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PT1789021E - Formulação de comprimidos de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável - Google Patents

Formulação de comprimidos de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável Download PDF

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PT1789021E
PT1789021E PT05763065T PT05763065T PT1789021E PT 1789021 E PT1789021 E PT 1789021E PT 05763065 T PT05763065 T PT 05763065T PT 05763065 T PT05763065 T PT 05763065T PT 1789021 E PT1789021 E PT 1789021E
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PT
Portugal
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weight
pramipexole
sustained release
polymer
tablet formulation
Prior art date
Application number
PT05763065T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Friedl
Wolfram Eisenreich
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34926161&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1789021(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of PT1789021E publication Critical patent/PT1789021E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA CONTENDO PRAMIPEXOLE OU UM SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a uma formulação de comprimidos de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um método para a preparação e à sua utilização.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 pramipexole é um conhecido agonista do receptor D2 da dopamina. É estruturalmente diferente dos fármacos derivados do ergot, e. g., bromocriptina ou pergolida. E também farmacologicamente único por ser um agonista total e ter uma selectividade de receptor para a familia D2 de dopamina dos receptores de dopamina. 0 pramipexole é designado quimicamente como (S)-2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-6-(propilamino)benzotiazole e tem a fórmula molecular C10H17N3S e uma massa molecular relativa de 211,33. A fórmula química é como se segue: 1 i Η A forma de sal normalmente utilizada é o mono-hidrato do dicloridrato de pramipexole (fórmula molecular C10H21CI2N3OS; massa molecular relativa de 302,27). O mono-hidrato do dicloridrato de pramipexole é um pó cristalino branco sujo e sem sabor. A fusão ocorre na gama de 296 °C a 301 °C, com decomposição. 0 pramipexole é um composto quiral com um centro quiral. 0 enantiómero (S) puro é obtido do processo sintético por recristalização quiral de um dos intermediários durante a síntese. 0 mono-hidrato do dicloridrato de pramipexole é um composto altamente solúvel. A solubilidade em água é superior a 20 mg/mL e a solubilidade em meio de tampão é geralmente superior a 10 mg/mL, entre pH 2 e pH 7,4. 0 mono-hidrato do dicloridrato de pramipexole não é higroscópico e tem natureza altamente cristalina. Por moagem, a modificação cristalina (mono-hidrato) não se altera. O pramipexole é muito estável no estado sólido, contudo, em solução, é sensível à luz.
Os comprimidos de libertação imediata (IR) de pramipexole foram autorizados pela primeira vez nos EUA em 1997, seguindo-se nos anos subsequentes as autorizações de introdução no mercado na União Europeia (UE), Suíça, Canadá e América do Sul, bem como nos países na Europa Oriental, Próximo Oriente e Ásia.
Os comprimidos IR de pramipexole estão indicados na UE e 2 nos EUA para o tratamento de sinais e sintomas da doença de Parkinson quer no inicio ou já em estado avançado, em associação com levodopa. Os comprimidos IR têm de ser tomados 3 vezes por dia.
Do ponto de vista da farmacocinética, os comprimidos IR de pramipexole são rapidamente e completamente absorvidos após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é superior a 90% e a concentração plasmática máxima ocorre dentro de 1 a 3 horas. A velocidade de absorção é reduzida pela ingestão de alimentos mas não a extensão global da absorção. O pramipexole mostra cinéticas lineares e uma variação inter-doentes relativamente pequena dos níveis plasmáticos. O tempo de meia vida de eliminação (tχ/2 [h] ) varia de 8 horas nos jovens até 12 horas nos idosos.
Como é normalmente conhecido, a libertação modificada de um ou mais ingredientes activos permite simplificar o esquema de administração ao doente por redução da quantidade de tomas diárias recomendadas, melhorando o cumprimento pelo doente e atenua os efeitos adversos, e. g., relacionados com picos plasmáticos elevados. As preparações farmacêuticas de libertação modificada regulam a libertação do ingrediente ou ingredientes activos incorporados ao longo do tempo e compreendem formulações com uma libertação controlada, prolongada, sustida, retardada, lenta ou prolongada, de modo a cumprir os objectivos terapêuticos ou de conveniência não oferecidos por formas de dosagem convencionais, tais como soluções ou formas de dosagem de dissolução rápida.
Uma libertação modificada ou prolongada do ou dos 3 ingredientes activos de uma preparação farmacêutica pode ser conseguida por inclusão de forma homogénea do ou dos referidos ingredientes activos numa matriz hidrófila, sendo uma rede solúvel, parcialmente solúvel ou insolúvel de polímeros hidrófilos viscosos, mantida por entrelaçados químicos ou físicos, por interacções iónicas ou cristalinas, por formação de complexos, por ligações de hidrogénio ou forças de van der Waals. A referida matriz hidrófila incha por contacto com água, criando assim uma camada de gelatina protectora a partir da qual o ou os ingredientes activos são lentamente, gradualmente, continuamente libertados ao longo do tempo, por difusão através da rede polimérica, por erosão da camada de gelatina, por dissolução do polímero ou por uma combinação dos referidos mecanismos de libertação.
No entanto, provou ser difícil formular um comprimido com uma combinação adequada de propriedades de libertação modificada, prolongada ou contínua e de manuseamento, quando o fármaco é um que apresenta uma solubilidade relativamente elevada, como no caso do dicloridrato de pramipexole.
Existem várias abordagens descritas na técnica anterior para proporcionar composições de comprimidos de libertação contínua de pramipexole: 0 documento WO 2004/010997 descreve uma composição farmacêutica de libertação contínua na forma de um comprimido de administração oral compreendendo um sal de pramipexole solúvel em água, disperso numa matriz compreendendo um polímero hidrófilo e um amido, tendo uma tensão de ruptura de pelo menos -2 cerca de 0,15 kN cm , de um modo preferido, pelo menos cerca de 4 -2 -2 0,175 kN cm e, de um modo mais preferido, cerca de 0,2 kN cm , numa fracção sólida representativa do comprimido. A sua divulgação é concentrada para proporcionar uma composição com uma dureza suficiente durante uma operação de formação de comprimidos a alta velocidade, em particular para resistir à erosão durante a aplicação de uma camada de revestimento. De acordo com uma forma de realização preferida, é proporcionada uma composição farmacêutica na forma de um comprimido de administração oral, tendo um núcleo compreendendo mono-hidrato do dicloridrato de pramipexole numa quantidade de cerca de 0, 375, 0,75, 1,5, 3 ou 4,5 mg, dispersa numa matriz compreendendo (a) HPMC tipo 2208 numa quantidade de cerca de 35% a cerca de 50% em peso do comprimido e (b) um amido pré-gelatinizado tendo uma tensão de ruptura de pelo menos cerca -2 de 0,15 kN cm a uma fracçao sólida de 0,8, numa quantidade de cerca de 45% a cerca de 65% em peso do comprimido; estando o referido núcleo substancialmente contido num revestimento que constitui cerca de 2% a cerca de 7% do peso do comprimido, compreendendo o referido revestimento um componente insolúvel em água ou hidrófobo à base de etilcelulose e um componente porogénio à base de HPMC, numa quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso do componente à base de etilcelulose.
