DE2431609C2

DE2431609C2 - Sulfamoylbenzoesäureamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2431609C2
Application number: DE2431609A
Authority: DE
Inventors: Pier Giorgio Dr. Binningen Ferrini; Georges Dr. Haas; Alberto Dr. Oberwil Rossi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-07-10
Filing date: 1974-07-02
Publication date: 1987-05-14
Also published as: CH590259A5; CA1049523A; BE817412A; SE7408124L; CH590261A5; FR2236511B1; US3926961A; CH590262A5; GB1468913A; ATA567474A; AT337706B; SE418085B; CH590260A5; NL7409077A; FR2236511A1; JPS6047255B2; DE2431609A1; AU7101274A; JPS5037790A

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche, wobei in den erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;und deren Salzen R einen Phenyläthyl-, p-Chlorphenyläthyl-, p-Methoxyphenyläthyl- oder Phenylpropylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4- substituierten Piperazine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere eine deutliche antiinflammatorische Wirkung, wie sich z. B. im Terpentin-Pleuritis-Test an der Ratte bei peroraler Applikation einer Dosis von jeweils 10 bis 300 mg/kg zeigen läßt, sowie vor allem eine deutliche antinociceptive (analgetische Wirkung), wie sich z. B. im Essigsäure- und Benzochinon-Writhing-Test an der Maus bei peroraler Applikation einer Dosis von jeweils 60 bis 300 mg/kg zeigen läßt. Sie zeichnen sich ferner, wie sich z. B. an der Ratte bei peroraler Applikation zeigen läßt, durch eine vergleichsweise geringe Toxizität aus. Die erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-substituierten Piperazine können daher als Analgetika bei schwachen bis mittelstarken Schmerzzuständen verschiedenster Aethiologie verwendet werden.
Speziell hervorzuheben sind wegen ihrer antinociceptiven Wirkung das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-chlorphenyl)äthyl]- piperazin und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-chlorphenyl)- äthyl]-piperazin (Verbindung A), das 1-[5-Dimethylsulfamoyl)- anthraniloyl]-4-(β-phenyl-äthyl)-piperazin (B), das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)- anthraniloyl]-4-(β-(p-methoxyphenyl)-äthyl]-piperazin (C) und das 1-[5-Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(3-phenylpropyl)- piperazin (D) wurden bezüglich ihrer antinociceptiven Wirkung mit dem aus der DE-AS-14 45 629 bekannten 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)- anthraniloyl]-4-methyl-piperazin (E) und dem aus der DE-OS-21 18 765 bekannten 5-(Dimethylsulfamoyl)-2-hydroxyamino-benzoesäure-N- methyl-piperazid (F) verglichen.
Als Testmodell für die Ermittlung der antinociceptiven Wirkung wurde der Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Test an der Maus gewählt [nach L. C. Herdershot und J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959)]. Dabei wurde in dem Intervall von 5 Minuten bis 15 Minuten nach der intraperitonealen Injektion des Irritans (0,25 ml einer frischen, ultraschallbehandelten 0,02%igen Suspension von Phenyl- p-Benzochinon in Traganth 0,4%) die nociceptive Reaktion durch Zählen der Streckbewegungen bestimmt. Die zu prüfende Substanz wurde zu verschiedenen Zeitpunkten vor dem Irritans oral appliziert. Die Kontrolltiere erhielten anstelle einer Wirksubstanz das Vehikel Traganth 0,4%. Der antinociceptive Effekt (ED&sub5;&sub0;-Wert) der jeweiligen Testverbindung wurde durch Bestimmung derjenigen Dosis ermittelt, bei der eine 50%ige Reduktion der Streckbewegungen im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet wurde.
Zusätzlich wurde die Verbindung A bezüglich ihrer Toxizität an der Ratte mit der bekannten Verbindung E verglichen (LD&sub5;&sub0;-Werte).
Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. &udf53;vu10&udf54;&udf53;ta10,6:17:24,6:28,6&udf54;&udf53;tz,5&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg8&udf54;\Testsubstanz\ EDÍø (Maus)&udf50;in mg/kg p.¤o.\ LDÍø Ratte&udf50;in mg/kg p.¤o.&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;\A\ Æ60\ 5700&udf53;tz&udf54; \B\ 100\ ^&udf53;tz&udf54; \C\ 100\ ^&udf53;tz&udf54; \D\ 100\ ^&udf53;tz&udf54; \E\ (>1000)*)\ 3300&udf53;tz&udf54; \F\ 500\ ^&udf53;tz5&udf54; &udf53;te&udf54;&udf53;sg8&udf54;*) keine signifikante Aktivit¿t bei Dosen bis und mit°e1000¤mg/kg p.¤o.&udf53;zl10&udf54;H@&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;&udf53;sg9&udf54;
Die Testresultate zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen A bis D in ihrer antinociceptiven Wirksamkeit den bekannten Vergleichssubstanzen E und F eindeutig überlegen und zumindest teilweise auch besser verträglich sind.
Die erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4- substituierten Piperanzine können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
