DE2016084A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4 Benzodiazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,4 BenzodiazepinenInfo
- Publication number
- DE2016084A1 DE2016084A1 DE19702016084 DE2016084A DE2016084A1 DE 2016084 A1 DE2016084 A1 DE 2016084A1 DE 19702016084 DE19702016084 DE 19702016084 DE 2016084 A DE2016084 A DE 2016084A DE 2016084 A1 DE2016084 A1 DE 2016084A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- compounds
- formula
- benzodiazepines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 and R2 =H Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 abstract description 6
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 abstract 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ATRGENZZRLPDFV-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound BrCC(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ATRGENZZRLPDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAWUUVGNZAARH-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-2-chloro-n-methylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DSAWUUVGNZAARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylidenehydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen Die voiliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Denzodiazepinen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methyl, Aethyl-, Propyl-$oder Cyclopropylgruppe und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe oder eine Fluormethylgruppe bedeutet.
- Die Verbindung der Formel I werden gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R, R2 dieselbe Bedeutung aufweisen wie oben und X ein Halogenatom darstellt, mit Hexamethylentetramin (Urotropinj.
- Bei der Kondensation der Verbindungen der Formel II mit Hexamethylentetramin entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel welches isoliert und als reine Verbindung der Ringbildung unter zogen werden kann.
- Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel I wurden bereits nach mehreren Verfahren hergestellt. Meistens dient dabei Jenzophenon oder dessen Derivate aus Ausgangsprodukt, welches über das entsprechende Benzophenoxim in eine a-Halogenacetamido-Verbindung umgewandelt wird, welche in Gegenwart wasserabspaltender Mittel ein Chinazolin ergibt. Die Ring erweiterung derart erhaltener Chinazoline mittals anorganischen Basen, quaternären Ammoniumbasen oder Ammoniak führt zu 1,4-Benzodiazepinen.
- Ausser nach dieser klassischen Methode können 1,4-Benzodiazepine aus Benzophenonderivaten durch Ringschluss mittels,Ammoniak oder Diaminoäthan ohne vorherige Umwandlung der Carbonylgruppe in die Oximgruppe erhalten werden0 1,4-Benzodiazepine können ferner aus Derivaten von a-Aminosäuren erhalten werden.
- Alle oben-erwähnten bekannten Verfahren ergeben jedoch niedere Ausbeuten oder ein sehr unreines Endprodukt. So geht z.3. ein von der Firma F. Hoffmann-La Roche & Co. AG. patentiertes Verfahren ebenfalls von einer Verbindung der Formel II aus, doch wird die Kondensation, d.h. der Ringschluss des 1,4-Benzodiazepins in alkoholischem Ammoniak durchgeführt. Die Ausbeuten derartiger Verfahren sind wesentlich geringer (bis 30i+) als diejenigen nach dem erfindungsgemässen Verfahren und -die Fabrikat-ion im Grossen ist infolge der Verwendung von Ammoniak viel schwieriger als bei der erfindungsgemässen Verwendung von Urotropin.
- Der wesentliche Vorteil der vorliegenden Erfindung beruht jedoch auf der hohen Reinheit der Endprodukte, welche in rohem Zustand einen Schmeizpunkt von 1310 E aufweisen. Gleiche Verbindungen, die -nach bekannten Verfahren erhalten wurden, müssen durch besondere Operationen gereiniyt werden und weisen selbst in gereinigtem Zustand bei Prüfung durch Dünnschichtenchromatographie nicht identifizierte Nebenprodukte auf.
- Die Reaktionsdauer im erfindungsgemässen Verfahren ist ausserdem merklich'kürzer (ca. 10 Stunden), die Ausführung einfacher und die Isolierung des Endproduktes einfacher-als bei den bekannten Verfahren.
- Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgendenanhand einiger Beispiele näher erläut-ert, die jedoch in keiner Weise eine Einschränkung der Erfindung darstellen. Alle Frozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozente.
- Beispiel 1: Ein Gemisch von 1 g (0,0031 Mol) 2-(2-Chlor-N-methylacetamido)-5-chlor-be-nzophenon und 1 g (O,OQ715 Mol) Hexamethylentetramin in 15 ml -absolutem Aethanol wurde während 10 Stunden am Rückfluss Jekocht folie erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand in 10 ml Wasser und 10 ml Benzol aufgenommen. Die Benzolsc'hicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 10 ml Benzol extrahiert. Die gesemmelten Benzollösungen wurden mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Benzoyl unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Aether versetzt. tAach pem Abkühlen bildeten sich Kristalle, welche abfiltriert und mit Aether gewaschen wurden. Nach teilweisem Eindampfen der Mutterlauge wurde eine zweite Portion Kristalle erhalten. Die gesamte Ausbeute betrug etwa 80 % 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, Smp. 128-130°C.
- Beispiel 2: Auf dieselbe Art wie in Beispiel 1 wurden unter Verwendung von 2-(2-Brom-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp.
- 128-130°C in 85 - 90 zeiger Ausbeute erhalten.