Além disso, o documento WO 2004/010999 divulga uma composição farmacêutica administrável oralmente, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pramipexole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, apresentando a referida composição pelo menos um de (a) um perfil de libertação in vitro em que, em média, não mais do que cerca de 20% do pramipexole se dissolve dentro de 2 horas após colocação da composição num ensaio de 5 dissolução convencional; e (b) um perfil de absorção de pramipexole in vivo após administração oral de uma dose única a humanos adultos saudáveis, em que o tempo para atingir uma média de 20% de absorção é superior a cerca de 2 horas e/ou o tempo para alcançar uma média de 40% de absorção é superior a cerca de 4 horas. No entanto, na utilização prática, parece que qualquer formulação que tenha um perfil de libertação prolongada ou controlada concebida para aplicação uma vez por dia vai de encontro às necessidades acima referidas para as quais faltam ainda os ensinamentos de como ajustar esse perfil. É um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição de comprimidos de libertação controlada de pramipexole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é adequada para administração oral uma vez por dia. É também outro objectivo proporcionar uma composição de comprimidos compreendendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que proporcione um efeito terapêutico ao longo do dia e que vá permitir aos doentes tratar os seus sintomas com uma dose diária única, que torne possível ajustar o perfil de libertação do ingrediente activo de acordo com um perfil de libertação seleccionado, dependente ou independente dos valores do pH. Além disso, vai ser proporcionado um método de preparação da formulação de comprimidos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
De um modo surpreendente, verificou-se que o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado em formulações como comprimidos de libertação prolongada (ou lenta) uma vez por dia e dois princípios de formulação alternativa 6 permitem diferentes tipos de velocidades de libertação dependente ou independente do valor do pH.
Uma forma de realização da presente invenção refere-se a uma formulação de comprimidos de libertação prolongada, compreendendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa matriz, compreendendo a matriz pelo menos dois polímeros que incham em água, em que um dos referidos polímeros é amido pré-gelatinizado e em que o outro dos referidos polímeros é um polímero aniónico. A formulação de comprimidos de libertação prolongada compreende ainda um polímero que incha com água que não é amido pré-gelatinizado ou um polímero aniónico e que, de um modo preferido, é seleccionado de hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.
De um modo preferido, a invenção refere-se a uma formulação de comprimidos de libertação prolongada, em que o polímero aniónico é seleccionado do grupo de polímeros do ácido acrílico opcionalmente reticulados, polímeros do ácido metacrílico, alginatos e carboximetilcelulose.
Também é preferida uma formulação de comprimidos de libertação prolongada, em que o polímero aniónico é um polímero de ácido acrílico reticulado e em que o teor do polímero de ácido acrílico opcionalmente reticulado na matriz é de cerca de 0,25% em peso a cerca de 25% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 0,5% em peso a cerca de 15% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 1% em peso até cerca de 10% em peso. É particularmente preferida uma formulação de comprimidos 7 de libertação prolongada, em que o polímero que incha com água que não é amido pré-gelatinizado ou um polímero aniónico é hidroxipropilmetilcelulose e em que o teor de hidroxipropilmetilcelulose na matriz é de cerca de 10% em peso a cerca de 75% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 25% em peso a cerca de 65% em peso. É particularmente preferida uma formulação de comprimidos de libertação prolongada, em que a matriz compreende cerca de: 0,05 a 5% em peso 0,25 a 25% em peso 10 a 75% em peso ad 100% em peso (a) pramipexole ou um seu sal (b) polímero(s) que incha(m) com água aniónico(s) (c) polímero(s) que incha(m) com água neutro(s) (d) outros excipientes
Uma forma de realização da presente invenção refere-se a uma formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1 compreendendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa matriz compreendendo pelo menos amido pré-gelatinizado como um polímero que incha com água, um polímero aniónico que incha com água, de um modo preferido, um polimerizado de ácido acrílico e, opcionalmente excipientes, proporcionando o comprimido resultante uma característica de libertação dependente do pH com uma caracterí stica de libertação mais rápida na gama de pH <4,5 e uma caracterí stica de libertação mais lenta e dependente do pH na gama de pH de 4,5 a 7,5.
As formulações de libertação prolongada de acordo com a presente invenção destinadas a administração oral permitem seleccionar e estimar que característica de libertação in vitro 8 e qual é o momento mais adequado de uma formulação para alcançar os perfis plasmáticos in vivo desejados, de um modo preferido, com uma aplicação de uma vez por dia. Deste modo, foram desenvolvidos dois princípios de formulação diferentes para um comprimido de matriz unitária individual, i. e., dois princípios de formulação tendo tipos diferentes de velocidade de libertação e está disponível uma dependência do pH diferente. Estas formulações alternativas são benéficas para doentes uma vez que a administração de fármacos de libertação prolongada vai permitir que os doentes tratem os seus sintomas com uma dose diária única, aumentando assim a conveniência e o cumprimento pelos doentes. 0 termo "característica de libertação in vitro", como aqui utilizado anteriormente ou posteriormente, refere-se a características de libertação como as obtidas numa espécie de meio líquido normalmente utilizado para experiências in vitro em que a libertação do ingrediente activo da formulação de libertação prolongada pode ocorrer, i. e., por exemplo num meio de dissolução in vitro, mas também em fluidos corporais ou fluidos corporais simulados, mais em particular em fluidos gastrointestinais.
No contexto da presente invenção, o termo libertação "prolongada" deve ser entendido em contraste com uma libertação imediata, o ingrediente activo é libertado continuamente, de uma forma gradual ao longo do tempo, umas vezes mais lenta e outras mais rápida, dependente ou independente do valor do pH. Em particular, o termo indica que a formulação não liberta a dose completa do ingrediente activo imediatamente após a administração oral e que a formulação permite uma redução da frequência de dosagem, seguindo a definição para libertação 9 prolongada, intermutável com libertação lenta. Uma forma de dosagem de libertação lenta ou prolongada, utilizada como sinónimo de libertação prolongada, libertação continua ou libertação modificada é uma forma de dosagem que permite pelo menos uma redução da frequência de administração ou um aumento significativo do cumprimento pelo doente ou desempenho terapêutico, quando comparado com o apresentado como uma forma de dosagem convencional (e. g., como uma solução ou uma forma de dosagem sólida convencional, de libertação imediata).
Uma caracteristica de libertação que é independente do pH indica que a caracteristica de libertação é virtualmente a mesma em meios com diferentes pH.
De acordo com os ensinamentos da presente invenção, são proporcionados dois tipos de formulações de comprimidos de libertação prolongada que apresentam diferentes perfis de libertação in vitro.
Os comprimidos de libertação prolongada da presente invenção aplicam uma matriz polimérica de inchamento e de erosão parcial que leva a uma caracteristica de libertação in vitro que segue a raiz quadrada do tempo a exponencial, podendo algumas formas de realização ser (ligeiramente) mais rápidas em suco gástrico simulado com um pH < 4,5 mas é independente do valor de pH na gama de 4,5 a 7,5. Uma libertação mais rápida em suco gástrico simulado contra libertação mais lenta no fluido intestinal, pode ser vantajosa em casos em que é desejado um efeito de quantidade da dose da forma de dosagem, ao passo que um perfil de libertação independente da variação de pH pode ser vantajoso para reduzir o risco de efeitos de esvaziamento de dose e alimentos. 10 0 polímero que incha com água presente na formulação de comprimidos da presente invenção representa pelo menos amido pré-gelatinizado como um polímero hidrófilo que incha com água constituindo a matriz de libertação prolongada que liberta lentamente o pramipexole ou o seu sal como o ingrediente activo. 0 polímero incha por contacto com fluido aquoso após a administração, resultando numa camada de gel viscosa de regulação da libertação de fármacos.
Exemplos de polímeros presentes na formulação da invenção, para além do amido pré-gelatinizado, são polímeros substancialmente neutros que incham com água ou polímeros aniónicos que incham com água. 0 termo "polímeros substancialmente neutros que incham com água" da presente invenção compreende alquilceluloses, tais como metilcelulose; hidroxialquilceluloses, por exemplo, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxibutilcelulose; hidroxialquil alquilceluloses, como hidroxietilmetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; ésteres de carboxialquilcelulose; outros di-, oligo- e polissacáridos naturais, semi-sintéticos ou sintéticos, como galactomananos, tragacanta, agar, goma de guar e polifructanos; copolímeros de metacrilato; álcool polivinílico; polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinilo; combinações de álcool polivinilico e polivinilpirrolidona; óxidos de polialcileno, tais como óxido de polietileno e óxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, de um modo preferido, derivados de éteres de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose, de um modo mais preferido, hidroxipropilmetilcelulose. 11 0 termo "polímero aniónico que incha com água" da presente invenção compreende polimerizado de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, alginatos, carrageninas, acácia, goma xantana, carmelose de sódio e carmelose de cálcio, de um modo preferido, polimerizado de ácido acrílico.
Os diferentes graus de viscosidade da hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose estão disponíveis comercialmente. A hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) utilizada, de um modo preferido, na presente invenção tem um grau de viscosidade que varia de cerca de 3500 mPa.s até cerca de 100000 mPa.s, em particular que varia de cerca de 4000 mPa.s a cerca de 20000 mPa.s e, de um modo muito particular, um grau de viscosidade de cerca de 6500 mPa.s a cerca de 15000 mPa.s (viscosidade aparente de uma solução aquosa a 2% a 20 °C) , e. g., hipromelose 2208 ou 2206 (DOW, Antuérpia, Bélgica) . A HPMC tipo 2208 contém 19-24% em peso de substituintes metoxilo e 4-12% em peso de substituintes hidroxipropoxilo. É preferida a hidroxipropilcelulose com uma viscosidade superior a 1500 mPa.s (viscosidade aparente de uma solução aquosa a 1% a 20 °C) , em particular hidroxipropilcelulose com
uma viscosidade na gama de cerca de 1500 até cerca de 3000 mPa.s, de um modo preferido, de 4000 a 6500 mPa. s (solução aquosa a 2%), e. 9- r a série Klucel, tal como Klucel M (Hercules, Wilmington, EUA). Não querendo ficar comprometido pela teoria, acredita-se que existem três mecanismos principais através dos quais o pramipexole ou um seu sal pode ser libertado de uma matriz hidrófila: dissolução, erosão e difusão. 0 pramipexole ou o seu sal vai ser libertado pelo mecanismo de dissolução quando está 12 homogeneamente disperso na rede da matriz de um polímero solúvel. A rede vai dissolver-se gradualmente no tracto gastrointestinal, libertando assim gradualmente a sua carga. 0 polímero da matriz pode sofrer erosão gradualmente a partir da superfície da matriz, libertando de modo análogo o pramipexole ou o seu sal ao longo do tempo. Quando o pramipexole é processado numa matriz constituída por um polímero insolúvel, vai libertado por difusão: os fluidos gastrointestinais penetram na matriz insolúvel semelhante a uma esponja e difundem de novo carregados com fármaco.
Portanto, os polímeros que incham com água que constituem a matriz proporcionam principalmente o perfil farmacocinético de libertação controlada da preparação. Dependendo da quantidade de polímero ou polímeros que incham com água processados na preparação, o perfil de libertação pode ser ajustado, i. e., grandes quantidades de polímero que incha conduzem a um efeito de libertação contínua mais pronunciado e vice versa. De um modo preferido, a quantidade de polímero que incha com água na presente formulação varia de cerca de 30 a cerca de 99% em peso.
Além disso, quando se utiliza uma combinação de polímeros, a proporção dos referidos polímeros também influencia o perfil de libertação da preparação. Uma combinação de diferentes polímeros oferece a possibilidade de combinar diferentes mecanismos através dos quais o pramipexole é libertado da matriz. Essa combinação facilita o controlo do perfil farmacocinético de libertação da preparação consoante desejado. Por exemplo, quando se utiliza um ou mais polímeros que incham com água, em particular hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, a percentagem de peso da hidroxipropilmetilcelulose, de um modo preferido, varia de 25 a 13 cerca de 62%; a percentagem em peso da hidroxipropilcelulose, de um modo preferido, varia entre cerca de 0% e cerca de 16%. A libertação do pramipexole ou de um seu sal de uma matriz contendo hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose ocorre através de um conjunto combinado de mecanismos de libertação. Devido à maior solubilidade da hidroxipropilmetilcelulose em comparação com a hidroxipropilcelulose, a primeira vai dissolver-se gradualmente e sofrer erosão a partir da matriz, enquanto a última vai actuar mais como um formador de matriz semelhante a uma esponja libertando o ingrediente activo sobretudo por difusão.
Além do pramipexole, ou um seu sal, e do polímero ou polímeros que incham com água, a formulação da presente invenção pode opcionalmente compreender mais excipientes, i. e., agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis, de modo a promover o fabrico, compressibilidade, aparência e sabor da preparação. Estes agentes de formulação compreendem, por exemplo, diluentes ou enchimentos, deslizantes, agentes aglutinantes, agentes de granulação, agentes anti-aglomerantes, lubrificantes, aromas, corantes e conservantes. Também podem ser incluídos outros excipientes convencionais conhecidos na técnica.
Os enchimentos podem ser seleccionados de enchimentos solúveis, por exemplo, sacarose, lactose, em particular mono-hidrato de lactose, trealose, maltose, manitol e sorbitol, inulina, e de enchimentos insolúveis, por exemplo, fosfato dicálcico ou tricálcico, talco. Podem ser utilizados diferentes graus de lactose. Um tipo de lactose utilizado, de um modo preferido, na presente invenção é o mono-hidrato de lactose de malha 200 (DMV, Veghel, Holanda) . Podem também, de um modo 14
preferido, ser utilizados outros mono-hidratos de lactose, mono-hidrato de lactose do tipo DCL 11 (DMV, Veghel, Holanda) . A notação DCL refere-se a "Direct Compression Lactose". 0 número 11 é um número de referência do fabricante. No caso de um ingrediente activo solúvel em água, como o descrito nesta invenção, pode utilizar-se, de um modo mais preferido, enchimentos insolúveis em água, tais como amido e derivados de amido, celulose microcristalina, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico e fosfato de cálcio dibásico anidro, para além de ou em vez dos enchimentos solúveis em água. A percentagem em peso total do enchimento varia entre cerca de 5% e cerca de 75% em peso.
Pode ser utilizado um deslizante para melhorar as propriedades de fluidez de pós antes e durante a formação de comprimidos e para reduzir a aglutinação. Os deslizantes adequados incluem dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, talco, fosfato de cálcio tribásico e outros semelhantes. 0 dióxido de silício coloidal está, de um modo preferido, incluído como um deslizante numa quantidade até cerca de 2%, de um modo preferido, cerca de 0,2% a cerca de 0,8% em peso do comprimido.
Pode ser utilizado um lubrificante para potenciar a libertação de um comprimido do dispositivo no qual é formado, por exemplo, prevenindo a aderência à face de um punção superior ("desprendimento") ou de um punção inferior ("aderência"). Os lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, óleo de canola, palmitoestearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, óxido de magnésio, óleo mineral, poloxâmero, polietileno glicol, álcool polivinílico, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, 15 ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco e semelhantes. Numa forma de realização, o estearato de magnésio está incluído como um lubrificante numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5%, de um modo preferido, cerca de 0,3% a cerca de 1% em peso do comprimido.
Entre os agentes de formulação opcionais que podem constituir a formulação da matriz podem ser mencionados agentes tais como polividona, copovidona, amido, acácia, gelatina, derivados de algas, e. g., ácido algínico, alginato de sódio e de cálcio, celulose, de um modo preferido, celulose microcristalina, derivados de celulose, e. g., etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, com propriedades úteis de aglutinação seca ou húmida e de granulação; e anti-aderentes tais como talco e estearato de magnésio. A quantidade de amido pré-gelatinizado está, de um modo preferido, na gama de 10 a 75%, particularmente preferido de 25 a 65%, de um modo ainda mais preferido, de 45 a 55% em peso. A quantidade de hidroxipropilmetilcelulose está, de um modo preferido, na gama de 10 a 75%, particularmente preferido de 25 a 65%, de um modo ainda mais preferido, de 35 a 55% em peso. A quantidade de outros excipientes está, de um modo preferido, na gama de 0 a 30%, particularmente preferido de 1 a 10% em peso. Pode estar adicionalmente presente carboximetilcelulose de sódio, de um modo preferido, na gama de 5 a 50, particularmente preferido de 10 a 40, de um modo ainda mais preferido de 15 a 30% em peso. A expressão "consistindo essencialmente em" é entendida no sentido de que, em princípio, não exclui a presença, para além 16 dos componentes obrigatórios mencionados, de outros componentes, cuja presença não afecta a natureza essencial da formulação.
Pela invenção pode ser proporcionado um perfil de libertação dependente do pH, podendo a libertação do pramipexole ou do seu sal a partir comprimido e absorção subsequente na corrente sanguínea variar durante a passagem da forma de dosagem ao longo do tracto gastrointestinal. Assim, é proporcionada uma característica de libertação dependente do pH em que característica de libertação na gama de pH < 4,5 é mais rápida e uma característica de liberação adicional e mais lenta independente do pH na gama de 4,5 ^ pH ^ 7,5.
Além disso, um polímero que incha com água aniónico, de um modo preferido, um polimerizado do ácido acrílico, está obrigatoriamente presente na formulação, que é, de um modo ® preferido, seleccionado da série carbomero ou Carbopol , polimerizados do ácido acrílico conhecidos que têm pesos moleculares elevados. São particularmente preferidos, por ® ® exemplo, o carbomero 941 (Carbopol 71 G, Carbopol 971) e ® . carbomero 934 (Carbopol 974). 0 polimerizado de acido acrílico está, de um modo preferido, presente na gama de 0,25 a 25% em peso, de um modo particularmente preferido de 0,5 a 15% em peso, de um ainda mais preferido de 1 a 10% em peso. A dependência de pH da formulação b) resulta da presença de polimerizado do ácido acrílico destinado a inchar em maior extensão na gama de pH ácido acima pH 4,5 e na gama do pH alcalino.
Uma quantidade crescente de ácido acrílico leva a uma diminuição da velocidade de libertação. Portanto, ajustando a quantidade de polimerizado do ácido acrílico torna possível 17 regular melhor os perfis de dissolução consoante desejado. Para ajustar a quantidade de polimerizado do ácido acrílico na gama preferida de 0,25 a 25% em peso proporciona a vantagem adicional de os perfis de dissolução desejados, respectivamente correspondentes podem ser ajustados, respectivamente mantidos, para uma variedade de formulações constituídas por diferentes quantidades e/ou tipos de agentes gelificantes, polímeros que incham com água, enchimentos e aglutinantes secos.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção a matriz da formulação de comprimidos de libertação prolongada compreende ou consiste essencialmente em amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, polimerizado do ácido acrílico e excipientes. A quantidade de amido pré-gelatinizado está, de um modo preferido, na gama de 10 a 75%, de um modo particularmente preferido de 25 a 65%, de um modo ainda mais preferido de 45 a 55% em peso. A quantidade de
hidroxipropilmetilcelulose está, de um modo preferido, na gama de 10 a 75%, de um modo particularmente preferido de 25 a 65%, de um modo ainda mais preferido de 35 a 55% em peso. A quantidade de polimerizado do ácido acrílico é, de um modo preferido, como mencionada acima. A quantidade de excipientes está, de um modo preferido, na gama de 0 a 30, de um modo particularmente preferido de 0,5 a 20, de um modo ainda mais preferido de 1 a 10% em peso. Opcionalmente a carboximetilcelulose de sódio pode estar adicionalmente presente, de um modo preferido, na gama de 5 a 50, de um modo particularmente preferido de 10 a 40, de um modo ainda mais preferido de 15 a 30% em peso.
Como ingrediente activo, o pramipexole, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pode estar presente na formulação 18 de acordo com a presente invenção em qualquer quantidade adequada para o tratamento desejado de um doente. Um sal preferido do pramipexole é o sal dicloridrato, de um modo mais preferido na forma de mono-hidrato. As quantidades usuais são de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg de sal de pramipexole. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida e. g., 0,750 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, correspondendo a 0,524 mg de base anidra, são utilizados na formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção. No entanto, qualquer outra quantidade de ingrediente activo adequada para tratamento pode ser utilizada com única ressalva de que a quantidade de pramipexole ou de sal é suficiente para proporcionar uma dose diária num ou numa pequena pluralidade de comprimidos, por exemplo de um a cerca de 4, a ser administrados de uma só vez. De um modo preferido a dose total diária é administrada num único comprimido. Uma quantidade de sal de pramipexole, expressa em equivalentes de mono-hidrato do dicloridrato de pramipexole de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por comprimido, ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição, será geralmente apropriada. De um modo preferido está presente uma quantidade de cerca de 0,2 a cerca de 6 mg, de um modo mais preferido uma quantidade de cerca de 0,3 a cerca de 5 mg, por comprimido. As quantidades de dosagem específicas por comprimido e. g., incluem 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 e 4,5 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole. A quantidade que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com a patologia a ser tratada, a gravidade da referida patologia e o doente a ser tratado.
Uma formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção tem, de um modo preferido, a 19 composição seguinte: 0,05 a 5% em peso 10 a 75% em peso 10 a 75% em peso 0 a 25% em peso ad 100% em peso pramipexole ou um seu sal amido pré-gelatinizado outro(s) polímero(s) que incham com água polimerizado de ácido acrílico excipiente(s) opcional/opcionais
Portanto, uma formulação de comprimidos de libertação prolongada particularmente preferida da presente invenção consiste em 0,1 a 2% em peso de pramipexole ou de um seu sal; 25 a 65% em peso de hidroxipropilmetilcelulose; 0 a 40% em peso de carboximetilcelulose de sódio; 25 a 75% em peso de amido pré-gelatinizado; 0 a 15% em peso de polimerizado acrílico, de um modo preferido carbómero 941; 0,5 a 50% em peso de outros excipientes, de um modo preferido seleccionados do grupo consistindo em dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, mono-hidrato de lactose, manitol, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, hidroxipropilcelulose, povidona, copovidona, talco, macrogols, dodecilsulfato de sódio, óxidos de ferro e dióxido de titânio.
Um amido, tendo uma resistência à tracção de pelo menos cerca de 0,15 kN cm -2 numa fracção sólida representativa do comprimido reivindicado como no documento WO 2004/010997, nao é necessário na prática da presente invenção. 20 É particularmente preferido que não esteja presente qualquer revestimento na formulação de comprimidos de acordo com a presente invenção. No entanto, o comprimido de libertação prolongada da invenção pode compreender um revestimento não funcional. Um revestimento não funcional pode compreender um componente polímero, por exemplo, HPMC, opcionalmente com outros ingredientes, por exemplo um ou mais plastificantes, corantes, etc. 0 termo "não funcional" no presente contexto significa não ter efeito substancial nas propriedades de libertação do comprimido, e o revestimento serve outro propósito útil. Por exemplo, esse revestimento pode conferir uma aparência distinta ao comprimido, oferecer protecção contra o atrito durante a embalagem e transporte, melhorar a facilidade de deglutição e/ou ter outras vantagens. Um revestimento não funcional deve ser aplicado numa quantidade suficiente para proporcionar a cobertura completa do comprimido. Tipicamente, é adequada uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10%, mais tipicamente uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 5% em peso do comprimido como um todo.
Os comprimidos da presente invenção podem ter qualquer tamanho e forma adequadas, por exemplo, redonda, oval, poligonal ou em forma de travesseiro e, opcionalmente, ter marcações de superfície não funcionais. De acordo com a presente invenção é preferido que os comprimidos de libertação prolongada sejam brancos a esbranquiçados e de forma oval ou redonda, biconvexa.
Os comprimidos da invenção pode ser embalados num recipiente, acompanhado por uma bula que fornece informações pertinentes, tais como, por exemplo, informação de dosagem e administração, contra-indicações, precauções, interacções medicamentosas e reacções adversas. 21 A presente invenção é ainda dirigida à utilização da formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção para a preparação de uma composição médica para o tratamento da doença de Parkinson e de complicações ou doenças a ela associadas.
Além disso, a presente invenção é, de um modo preferido, dirigida a um método de fabrico de formulações de comprimidos de libertação prolongada através de um processo de compressão directa compreendendo os passos de (1) produzir uma trituração do ingrediente activo em que o ingrediente activo é o pramipexole ou um sal farmaceuticamente aceitável por pré-mistura com uma parte do ou dos polímeros que incham com água e/ou mais excipiente(s) num misturador, em que o pramipexole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é moido, de um modo preferido moido em moinho de pinos, antes da utilização; (2) pré-misturar a trituração do ingrediente activo do passo (1), a parte principal do ou dos polímeros que incham em água e/ou excipientes num misturador para obter uma pré-mistura; (3) opcionalmente calibrar a seco a pré-mistura através de um peneiro para separar partículas coesivas e melhorar a uniformidade do conteúdo; (4) misturar a pré-mistura do passo (2) ou (3) num misturador, opcionalmente por adição de excipientes restantes à mistura e continuar a misturar, e 22 (5) formação de comprimidos da mistura final por compressão numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos da matriz.
Portanto, os comprimidos são fabricados através de um processo de compressão directa que se aplica a ambos os tipos de comprimidos de matriz de libertação prolongada de pramipexole. Para alcançar a uniformidade de conteúdo adequada nesta formulação de baixa carga de fármaco, o ingrediente activo é, de um modo preferido, triturado num moinho de pinos. De um modo preferido, a distribuição dos tamanhos das partículas da substância farmacológica triturada num moinho de pinos, determinada por difractometria de laser utilizando um sistema de distribuição a seco, é caracterizada por a fracção de partículas de 90% (V/V) ter um diâmetro inferior a 100 pm, de um modo mais preferido, por uma fracção de partículas de 90% (V/V) ter um diâmetro inferior a 75 pm.
Também podem ser aplicados outros processos para o fabrico de comprimidos de libertação prolongada de pramipexole, como a granulação por via húmida e a compactação com rolos convencional. Em caso de granulação por via húmida, de um modo preferido o pramipexole é granulado com cargas adequadas, como e. g., amido, celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose ou fosfato de cálcio dibásico anidro e agentes de aglutinação a húmido, como e. g., hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipro-pilcelulose, povidona, copovidona e pasta de amido, levando a um concentrado de ingrediente activo, que após secagem e peneiração a seco é misturado com a fracção principal dos excipientes gelificantes, como todos os princípios de retardação descritos acima. 23
Em caso de compactação com rolos, ou por outras palavras granulação a seco, ou uma pré-mistura de pramipexole com parte dos excipientes utilizados no processo de compressão directa, ou a mistura completa contendo todos os excipientes, é processado através de um compactador de rolos convencional para formar fitas, que são posteriormente reduzidas a grânulos que são, finalmente, misturados com outros excipientes, como deslizantes, lubrificantes e anti-aderentes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um diagrama de fluxo que ilustra uma forma de realização preferida do processo de fabrico por compressão directa de acordo com a presente invenção; A Figura 2 é um gráfico que ilustra os perfis de dissolução de uma formulação de comprimidos de matriz de acordo com a ® presente invenção que contem 4% em peso de Carbopol em 3 meios de pH diferente; A Figura 3 é um gráfico que ilustra os perfis de dissolução de 3 de formulações de comprimidos de matriz de acordo com a presente invenção que contêm, respectivamente, 0%, 1% e 4% em ® peso de Carbopol . A Figura 1 ilustra uma forma de realização preferida do processo de fabrico com referência a um diagrama de fluxo em que 0 fabrico dos comprimidos de libertação prolongada dos Exemplos 1 e 2 são mostrados a título exemplificativo. A Figura 1 mostra os passos do processo detalhado e os controlos do processo 24 efectuados. O passo (1) do processo é direccionado para a trituração do ingrediente activo, i. e., no presente caso um sal de pramipexole, mono-hidrato do dicloridrato de pramipexole, em qualidade moida em moinho de pinos, é pré-misturado com uma parte do polímero que incha com água, neste caso amido pré-gelatinizado, num misturador vulgarmente conhecido. No fluxograma é utilizado um misturador ou liquidificador de queda livre Turbula. 0 tempo de mistura é de alguns minutos, no presente caso, de um modo preferido, de 10 minutos.
No passo (2) do processo de acordo com o fluxograma é feita uma pré-mistura, onde o ingrediente activo da trituração e a maior parte do ou dos polímeros que incham com água e excipientes são pré-misturados durante alguns minutos para se obter uma pré-mistura. No presente caso a hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose), a maior parte do amido pré-gelatinizado, carbómero 941 e dióxido de silício coloidal são pré-misturados durante 5 min no misturador ou liquidificador Turbula acima referido.
De acordo com o passo (3) seguinte do processo, pode opcionalmente ter lugar uma peneiração a seco. A pré-mistura pode ser calibrada manualmente através de um peneiro, por exemplo um peneiro de 0,8 milímetros de tamanho da malha, para separar as partículas coesivas e para melhorar a uniformidade do conteúdo.
No passo (4) subsequente do processo o principal passo de mistura é realizado de modo que os componentes são misturados durante vários minutos, de um modo preferido 5 min no misturador 25
Turbula após a peneiração. Opcionalmente podem ser adicionados mais excipientes mais neste momento, no fluxograma o componente estearato de magnésio é adicionado à mistura principal e é realizada mistura adicional (mistura final) durante vários minutos, e. g., 3 min, no misturador Turbula para se obter a mistura final. 0 passo (5) do processo de acordo com a presente invenção é a formação de comprimidos. A mistura final é comprimida numa prensa de comprimidos adequada para produzir, por exemplo, comprimidos de matriz de forma oblonga (comprimidos ER = comprimidos de libertação prolongada). A fim de controlar e manter a qualidade exigida os comprimidos de matriz obtidos são sujeitos aos seguintes controlos do processo: massa dos comprimidos, dureza, altura dos comprimidos e friabilidade.
Os comprimidos de libertação prolongada de pramipexole da presente invenção podem então ser cheios, por exemplo, em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE). Os frascos são bem fechados com tampas de rosca e devidamente rotulados, sendo todas as actividades de embalagem e rotulagem realizadas de acordo com os regulamentos cGMP. Alternativamente, pode ser utilizada uma embalagem do tipo blister, e. g., utilizando blisters de aluminio/folha de aluminio. A Figura 2 apresenta um gráfico que ilustra os perfis de dissolução de uma formulação de comprimidos de matriz de acordo com a presente invenção. 0 comprimido de matriz contém 4% em peso de Carbopol , a composição detalhada esta indicada no
Exemplo 2 e corresponde à formulação acima referida de acordo com a presente invenção. São mostradas as caracteristicas de 26 libertação do comprimido de matriz em três meios de diferentes pH, i. e., tampão fosfato 0,05 M, pH = 6,8, n = x, em suco gástrico simulado, pH =1,2, n = x, e em tampão de Mcllvaine, pH =4,5, n = x; (x... representa o número de unidades testadas). O valor percentual de ingrediente activo libertado está traçado num gráfico em função do tempo (horas). A Figura 3 representa um gráfico que ilustra os perfis de dissolução de 3 formulações de comprimidos de matriz de acordo com a presente invenção. Os comprimidos de matriz não contêm ® ® carbopol , contêm 1% ou 4% em peso de carbopol , respectivamente, estando as composições detalhadas apresentadas nos Exemplos 1, 2 e 4. O meio é tampão fosfato 0,05 M, pH =6,8. O valor percentual de ingrediente activo libertado está traçado num gráfico em função do tempo (horas).
As Figuras 2 e 3 mostram uma característica de libertação in vitro independente do pH na gama desde pH 1 a 7,5 no caso de ® , não estar presente carbopol e uma caracteristica de libertação dependente do pH em que a característica de liberação na gama de ® pH <4,5 é mais rápida no caso de estar presente carbopol . Um ® . „ aumento da quantidade de carbopol leva a uma diminuição da velocidade de libertação.
As vantagens da presente invenção são múltiplas:
De acordo com a presente invenção, os comprimidos de libertação prolongada contendo pramipexole ou o seu sal estão disponíveis apresentando diferentes perfis de libertação in vitro. É possível seleccionar uma característica de 27 libertação feita à medida das necessidades do doente, observados os sintomas e quadro clinico. A indicação principal do pramipexole, a doença de Parkinson, é uma doença que se torna mais prevalecente com o avançar da idade e é frequentemente acompanhada pelo declínio da memória. Portanto, os comprimidos de matriz de acordo com a presente invenção proporcionam uma libertação prolongada ou lenta de pramipexole ou de um seu sal permite simplificar o esquema de administração do doente por redução da quantidade das doses diárias recomendadas e melhora o cumprimento pelo doente, particularmente relevantes para doentes idosos. A formulação de comprimidos de libertação prolongada da invenção proporciona uma dose diária, de um modo preferido, administrada de uma só vez.
Além disso, os comprimidos da presente invenção podem ser fabricados através de um processo de compressão directa de granulado por via húmida ou seca, que se aplica a ambos os tipos de comprimidos de matriz de libertação prolongada. A invenção descrita vai agora ser ilustrada pelos Exemplos que seguem várias outras formas de realização e serão evidentes para uma pessoa qualificada a partir da presente especificação.
Exemplos
De acordo com a presente invenção foram fabricados comprimidos de libertação prolongada de pramipexole. Os comprimidos dos Exemplos são brancos a esbranquiçados, de forma oblonga com 14 x 6,8 milímetros, biconvexos. Os comprimidos destinam-se a ser administrados por via oral e não devem ser 28 divididos em metades. Os comprimidos de pramipexole dos Exemplos contêm 0,75 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, correspondentes a 0,524 mg de pramipexole base livre anidra.
Exemplo 1
Uma forma de realização da composição qualitativa e quantitativa de comprimidos de libertação prolongada de pramipexole de acordo com a presente invenção está apresentada na TABELA 1. TABELA 1: Composição qualitativa e quantitativa de comprimidos de libertação prolongada de pramipexole
Ingrediente mg por comprimido de 0,75 mg Função Referência a Normas Mono-hidrato do dicloridato de pramipexole moido em moinho de pinos 0, 750 Ingrediente activo Norma da empresa Hipromelose 2208 (Methocel K 15M) 157,500 Agente de dilatação Ph.Eur./USP Amido pré-gelatinizado (Amido 1500) 185,100 Enchimento Ph.Eur./NF Carbómero 941 (Carbopol° 71 G) 3,500 Agente gelificante Ph.Eur./NF Dióxido de silicio coloidal 1, 400 Deslizante Ph.Eur./NF Estearato de magnésio 1, 750 Lubrificante Ph.Eur./NF Total 350,000 29
Exemplo 2
Uma forma de realização adicional da composição qualitativa e quantitativa de comprimidos de libertação prolongada de pramipexole de acordo com a presente invenção está apresentada na TABELA 2. TABELA 2: Composição qualitativa e quantitativa de comprimidos de libertação prolongada de pramipexole
Ingrediente mg por comprimido de 0,75 mg Função Referência a Normas Mono-hidrato do dicloridato de pramipexole moído em moinho de pinos 0,750 Ingrediente activo Norma da empresa Hipromelose 2208 (Methocel K 15M) 157,500 Agente de dilatação Ph.Eur./USP Amido pré-gelatinizado (Amido 1500) 174,600 Enchimento Ph.Eur./NF Carbómero 941 (Carbopol° 71 G) 14,000 Agente gelificante Ph.Eur./NF Dióxido de silício coloidal 1,400 Deslizante Ph.Eur./NF Estearato de magnésio 1,750 Lubrificante Ph.Eur./NF Total 350,000 30 EXEMPLO 3 A fórmula do lote para as duas formulações de comprimidos de pramipexole do Exemplo 1 e 2 está indicada na Tabela 3. 0 tamanho do lote da mistura final corresponde a um tamanho de lote de 2000 comprimidos. TABELA 3: Composição por lote de comprimidos ER de 0,75 mg de pramipexole
Ingrediente Gramas por lote Exemplo 1 Gramas por lote Exemplo 2 Mono-hidrato do dicloridato de pramipexole, moído em moinho de pinos 1,500 1,500 Hipromelose 2208 (Methocel K 15M) 315,000 315,000 Amido pré-gelatinizado (Amido 1500) 370,200 349,200 Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 7, 000 28,000 Dióxido de silício coloidal 2, 800 2,800 Estearato de magnésio 3,500 3,500 Massa total 700,000 700,000
Exemplo 4 comparativo O exemplo comparativo seguinte mostra uma formulação de comprimidos de pramipexole que corresponde a formulação que proporciona uma caracteristica de libertação independente na gama de pH de 1 a 7,5. 31 TABELA 4
Constituintes mg/comprimido Mono-hidrato do dicloridato de pramipexole, moldo em moinho de pinos 0, 750 Hipromelose 2208 (Methocel K 15M) 175,000 Amido pré-gelatinizado 170,400 Dióxido de silício coloidal 2,100 Estearato de magnésio 1,750 Peso total do comprimido de matriz 350,000
Lisboa, 2 de Dezembro de 2011 32

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de comprimidos de libertação prolongada compreendendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa matriz, compreendendo a matriz polímeros que incham com água, em que um dos referidos polímeros é amido pré-gelatinizado, em que outro dos referidos polímeros é um polímero aniónico e em que a formulação de comprimidos de libertação prolongada compreende ainda um polímero que incha com água que não é amido pré-gelatinizado ou um polímero aniónico.
  2. 2. Formulação de comprimidos de libertação prolongada da reivindicação 1, em que o polímero aniónico é seleccionado do grupo de polímeros do ácido acrílico opcionalmente reticulados, polímeros do ácido metacrílico, alginatos e carboximetilcelulose.
  3. 3. Formulação de comprimidos de libertação prolongada da reivindicação 2, em que o polímero aniónico é um polímero do ácido acrílico reticulado, e em que o teor do polímero do ácido acrílico opcionalmente reticulado na matriz é de 0,25% em peso a 25% em peso e, de um modo preferido, de 0,5% em peso a 15% em peso e, de um modo preferido, de 1% em peso a 10% em peso.
  4. 4. Formulação de comprimidos de libertação prolongada de qualquer reivindicação anterior, em que o polímero que incha com água, que não é amido pré-gelatinizado ou um polímero aniónico, é seleccionado de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. 1
  5. 5. Formulação de comprimidos de libertação prolongada da reivindicação 4, em que o polímero que incha com água, que não é amido pré-gelatinizado ou um polímero aniónico, é hidroxipropilmetilcelulose, e em que o teor de hidroxipropilmetilcelulose na matriz é de 10% em peso a 75% em peso e, de um modo preferido, de 25% em peso a 65% em peso.
  6. 6. Formulação de comprimidos de libertação prolongada da reivindicação 1, em que a matriz compreende: 0,05 a 5% em peso 0,25 a 25% em peso 10 a 75% em peso ad 100% em peso (a) pramipexole ou um seu sal (b) polímero(s) que incha(m) com água aniónico(s) (c) polímero(s) que incha(m) com água que não (b) (d) outros excipientes
  7. 7. Formulação de comprimidos de libertação prolongada da reivindicação 1, em que a matriz compreende amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, polimerizado de ácido acrílico e excipientes, e o comprimido resultante proporciona uma característica de libertação dependente do pH com uma caracterí st ica de libertação mais rápida na gama de pH <4,5, e uma característica de libertação independente do pH mais lenta e posterior na gama de pH 4,5 a 7,5.
  8. 8. Formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1 ou 6 ou 7, em que um ou mais outros polímeros que incham com água são seleccionados do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, 2 hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e alginato de sódio.
  9. 9. Formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que a matriz compreende hidroxipropilmetilcelulose numa quantidade de 10 a 75%, de um modo preferido, de 25 a 65% em peso e a quantidade de excipientes varia de 25 a 90%, de um modo preferido, de 35 a 75% em peso.
  10. 10. Formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o polímero aniónico é um polimerizado de ácido acrílico ® que e seleccionado da serie de carbomero ou carbopol .
  11. 11. Formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 10, em que o polimerizado de ácido acrílico está presente na gama de 0,25 a 25% em peso, de um modo preferido, 0,5 a 15% em peso, de um modo mais preferido 1 a 10% em peso.
  12. 12. Formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o teor de pramipexole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável é suficiente para proporcionar uma dose diária administrada de uma só vez.
  13. 13. Método de fabrico da formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com uma das reivindicações anteriores, através de um processo de compressão directa compreendendo os passos de 3 (1) produzir uma trituração do ingrediente activo em que o ingrediente activo é o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável por pré-mistura com uma parte dos polímeros que incham com água e/ou excipiente(s) num misturador, em que o pramipexole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é moído, de um modo preferido moído em moinho de pinos, antes da utilização; (2) pré-misturar a trituração do ingrediente activo do passo (1), a parte principal do ou dos polímeros que incham em água e/ou excipientes num misturador para obter uma pré-mistura; (3) opcionalmente calibrar a seco a pré-mistura através de um peneiro para separar partículas coesivas e melhorar a uniformidade do conteúdo; (4) misturar a pré-mistura do passo (2) ou (3) num misturador, opcionalmente por adição de excipientes restantes à mistura e continuar a misturar; e (5) formar comprimidos da mistura final por compressão numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos da matriz.
  14. 14. Método de fabrico da formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 1 a 12, através de um processo de granulação húmida compreendendo os passos de 4 (1) produzir uma trituração do ingrediente activo em que o ingrediente activo é o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável por mistura com uma parte dos excipientes num misturador, em que o pramipexole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é moído, de um modo preferido moído em moinho de pinos, antes da utilização; (2) granular a trituração do ingrediente activo do passo (1) por adição do líquido de granulação, de um modo preferido, água; (3) secar os grânulos do passo (2) num secador de leito fluidizado ou numa estufa de secagem; (4) misturar os grânulos secos do passo (3) com os polímeros que incham com água e/ou excipientes num misturador para obter a mistura final; (5) formar comprimidos da mistura final do passo (4) por compressão numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos da matriz.
  15. 15. Método de fabrico da formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 1 a 12, via um processo de granulaçao húmida compreendendo os passos de (1) misturar o ingrediente activo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou com uma parte das cargas ou todos os excipientes num misturador, em que o pramipexole ou o seu sal farmaceuticamente 5 aceitável está triturado, de um modo preferido, triturado num moinho de pinos, antes da utilização; (2) compactar a mistura do passo (1) num compactador de rolos adequado; (3) reduzir as fitas obtidas durante o passo (1) a pequenos grânulos por passos de moagem ou peneiração adequados; (4) opcionalmente, misturar os grânulos do passo (3) com os restantes excipientes num misturador para obter a mistura final; (5) formar comprimidos a partir dos grânulos do passo (3) ou da mistura final do passo (4) por compressão numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos de matriz.
  16. 16. Utilização de uma formulação de comprimidos de libertação prolongada de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 1 a 12 para a preparação de uma composição médica para o tratamento da doença de Parkinson e complicações ou doenças a ela associadas. Lisboa, 2 de Dezembro de 2011 6
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