So kann man die Verbindungen der Formel I beispielsweise herstellen, indem man in einem 2-Nitro-5-sulfamoylbenzoesäureamid der allgemeinen Formel II °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die angegebene Bedeutung hat, die Nitrogruppe reduziert.
Die Reduktion der Nitrogruppe kann in an sich bekannter, insbesondere in für analoge Reaktionen beschriebener, Weise durchgeführt werden, wie mit nascierendem Wasserstoff, z. B. erzeugt durch Einwirkung einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem Chlorwasserstoffsäure, von Schwefelsäure oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, auf unedle Metalle, wie Eisen, Zink, Magnesium oder Aluminium, oder mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder vor allem sulfuriertem Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie von Palladium auf Kohle, von Plationoxid oder von Raney- oder Rupe-Nickel, in einem unter den Hydrierungsbedingungen inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Dabei werden drastische Bedingungen angewendet, z. B. Behandlung mit nascierendem Wasserstoff in mineralsaurer Lösung oder mit Wasserstoff bei erhöhtem Druck, erhöhter Temperatur und/oder vor allem unter Verwendung von Rupe-Nickel als Katalysator.
Man kann die erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)- anthaniloyl]-4-substituierten Piperazine aber auch herstellen, indem man ein funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sufamoyl- benzoesäure der Formel III °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Ausnahme eines Amides derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel IV °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Ein funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäure der Formel III ist dabei beispielsweise ein 5-Sulfamoyl-isatosäure- anhydrid der Formel IIIa °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;das bei der Umsetzung mit dem Amin der Formel IV ein erfindungsgemäßes 5-Sulfamoylanthranilsäurederivat ergibt.
Die Umsetzung mit dem Amin der Formel IV kann in an sich bekannter Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und/oder eines, insbesondere basischen, Kondensationsmittels und vorteilhaft bei erhöhter Temperatur.
Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)- anthraniloyl]-4-substituierten Piperazine herstellen, indem man aus einem 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der allgemeinen Formel V °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die angegebene Bedeutung hat und X einen abspaltbaren Rest bedeutet, X abspaltet.
Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse abspaltbare Reste.
Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Reste, beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. der Aethoxycarbonylrest oder der tert.-Butoxycarbonylrest, ein Arylsulfonyl-, wie der Benzolfonyläthoxycarbonylrest, ein Arylthio-, wie der Phenylthioäthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Aroyl-, wie Benzoylrest, oder auch die Cyanogruppe, der Sulfinylrest oder Silyreste, wie der Trimethylsilylrest.
Die Solvolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. einer wäßrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z. B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer α-Halogenalkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch eine Halogenwasserstoffsäure abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z. B. die Abspaltung mittels wäßriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Ferner kann z. B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.
Schließlich kann man die erfindungsgemäßen 1-[5-( Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-substituierten Piperazine auch erhalten, indem man in ein 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der Formel VI °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;den Rest R selektiv einführt.
Die selektive Einführung des Restes R kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise durch Alkylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Arylalkanols oder -alkenols der Formel R-OH, wie mit einem Ester einer organischen Sulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder einer anorganischen Sulfonsäure, wie Fluorsulfonsäure, oder einer starken anorganischen Säure, wie Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Die Umsetzungen mit solchen reaktiven Estern erfolgen vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer tertiären organischen Base, z. B. von Aethyldiisopropylamin, Pyridin oder Chinolin, oder einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder eines Alkalimetallcarbonates, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat. Vorzugsweise werden die vorbeschriebenen Alkylierungsmaßnahmen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. in Aethanol oder Methanol, oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, oder bei der Umsetzung mit reaktiven Estern z. B. in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem chlorierten oder nitrierten Kohlenwasserstoff, z. B. in Methylenchlorid, Tetrachloridmethan, Nitrobenzol oder Nitromethan durchgeführt.
