2208, 4.000 mPa s	140,0	140,0	140,0	140,0	140,0	70,0	157,5	157,5
prägelatinisierte Stärke	206,5	206,1	205,4	203,9	202,4	101,5	189,0	184,9
kolloidales Siliziumdioxid	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
Magnesiumstearat	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75
Summe	350	350	350	350	350	175	350	350

Alle Bestandteile mit Ausnahme des Schmiermittels (Magnesiumstearat) wurden gesiebt, um Klumpen zu entfernen, und wurden gründlich in einen Mischer mit geringer Scherung vermischt, der bei 24 U/min für 10–30 Minuten in Betrieb genommen wurde. Das Schmiermittel wurde anschließend in den Mischer gesiebt und die Materialien wurden für weitere 2–5 Minuten vermischt. Die entstandene gleitfähig gemachte Mischung wurde in 350 mg pillen-geformte Tabletten unter Verwendung einer Kilian S100 Tablettiermaschine komprimiert.
Beispiel 2

Beschichtete Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Pramipexoldihydrochlorid wurden mit der Zusammensetzung, die in Tabelle 2 gezeigt ist, hergestellt. Tabelle 2. Zusammensetzung der beschichteten Tabletten von Beispiel 2

Bestandteil	Menge (mg)
Pramipexoldihydrochloridmonohydrat	0,375
HPMC Typ 2208, 4.000 mPa s	140,0
prägelatinisierte Stärke	206,5
kolloidales Siliziumdioxid	1,4
Magnesiumstearat	1,75
Gesamtkern	350
Ethylzellulose-basierendes Beschichtungsmaterial (Surelease^®)	7,88
HPMC-basierendes Beschichtungsmaterial (Opadry^®)	2,63
Gesamtbeschichtung	10,5

Es wurden Tablettenkerne exakt wie in Beispiel 1 hergestellt. Eine Beschichtungslösung wurde wie folgt hergestellt: Opadry^® HPMC-basierendes Material in einer Menge von 6,004 g wurde zu 106,682 g Wasser gegeben und für 45 Minuten vermischt, um eine HPMC-Mischung bereitzustellen. Anschließend wurden 72,045 g Surelease^® Ethylzellulose-basierendes Material zu der HPMC-Mischung zugegeben und für weitere 30 Minuten vermischt, um eine Beschichtungslösung bereitzustellen.
Die Beschichtungslösung wurde auf die Tablettenkerne in einer Menge bereitgestellt, was eine 3%ige Gewichtszunahme bereitstellt. Die entstandenen beschichteten Tabletten wurden unter Verwendung eines 12 Inch (etwa 30 cm) Vektor LCDS oder 24 Inch (etwa 60 cm) Thomas Accela-Coata-Beschichtungstiegel für etwa 15 Minuten bei einer Betttemperatur von wenigstens etwa 70°C gehärtet. Nach dem Härten wurde die Temperatur innerhalb einem Zeitraum von etwa 8 Minuten zu einer Auslasstemperatur von etwa 45°C heruntergeregelt.
Beispiel 3

Beschichtete Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Pramipexoldihydrochlorid wurden unter Verwendung der Zusammensetzung, die in Tabelle 3 gezeigt ist, hergestellt. Tabelle 3. Zusammensetzung von beschichteten Tabletten von Beispiel 3

Bestandteil	Menge (mg)
Pramipexoldihydrochloridmonohydrat	0,375
HPMC Typ 2208, 4.000 mPa s	140,0
prägelatinisierte Stärke	206,5
kolloidales Siliziumdioxid	1,4
Magnesiumstearat	1,75
Gesamtkern	350
Ethylzellulose-basierendes Beschichtungsmaterial (Surelease^®)	8,4
HPMC-basierendes Beschichtungsmaterial (Opadry^®)	2,1
Gesamtbeschichtung	10,5

Tablettenkerne wurden exakt wie in Beispiel 1 hergestellt. Eine Beschichtungslösung wurde wie folgt hergestellt. Opadry^® HPMC-basierendes Material in einer Menge von 4,801 g wurde zu 103,041 g Wasser gegeben und für 45 Minuten vermischt, um eine HPMC-Mischung bereitzustellen. Anschließend wurde 76,819 g Surelease^® Eethylzellulose-basierendes Material zu der HPMC-Mischung gegeben und für weitere 30 Minuten vermischt, um eine Beschichtungslösung bereitzustellen.
Die Beschichtung mit einer 3%igen Gewichtszunahme und Härten der beschichteten Tabletten wurden exakt wie in Beispiel 2 durchgeführt.
Beispiel 4

Beschichtete Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Pramipexoldihydrochlorid wurden mit der Zusammensetzung, die in Tabelle 4 gezeigt ist, hergestellt. Tabelle 4. Zusammensetzung von beschichteten Tabletten von Beispiel 4

Bestandteil	Menge (mg)
Pramipexoldihydrochloridmonohydrat	0,375
HPMC Typ 2208, 4.000 mPa s	140,0
prägelatinisierte Stärke	206,5
kolloidales Siliziumdioxid	1,4
Magnesiumstearat	1,75
Gesamtkern	350
Ethylzellulose-basierendes Beschichtungsmaterial (Surelease^®)	13,13
HPMC-basierendes Beschichtungsmaterial (Opadry^®)	4,38
Gesamtbeschichtung	17,5

Tablettenkerne wurden exakt wie in Beispiel 1 hergestellt. Eine Beschichtungslösung wurde wie folgt hergestellt. Opadry^® HPMC-basierendes Material in einer Menge von 10,003 g wurde zu 177,737 g Wasser gegeben und für 45 Minuten vermischt, um eine HPMC-Mischung bereitzustellen. Anschließend wurde 120,03 g Surelease^® Ethylzellulose-basierendes Material zu der HPMC-Mischung zugegeben und für weitere 30 Minuten vermischt, um eine Beschichtungslösung bereitzustellen.
Die Beschichtung zu einer 3%igen Gewichtszunahme und Härten der beschichteten Tabletten wurden exakt wie in Beispiel 2 durchgeführt. Nach diesem ersten Härtungsschritt wurde die Beschichtung wiederholt, um eine Gesamttablettengewichtszunahme von etwa 5% bereitzustellen, gefolgt von einem Härten für etwa 15 Minuten bei einer Betttemperatur von wenigstens etwa 70°C. Nach dem Härten wurde die Temperatur in einem Zeitraum von etwa 8 Minuten auf eine Auslasstemperatur von etwa 45°C heruntergeregelt.
Beispiel 5

Beschichtete Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Pramipexoldihydrochlorid wurden mit der Zusammensetzung, die in Tabelle 5 gezeigt ist, hergestellt. Tabelle 5. Zusammensetzung der beschichteten Tabletten von Beispiel 5

Bestandteil	Menge (mg)
Pramipexoldihydrochloridmonohydrat	0,375
HPMC Typ 2208, 4.000 mPa s	140,0
prägelatinisierte Stärke	206,5
kolloidales Siliziumdioxid	1,4
Magnesiumstearat	1,75
Gesamtkern	350
Ethylzellulose-basierendes Beschichtungsmaterial (Surelease^®)	14,0
HPMC-basierendes Beschichtungsmaterial (Opadry^®)	3,5
Gesamtbeschichtung	17,5

Tablettenkerne wurden exakt wie in Beispiel 1 hergestellt. Eine Beschichtungslösung wurde wie folgt hergestellt. Opadry^® HPMC-basierendes Material in einer Menge von 8,002 g wurde zu 171,735 g Wasser zugegeben und für 45 Minuten vermischt, um eine HPMC-Mischung bereitzustellen. Anschließend wurde 128,032 g Surelease^® Ethylzellulose-basierendes Material zu der HPMC-Mischung zugegeben und für weitere 30 Minuten vermischt, um eine Beschichtungslösung bereitzustellen.
Die Beschichtung zu einer 5%igen Gesamtgewichtszunahme und das Härten der beschichteten Tabletten wurden exakt wie in Beispiel 2 durchgeführt.
Beispiel 6
Auflösungsprofile der Pramipexoldihydrochloridtabletten von jedem der Beispiele 1, 2 und 5 wurden in einem Standard-In-Vitro-USP-Auflösungsassay unter den folgenden Bedingungen bewertet. USP-Apparatur 1 wurde verwendet, um ein Auflösungsmedium (900 ml von 0,05 M Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8) bei einer Spindeldrehzahl von 100 U/min und einer Temperatur von 37°C zu rühren.
Die Daten sind in 1 gezeigt. Die unbeschichtete Tablette von Beispiel 1 und die Tablette von Beispiel 2 mit einer 3%igen Beschichtung umfassen 25% Porenbilder, und zeigten sehr ähnliche Gesamtauflösungsprofile. Bei der näheren Inspizierung allerdings wird festgestellt, dass die unbeschichtete Tablette von Beispiel 1 eine schnellere Anfangsauflösung zeigte, derart, dass bei 1 Stunde und 2 Stunden Probenzeiten der aufgelöste Prozentsatz höher war als in dem Fall der beschichteten Tablette von Beispiel 2. Beispielsweise zeigte nach 1 Stunde die beschichtete Tablette von Beispiel 2 nur 11% Auflösung, während die unbeschichtete Tablette von Beispiel 1 15% Auflösung zeigte. Gleichermaßen zeigte bei 2 Stunden die beschichtete Tablette von Beispiel 2 nicht mehr als 20% Auflösung, während die unbeschichtete Tablette von Beispiel 1 24% Auflösung zeigte.
Die Auflösung der Tablette von Beispiel 5 mit einer 5% Beschichtung, die 20% Porenbilder umfasst, zeigte ein Auflösungsprofil, welches viel langsamer ist als entweder das von der Tablette von Beispiel 1 oder der Tablette von Beispiel 2.
Beispiel 7
Es wurde eine In-Vivo-Studie in gesunden menschlichen Freiwilligen durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit von Pramipexol, formuliert als Tabletten mit verzögerter Freisetzung oder erweiterter Freisetzung (XR) von Beispielen 1, 2 und 5 im Vergleich mit einer Referenzbehandlung mit Pramipexoldihydrochloridtabletten mit sofortiger Freisetzung (IR) zu bewerten und um die Sicherheit von Pramipexol zu bewerten, wenn sich dessen Absorptionsprofil wie in diesen Tabletten mit erweiterter Freisetzung verändert.
Verfahren
Die Studie folgte einem offenen Label, 4-Weg, randomisiertem Cross-Over-Design und wurde bei gesunden männlichen und weiblichen Individuen in einem Alter von 18 bis 55 Jahren durchgeführt. Die Individuen erhielten jeweils die vier Behandlungen während dem Verlauf der Studie, welche an einem einzelnen Zentrum durchgeführt wurde. Es nahm eine Gesamtzahl von 12 Individuen teil. Die Individuen blieben über Nacht nüchtern und anschließend wurde ihnen eine 0,375 mg orale Dosis von Pramipexoldihydrochloridmonohydrat verabreicht. Im Falle der IR-Formulierung, die als Mirapex^®-Tabletten bereitgestellt wurde, wurden drei äquivalent unterteilte Dosierungen von jeweils 0,125 mg in einem 8-Stunden-Intervall, beginnend am Morgen, verabreicht. Im Falle der XR-Formulierungen der Beispiele 1, 2 und 5 wurde eine einzelne 0,375 mg Tablette am Morgen verabreicht. In einem Zeitraum von 48 Stunden wurden aufeinanderfolgend Blutproben für die PK-Bewertung entnommen. Nebenwirkungen wurden während der gleichen 48-Stunden-Periode aufgezeichnet.
Die Plasmapramipexolkonzentrationen wurden mittels eines HPLC-MS/MS-Verfahrens quantifiziert, validiert über den Asssaybereich 0,05–15 ng/ml. Alle Läufe trafen die bioanalytischen Akzeptanzkriterien für die Kalibrierungsstandards und Qualitätskontrolle. Die Proben wurden vor der Analyse nicht verdünnt, somit waren alle Probenkonzentrationen innerhalb der Quantifizierungsgrenzen.
PK-Parameter für Pramipexol wurden durch Nicht-Unterteilungsverfahren unter Verwendung des nicht linearen Regressionsprogramms Kinetica von Innaphase geschätzt. Individuelle Plasmakonzentrationsdaten und die aktuellen Zeitpunkte der Blutproben von jedem Individuum wurden in der Analyse verwendet. Die Plasmakonzentrationen unter der Untergrenze der Quantifizierung bei frühen Zeitpunkten wurden auf Null gesetzt, wohingegen solche in der terminalen Phase von der Analyse ausgeschlossen wurden.
Es wurden In-Vivo-Pramipexol-Absorptionsdaten durch eine Dekonvolutionsroutine unter Verwendung des Kinetica-Programms abgeleitet. Um diese Analyse durchzuführen, wurde ein Fit der Pramipexoldaten von der Referenzbehandlung zunächst in einer einzelnen Unterteilung, welche bezüglich des PK-Dispositionsmodells mit Absorption erster Ordnung offen ist, durchgeführt. Basierend auf diesem Fit wurden Plasmapramipexolkonzentrationen für 0,375 mg intravenöse Bolusdosierung von Pramipexol simuliert. Diese simulierten Pramipexolkonzentrationen wurden in der Dekonvolutionsroutine verwendet.
In-Vitro-/In-Vivo-Korrelationen für jede der XR-Formulierungen wurden durch Bewertung einer linearen Beziehung der In-Vivo-Absorption als eine Funktion einer In-Vitro-Auflösung untersucht.
Die Voraussage der mittleren Steady-State-Konzentrationen, die von wiederholten täglichen Dosierungen herrühren, wurde durch Interpolation der stündlichen Konzentrationen von individuellen Subjekten beobachteten Konzentrations-/Zeitdaten durchgeführt und dann durch das Prinzip der Superposition, wobei die Konzentrationen während dem 6ten Tag der Dosierung geschätzt wurden. Das Abschätzen der Halbwertszeit, die von dieser Studie erhalten wurde, die mit den früheren berichteten Werten konsistent waren, zeigen, dass ein Steady State am 4ten Tag erreicht werden würde. Die Steady-State-Parameter T_max, C_max, C_min, AUC_0-τ, C_avg (berechnet als AUC_0-2a/τ) und FR (Fluktuationsverhältnis, berechnet als (C_max – C_min)/C_avg) wurden auch während diesen Vorgängen geschätzt.
Ergebnisse
Von den 12 Individuen, die teilnahmen, beendeten 10 die Studie. Zwei Individuen waren vor dem Erhalt der Referenzbehandlung ausgeschieden, somit wurden ihre Daten nicht in die PK-Analyse mit eingeschlossen.

