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DE2019570C2 - Wasserlösliches Khellinderivat: 1H,3H-2-Aza-4-methylen-5,8-dimethoxy-furo(2'',3'',6,7)xanthon-2-spiro-1'-piperidiniumchlorid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Wasserlösliches Khellinderivat: 1H,3H-2-Aza-4-methylen-5,8-dimethoxy-furo(2'',3'',6,7)xanthon-2-spiro-1'-piperidiniumchlorid und Verfahren zu seiner Herstellung

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Publication number
DE2019570C2
DE2019570C2 DE19702019570 DE2019570A DE2019570C2 DE 2019570 C2 DE2019570 C2 DE 2019570C2 DE 19702019570 DE19702019570 DE 19702019570 DE 2019570 A DE2019570 A DE 2019570A DE 2019570 C2 DE2019570 C2 DE 2019570C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
khellin
water
soluble
xanthone
aza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19702019570
Other languages
English (en)
Other versions
DE2019570A1 (de
Inventor
Fritz Prof. Dr. Eiden
Benno Prof. Dr. 8000 München Reichert, (verstorben)
Ursula 1000 Berlin Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chem Pharmaz Fabrik Dr Hermann Thiemann 4670 Luenen De GmbH
Original Assignee
Chem Pharmaz Fabrik Dr Hermann Thiemann 4670 Luenen De GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chem Pharmaz Fabrik Dr Hermann Thiemann 4670 Luenen De GmbH filed Critical Chem Pharmaz Fabrik Dr Hermann Thiemann 4670 Luenen De GmbH
Priority to DE19702019570 priority Critical patent/DE2019570C2/de
Publication of DE2019570A1 publication Critical patent/DE2019570A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2019570C2 publication Critical patent/DE2019570C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Cle
H3CO O
HCl
-1O
durch Umsetzen von Khellin mit Piperidin und überschüssigem Parafönrialdehyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Gemisch aus 50 Volumenteilen Benzol und 37 Volumenteilen Nitrobenzol unter Sieden am Wasserabscheider zunächst unter Verwendung einer äquimolekularen Menge Paraformaldehyd durchführt und weitere äquimolekularen Mengen Paraformaldehyd im Abstand von 2, 4 und 6 Stunden nach Beginn der Umsetzung zusetzt.
zugeschrieben.
In keinem Falle wurden, wie durch wiederholtes Nacharbeiten festgestellt wurde, Ausbeuten über 25% d. Th. erzielt
Es wurde nunmehr durch eingehende Untersuchung erkannt, daß diese spasmolytisch und blutdrucksenkend wirkende Verbindung in Wirklichkeit das 1-H3H-2-Aza-4-methylen-5,8-di-methoxyfuro(2",3",6/;-xanthon-2-spiro-r-piperidiniumchlorid ist und die folgende Strukturformel besitzt:
20
H3CO
H3CO
Cle
Khellin, der Dimethyläther
thy!4',5': 6,7-furanochromons (I)
H3CO
CH3
des 5,8-Dioxy-2-me-
OCH3
nimmt unter den Asthmamitteln wegen seiner coronarerweiternden und spasmolytischen Eigenschaften eine bevorzugte Stellung ein. Der parenteralen Anwendung dieses Stoffes steht seine schwere Löslichkeit entgegen.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, durch Anwendung vo»i Lösungsvermittlern — z. B. Theophyllinderivaten — Khellin in Lösung zu bringen und damit für Injektionszwecke brauchbar zu machen. Weiterhin ist versucht worden, durch Umwandlung des Khellins zu wasserlöslichen Substanzen zu kommen, die bei gleicher pharmakologischer Wirksamkeit eine parenterale Applikation ermöglichen.
Es ist bekannt, Khellin in Lösungsmitteln einer Mannich-Aminomethylierung durch Umsetzen mit Piperidin und Formaldehyd oder Paraformaldehyd zu unterwerfen. Gemäß der deutschen Patentschrift 11 97 454 wird die Reaktion in Gegenwart von Eisessig oder Dioxan als Lösungsmittel und gemäß der deutschen Patentschrift 12 Ol 840 in Gegenwart größerer Mengen Wasser sowie Nitrobenzol und Benzol durchgeführt. Dem dabei isolierten wasserlöslichen Derivat wurde folgende For-Es wurde nun gefunden, daß man zu diesen wasserlöslichen Khellinderivaten in verbesserter Ausbeute dadurch gelangt, daß man die Umsetzung in einem Gemisch aus 50 Volumenteilen Benzol und 37 Volumenteilen Nitrobenzol unter Sieden am Wasserabscheider zunächst unter Verwendung einer äquimolekularen Menge Paraformaldehyd durchführt und weitere äquimolekulare Mengen Paraformaldehyd im Abstand von 2, 4 und 6 Stunden nach Beginn der Umsetzung zusetzt.
Beispiel
26,0 g Khellin, 12,16 g Piperidin-hydrochlorid und 3.0 g Paraformaldehyd werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Benzol und 37 ml Nitrobenzol suspendiert und am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach 2, 4 und 6 Stunden werden jeweils weitere 3,0 g Paraformaldehyd hinzugesetzt. Nach 8 Stunden wird der entstandene gelbe, kristalline Niederschlag heiß abgesaugt, mit wenig Benzol nachgewaschen und über
so Nacht getrockn-st. Das Rohprodukt wird mit wenig heißem Benzol ausgekocht, abgesaugt, mit wenig heißem • Benzol nachgewaschen und getrocknet. Das von Khellinresten befreite Reaktionsprodukt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
Gelbe Kristalle, F. 265° C
Ausbeute: 45% d. Th.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von IH, 3H-2-Aza-4-methylen-5,8-dimethoxyfuro-(2"3",6,7)xanthon-2-spiro-r-piperidiniumchlorid folgender Strukturformel
    H3CO O
DE19702019570 1970-04-23 1970-04-23 Wasserlösliches Khellinderivat: 1H,3H-2-Aza-4-methylen-5,8-dimethoxy-furo(2'',3'',6,7)xanthon-2-spiro-1'-piperidiniumchlorid und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2019570C2 (de)

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Publications (2)

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DE2019570A1 DE2019570A1 (de) 1971-11-11
DE2019570C2 true DE2019570C2 (de) 1984-05-30

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DE19702019570 Expired DE2019570C2 (de) 1970-04-23 1970-04-23 Wasserlösliches Khellinderivat: 1H,3H-2-Aza-4-methylen-5,8-dimethoxy-furo(2'',3'',6,7)xanthon-2-spiro-1'-piperidiniumchlorid und Verfahren zu seiner Herstellung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197454B (de) * 1958-09-11 1965-07-29 Thiemann Chem Pharm Fab Verfahren zur Herstellung eines leicht wasser-loeslichen Khellinderivats
DE1201840B (de) * 1960-07-25 1965-09-30 Thiemann Chem Pharm Fab Verfahren zur Herstellung eines leicht wasser-loeslichen Khellinderivats

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DE2019570A1 (de) 1971-11-11

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