Die Alkylierung kann aber auch durch Umsetzung mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung, z. B. mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff, zweckmäßig bei Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, z. B. von Palladium auf Kohle oder Calciumcarbonat, von Platinoxid oder Raney-Nickel, unter normalen oder vorzugsweise erhöhtem Druck, oder in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie von Ameisensäure, welche gewünschtenfalls gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden kann, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, arbeitet, oder eines Dileichtmetallhydrides, z. B. von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, jeweils vorteilhaft in einem unter den Reduktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Die erhaltenen erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)- anthraniloyl]-4-substituierten Piperazine kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe in andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I überführen.
So kann man beispielsweise in erhaltenen erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-substituierten Piperazinen, die als Subsituenten R einen Phenyläthylrest aufweisen, in den aromatischen Ring von R in üblicher Weise Chlor einführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Chlor, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisen-(III)-chlorid, oder mit N-Chlorsuccinimid.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchgeführt.
Je nach den Verfahrenbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmäßig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgmäßen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beschriebenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann man die als Ausgangsstoffe genannten o-Nitrobenzoesäureamide der Formel II beispielsweise herstellen, indem man eine 5-( Halogensulfonyl)-2-nitro-benzoesäure zunächst mit Dimethylamin und dann mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Halogenid der phosphorigen oder schwefligen Säure, der Schwefel- oder Phosphorsäure, z. B. mit Thionylchlorid, umsetzt und das erhaltene 5-(Dimethylsulfamoyl)- 2-nitro-benzoylhalogenid mit einem Amin der Formel IV in üblicher Weise kondensiert, beispielsweise wie für die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel IV mit einem funktionellen Derivat einer Verbindung der Formel III beschrieben.
Das als Ausgangsstoffe genannte Isatosäureanhydrid der Formel IIIa kann beispielsweise hergestellt werden, indem man eine 5- Sulfamoyl-anthranilsäure mit einem difunktionellen Kohlensäurederivat, z. B. mit einem Dihalogenid, Diester oder insbesondere Esterhalogenid derselben, z. B. mit Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V kann man beispielsweise herstellen, indem man eine entsprechende 5-Sulfamoyl-anthranilsäure mit einem funktionellen Essigsäurederivat, z. B. mit Acetanhydrid, kondensiert und das erhaltene 6-Sulfamoyl-2-methyl-4H-3,1-benzoxyzin-4-on in üblicher Weise, z. B. wie vorstehend für die Umsetzung mit einem funktionellen Derivat einer Verbindung der Formel III beschrieben, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV umsetzt oder indem man in ein 2-(X-Amino)-5-sulfamoylbenzoesäureamid der allgemeinen Formel VII °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in üblicher, z. B. in der für die selektive R-Einführung in Verbindungen der Formel VI beschriebenen, Weise den Rest R einführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI kann man herstellen, indem man ein funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel III mit einem Amin der Formel °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;umsetzt, wie für die Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel IV beschrieben, oder indem man in einem entsprechenden 5-Sulfamoyl-2-nitro-benzoesäureamid die Nitrogruppe, z. B. wie für die Reduktion von Verbindungen der Formel II beschrieben, reduziert.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parentale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohle, Gummi, Polyaklylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cr´mes oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die empfehlenswerte Tagesdosis p. o. für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 15-350 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

23,7 g 5-(Dimethylsulfamoyl)-isatosäureanhydrid werden in 180 ml absolutem Dioxan auf 80° erwärmt. Dann tropft man eine Lösung von 16,7 g l-(β-Phenyl)-äthyl-piperazin in 70 ml absolutem Dioxan hinzu, erhitzt noch eine Stunde zum Rückfluß und dampft die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-[5-( Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(β-phenyläthyl)-piperazin vom Smp. 144-5°C.

Beispiel 2

25,6 g l-[5-Dimethylsulamoyl-2-acetamido-benzoyl]-4-( 2-phenylpropyl)-piperazin werden in 250 ml Methanol, 100 ml Chloroform und 200 ml 2n Natronlauge auf 70° erwärmt, wobei Lösung eintritt. Das gebildete zweiphasige System wird zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Suspension wird zunächst einige Zeit bei Raumtemperatur belassen und dann eine Stunde auf 50-60° erwärmt. Man engt im Vakuum auf etwa ein Drittel ein und läßt die Suspension abkühlen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Aethylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsufat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Material wird in 1000 ml Methanol mit 60 nk 15%iger Natronlauge 60 Stunden stehen gelassen und dann 2 Stunden auf 60° erwärmt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten, getrockneten Auszüge ergeben 15,7 g viskoses gelbes Öl, das man an 300 g Kieselgel chromatografiert. Das Eluat wird aus Isopropanol/ Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 1-[ 5-Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(2-phenylpropyl)-piperazin vom Smp. 100-103.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden: 42,2 g 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin werden in 420 ml Acetanhydrid suspendiert und 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit Wasser, Sodalösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 1-[5- (Dimethylsulfamoyl)-N-acetyl-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin vom Smp. 174-78°. 34,7 g dieses Materials werden in 350 ml Eisessig mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei 20-35° hydrierend entbenzyliert. Die Reaktionsmischung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 1-[5-(Dimethylsulfamoyl) -N-acetylanthraniloyl]-piperazin wird sodann mit 8,1 g Hydratropaldehyd und 3,4 g 98-100%iger Ameisensäure umgesetzt, wobei exotherme Reaktion einsetzt. Man heizt langsam auf, wobei homogene Lösung eintritt. Bei etwa 100° setzt Gasentwicklung ein, die nach 5 Minuten bei 120° praktisch beendet ist. Man erhitzt weitere 25 Minuten auf 120° und läßt abkühlen. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 1-[5-Dimethylsulfamoyl-2-acetamido-benzoyl]-4- (2-phenylpropyl)-piperazin in Form klebriger Kristalle, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

Beispiel 3

7 g 5-(Dimethylsulfamoyl)-2-nitro-benzoesäure werden 3 Stunden in 70 ml Thionylchlorid zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aether- Petroläther neu kristallisiert. Man erhält das 5-( Dimethylsulfamoyl)-2-nitro-benzoylchlorid vom Smp. 69-70°. Dieses Säurechlorid wird in 30 ml absolutem Dioxan gelöst. Dann tropft man bei etwa 10° unter Rühren eine Lösung von 6 g N-Phenyläthylpiperazin in 80 ml absolutem Dioxan hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Dioxanlösung wird nacheinander mit Wasser und Sodalösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird direkt in 150 ml Aethanol in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Man erhält so das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(β-phenyläthyl)-piperazin vom Smp. 144-5.

Beispiel 4

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazin, Smp. 130-137°,
1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-chlorphenyl)äthyl]- piperazin, Smp. 80-82°,
1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-methoxyphenyl)- äthyl]-piperazin, Smp. 138°,

Beispiel 5

5 g 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-chlorphenyl)- äthyl]-piperazin werden in 100 ml Aethanol unter Erhitzen gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 1,28 g Fumarsäure in 25 ml Aethanol. Die klare Lösung wird auf 0° abgekühlt. Das ausgeschiedene Salz wird abgenutscht und getrocknet. Man erhält so das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)- anthraniloyl]-4-[β(p-chlorphenyl)-äthyl]-piperazin- Fumarat, Smp. 218-219° (Gasentwicklung).
In analoger Weise erhält man:
1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(chlorphenyl)-äthyl]- piperazin-Maleat, Smp. 215°-216° (Gasentwicklung),
1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-chlorphenyl)-äthyl]- piperazin-Tartrat, Smp. 138-140° (Gasentwicklung),
1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-chlorphenyl)-äthyl]- piperazin-Citrat, Smp. 156° (Gasentwicklung), Kristallisation aus Aceton.

Beispiel 6

Tabletten, enthaltend 250 mg Wirkstoff, können z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(β-phenyläthyl)-piperazin 250,0 mg
Mannit 60,0 mg
Weizenstärke 91,0 mg
Gelatine 4,0 mg
Talk 13,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
420,0 mg

Claims

1. 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-substituierte Piperazine der allgemeinen Formel °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R einen Phenyläthyl-, p-Chlorphenyläthyl-, p-Methoxyphenyläthyl- oder Phenylpropylrest bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)- anthraniloyl]-4-substituierter Piperazine der allgemeinen Formel °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R einen Phenyläthyl-, p-Chlorphenyläthyl-, p-Methoxyphenyläthyl- oder Phenylpropylrest bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) in einem 2-Nitro-5-sulfamoylbenzoesäureamid der allgemeinen Formel II °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die angegebene Bedeutung hat, die Nitrogruppe reduziert oder

b) ein funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoylbenzoesäure der Formel III °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Ausnahme eines Amides derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel IV °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die angegebene Bedeutung hat, umgesetzt oder

c) aus einem 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der allgemeinen Formel V °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die angegebene Bedeutung hat und X einen abspaltbaren Rest bedeutet, X abspaltet oder

d) in ein 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der Formel VI °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;den Rest R selektiv einführt und, wenn erwünscht, die erhaltenen erfindungsgemäßen 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-substituierten Piperazine im Rahmen der Definition der Endstoffe in andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I überführt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in Anspruch 1 beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein Salz einer solchen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.