Mittlere Plasmapramipexolkonzentrationen über die 48-Stunden-Bewertungsperiode sind in 2 gezeigt. PK-Abschätzungen, abgeleitet von den individuellen Subjektdaten sind in Tabelle 6 bereitgestellt. Tabelle 6. PK-Parameter (mittlere ± Standardabweichung)

Parameter	IR-Tablette (Mirapex^®)	XR-Tabletten
Parameter	IR-Tablette (Mirapex^®)	Beispiel 1	Beispiel 2	Beispiel 3
AUC_0-00 (ng.h/ml)	9,93 ± 3,05	9,05 ± 3,24	9,66 ± 2,91	8,91 ± 4,15
AUC_0-48 (ng.h/ml)	8,60 ± 2,63	7,76 ± 2,83	7,60 ± 2,00	7,07 ± 2,77
C_max (ng/ml)	0,433 ± 0,083*	0,332 ± 0,076	0,282 ± 0,069	0,242 ± 0,062
T_max (h)	15,9 ± 3,4*	6,2 ± 2,0	12,0 ± 5,3	15,6 ± 6,2
T_1/2 (h)	9,1 ± 2,6	11,4 ± 4,1	11,9 ± 2,8	12,1 ± 6,0

*erhalten nach der dritten 0,125 mg Tablette

Mittlere kumulative Absorptionsdaten (bis zu 24 Stunden) für die XR-Tabletten sind in Tabelle 7 gezeigt, zusammen mit korrespondierenden In-Vitro-Auflösungsdaten von Beispiel 6. Tabelle 7. In-Vitro-Auflösung und In-Vivo-Absorptionsdaten für XR-Tabletten

Zeit (h)	Beispiel 1		Beispiel 2		Beispiel 3
Zeit (h)	% Aufl. (in vitro)	% Abs. (in vivo)	% Aufl. (in vitro)	% Abs. (in vivo)	% Aufl. (in vitro)	% Abs. (in Vivo)
0	0	0,0	0	0,0	0	0,0
1	15	10,6	11	3,3	2	0,0
2	24	21,1	20	13,2	7	0,5
4	36	43,2	34	30,0	20	15,0
6	47	52,3	46	39,4	31	23,9
8	55	57,8	55	45,6	41	29,6
12	69	68,6	70	57,1	56	41,6
16	79	75,5	80	67,4	69	51,1
24	90	83,6	92	83,2	85	64,8

In-Vitro-/In-Vivo-Korrelationsdrucke, abgeleitet von den Daten von Tabelle 7, sind in den 3–5 für die XR-Tabletten von Beispielen 1, 2 bzw. 5 gezeigt.

Geschätzte PK-Parameter, berechnet von vorhergesagten Steady-State-Konzentrationen sind in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 8. Geschätzte Steady-State PK-Parameter (mittlere ± Standardabweichung)

Parameter	IR-Tablette (Mirapex^®)	XR-Tabletten
Parameter	IR-Tablette (Mirapex^®)	Beispiel 1	Beispiel 2	Beispiel 3
^Tmax (h)		5,4 ± 1,9	5,6 ± 1,3	8,0 ± 2,8
C_max (ng/ml)	0,53 ± 0,13	0,49 ± 0,15	0,48 ± 0,14	0,41 ± 0,14
C_min (ng/ml)	0,29 ± 0,14	0,22 ± 0,12	0,27 ± 0,11	0,25 ± 0,15
C_avg (ng/ml)	0,40 ± 0,13	0,36 ± 0,14	0,38 ± 0,12	0,34 ± 0,15
AUC_0-τ (ng.h/ml)	9,63 ± 3,12	8,66 ± 3,29	9,00 ± 2,92	8,06 ± 3,52
FR	0,66 ± 0,22	0,87 ± 0,31	0,61 ± 0,18	0,62 ± 0,45

Die Individuen, die von der Studie ausgeschlossen wurden, erfuhren nicht ernsthafte Nebenwirkungen, orthostatische Hypotension. Beide Individuen bekamen eine Behandlung mit der XR-Tablette von Beispiel 1, wenn diese Nebenwirkung auftrat.
In der Studie wurde von keinen ernsthaften Nebenwirkungen berichtet. Die am häufigsten vorkommende Nebenwirkung, die berichtet wurde, war orthostatische Hypotension, aber bei allen bis auf zwei davon wurden diese als in der Natur vorübergehend betrachtet. Die Anzahl an individuellen, nicht ernsthaften Nebenwirkungen, die für jede Behandlung berichtet wurden, ist in Tabelle 9 angegeben. Tabelle 9. Anzahl von nicht ernsthaften berichteten Nebenwirkungen

IR-Tablette (Mirapex^®) XR-Tabletten

Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 5

Anzahl an Individuen 10 12 11 10

Alle Nebenwirkungen 9 17 8 5

Orthostatische Hypotension 1 5 2 1
Diskussion
Das mittlere Plasmapramipexolkonzentrationsprofil, das in 2 gezeigt ist, zeigt deutlich, dass die Tabletten der Beispiele 1, 2 und 5 wirksam die Freisetzung von Pramipexol in Bezug auf die IR-Tablette erweitern. Die XR-Tabletten von Beispielen 1 und 2 zeigen eine Verzögerung von etwa 1 Stunde bei Beginn der Absorption, wohingegen quantifizierbare Level von Pramipexol bis nach 3 Stunden nach der Verabreichung der XR-Tablette von Beispiel 5 nicht beobachtet wurden.
Die abgeleiteten PK-Parameter, die in Tabelle 6 angegeben sind, insbesondere die C_max- und T_max-Daten_, zeigen, dass von den XR-Tabletten die Tablette von Beispiel 1 die schnellste und die Tablette von Beispiel 5 die langsamste Absorption zeigten, wobei die Tablette von Beispiel 2 in dieser Hinsicht in der Mitte liegt.
Das relativ hohe Auftreten von nicht ernsthaften Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Tablette von Beispiel 1 schlägt vor, dass die relative schnelle Freisetzung von Pramipexol von dieser Formulierung zu einem relativ hohen C_max führt, was für das Sicherheitsprofil von solch einer Formulierung schädlich ist. Auf der anderen Seite zeigen die Tabletten der Beispiele 2 und 5 ein Sicherheitsprofil, welches wenigstens so favorisierbar ist wie die IR-Tablette, die dreimal täglich verabreicht wird. Wie es in Tabelle 8 gezeigt ist, waren die vorhergesagten Fluktuationsverhältnisse für die Tablette von Beispiel 1 am höchsten.
Wie es in den 3–5 gezeigt ist, wurde innerhalb jeder Formulierung eine starke In-Vitro-/In-Vivo-Korrelation gebildet. Überraschenderweise unterschieden sich jedoch die In-Vitro-Auflösungsdaten nicht klar bei der unbeschichteten Tablette von Beispiel 1 von der beschichteten Tablette von Beispiel 2, mit Ausnahme, wie oben angemerkt, bei den frühesten Probenzeiten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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US 5458887 [0007]
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Claims

Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge Pramipexol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung ein In-Vitro-Freisetzungsprofil aufweist, wobei sich im Durchschnitt nicht mehr als etwa 20% Pramipexol innerhalb von zwei Stunden auflösen und wobei die Zeit, um 50% Auflösung zu erreichen, wenigstens etwa vier Stunden beträgt, nach dem Plazieren der Zusammensetzung in einen Auflösungstest, der gemäß USP 24 unter Verwendung von Apparatur 1 mit einer Spindeldrehzahl von 100 U/min und einem Auflösungsmedium von 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 6,8, bei 37°C durchgeführt wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei sich nicht mehr als etwa 12% Pramipexol innerhalb von einer Stunde in dem genannten Test auflöst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Zeit, 50% Auflösung zu erreichen, wenigstens etwa vier Stunden, vorzugsweise wenigstens etwa sechs Stunden, stärker bevorzugt wenigstens etwa acht Stunden und am stärksten bevorzugt wenigstens etwa 12 Stunden beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die, nach der Einzeldosierungsverabreichung von 0,375 mg, angegeben als Pramipexoldihydrochloridmonohydratäquivalent, eine maximale Plasmakonzentration (C_max) von Pramipexol zeigt, die nicht höher als etwa 0,3 ng/ml ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die eine Zeit aufweist, um eine maximale Plasmakonzentration (T_max) von Pramipexol zu erreichen, die wenigstens etwa 6 Stunden, vorzugsweise wenigstens etwa 8 Stunden, nach der Verabreichung der Zusammensetzung beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ein Freisetzungs-Modifizierungsmittel umfasst, das wirksam ist, um das In-Vitro-Freisetzungsprofil bereitzustellen.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Freisetzungs-Modifizierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einer Polymermatrix, wobei das Pramipexol dispergiert ist; einer Freisetzungs-Kontrollschicht oder Beschichtung und einer osmotischen Pumpe besteht.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Pramipexol in einer Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einer mäßigen bis hohen Löslichkeit in Wasser vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das genannte Salz Pramipexoldihydrochlorid ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in der Form von separaten Dosierungseinheiten vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Menge von Pramipexol in jeder Dosierungseinheit ausreichend ist, um eine tägliche Dosierung in einer bis zu einer kleinen Anzahl von Dosierungseinheiten, die gleichzeitig verabreicht werden, bereitzustellen.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei eine vollständige tägliche Dosis in einer einzelnen Dosierungseinheit enthalten ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, die etwa 0,1 bis etwa 10 mg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 6 mg, und stärker bevorzugt etwa 0,3 bis etwa 5 mg Pramipexol umfasst, angegeben als Pramipexoldihydrochloridmonohydratäquivalent pro Dosierungseinheit.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die Verwendung in einem Verfahren der Behandlung eines Zustands oder einer Störung, für die ein Dopaminrezeptoragonist beschrieben ist, wobei die genannte Zusammensetzung nicht mehr als einmal täglich verabreicht wird.
Zusammensetzung für die Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei der genannte Zustand oder Störung Parkinson-Krankheit oder eine Komplikation in Zusammenhang damit ist.