- Beispiel 3: Ausgehend von 2-( 2-(2-Chlor-[oder -Brom]-acetamido-5-chlor-benzophenon wurde wie in Beispiel 1 beschrieben eine 70 - a0 %ige Ausbeute an 7-Chlor-1,3-dihydro-lH-5-phenyl-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on erhalten.
- Beispiel 4: Ausgehend von 2-2-chlor- [oder -Brom]-acetamido)-5-nitro-benzophenon wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 eine 80 - 857ge Ausbeute an 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten.
- Beispiel 5: Die Durchführung des Verfahrens unter Isolierung des Zwischenproduktes kann erfolgen, indemman die in einem der Beispiele 1 bis 4 erhaltene äthanolische Reaktionslösung im Vakuum auf etwa 2/3 ihres Volumens eindampft. Diese Lösung wird über Nacht stehen gel.assen, wobei Kristalle des Produktes III ausgeschieden werden.
- Diese werden abgetrennt und mit 20 ml Aethanol, welches mit HCl gesättigt ist, versetzt und während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Isolierung des Endproduktes erfolgt sodann wie in Beispiel 1 beschrieben. Das derart erhaltene Produkt ist noch reiner als dasjenige, welches ohne Isolierung des Zwischenproduktes erhalten wird', was sich in einer Erhöhung des Schmelzpunktes urn 1 bis 20C auswirkt. So weist beispielsweise ein Produkt,- welches demjenigen von Beispiel 1 entspricht, einen Schmelzpunkt von 130 bis 131°C auf.
- Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Psychomedikamente und können z.B. als Tranquillizer, Sedative und Hypnotica verwendet werden.
Claims (5)
- P a t e n t a n s p r ü c h eVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Nethyl-, xethyl-, Propyl- oder Cyclopropylgruppe und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe oder eine Fluormethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom darstellt, mit Hexamethylenamin unter Ringschluss kondensiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel aus dem Reaktionsmedium isoliert und zur entsprechenden Verbindung der Formel I zyklisiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Aethaml, das höchstens 15 io Wasser enthält und bei einer Temperatur zwischen 500C und dem Siedepunkt des Aethanols ausführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung der Verbindung III zur Verbindung I in Aethanol erfolgt, das mit HC1 gesättigt ist.
- 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1549969A CH537393A (de) | 1969-10-16 | 1969-10-16 | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-derivaten |
| CH1549969 | 1969-10-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2016084A1 true DE2016084A1 (de) | 1971-04-29 |
| DE2016084B2 DE2016084B2 (de) | 1976-06-16 |
| DE2016084C3 DE2016084C3 (de) | 1977-02-03 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2340159A1 (de) * | 1972-08-21 | 1974-03-07 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2340159A1 (de) * | 1972-08-21 | 1974-03-07 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten |
| JPS4956992A (de) * | 1972-08-21 | 1974-06-03 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2016084B2 (de) | 1976-06-16 |
| CH537393A (de) | 1973-05-31 |
| DK127428B (da) | 1973-11-05 |
| FI49831B (de) | 1975-06-30 |
| NO125095B (de) | 1972-07-17 |
| NL7001765A (de) | 1971-04-20 |
| SE367632B (de) | 1974-06-04 |
| JPS5313637B1 (de) | 1978-05-11 |
| NL159973C (nl) | 1979-09-17 |
| FI49831C (fi) | 1975-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2221558C2 (de) | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1695753A1 (de) | Verbesserungen in der Herstellung von 4-Oxopiperidinverbindungen und gewisser neuer 4-Oxopiperidinverbindungen | |
| DE1958201C3 (de) | Substituierte 2- [N-(2,6-dichlorphenyl)-N-aUylamino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen | |
| DE2141818A1 (de) | 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE69616543T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ropivacainehydrochlorid-monohydrat | |
| DE2431192C2 (de) | O,O-DiäthylS-[6-chlor-1,3-benzoxazolon-3-yl-methyl]-dithiophosphat | |
| CH472407A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Benzyl-1,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridin-Derivate | |
| DE2016084A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4 Benzodiazepinen | |
| DE2000030C3 (de) | 3-Alkoxy-und 3-Phenoxy-2-(diphenylhydroxy)methyl-propylamine und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2756852C2 (de) | ||
| DE2016084C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on | |
| DE2721265C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Di- n-propylacetonitril | |
| DE2230154A1 (de) | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE1795384C3 (de) | 1 H-2,3-Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel | |
| DE2163810A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillamin | |
| DE1468283C (de) | ||
| DE1903901A1 (de) | Neue Cardenolid-amino-desoxyglycoside | |
| DE2229931A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten phenylaethylguanidinen | |
| DE2521895A1 (de) | Alpha-amino-2-adamantylessigsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT352717B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2,6-di- substituierter 2-phenylimino-imidazolidine und deren saeureadditionssalze | |
| AT216003B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiaxanthenen sowie von deren Säureadditionssalzen | |
| AT282629B (de) | Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide | |
| DE2721857A1 (de) | N,n-dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylamindihydrochloridmonohydrat, verfahren zu dessen herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
| DE1445648C (de) | Homopiperazindenvate | |
| DE1795023A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: BARTELS, H. HELD, M., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.-ANW., 7000 STUTTGART |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |