[go: up one dir, main page]

DE2340159A1 - Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten

Info

Publication number
DE2340159A1
DE2340159A1 DE19732340159 DE2340159A DE2340159A1 DE 2340159 A1 DE2340159 A1 DE 2340159A1 DE 19732340159 DE19732340159 DE 19732340159 DE 2340159 A DE2340159 A DE 2340159A DE 2340159 A1 DE2340159 A1 DE 2340159A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ammonia
starting material
hydrogen
hexamethylenetetramine
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19732340159
Other languages
English (en)
Other versions
DE2340159C2 (de
Inventor
George Oswald Chase
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2340159A1 publication Critical patent/DE2340159A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2340159C2 publication Critical patent/DE2340159C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Dr. Ing. A. γ-, :fc Weit R. Dr. fa.-i u,Brör - »· Äug, 1973 PATENIANWAkTI
RAU 4008/252
F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl und R Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten.
409810/1159
Kbr/20.7.73
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R, O
-CH2X
II
worin R,, Rp und R, obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, bedeuten,
mit Hexamethylentetramin in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Isolierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel
S-CH2N,,** (CH2) 6
III
worin R,, Rp, R, und X obige Bedeutung
haben,
und ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Verlauf des Verfahrens Ammoniak verwendet.
409810/1159
Der in dieser BeSchreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff gruppen wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl und dgl. Bedeutet R2 nieder Alkyl, dann ist Methyl bevorzugt. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod, sofern nicht anders angegeben. Bedeutet R- Halogen, dann sind die Halogene Chlor und Brom, besonders Chlor,bevorzugt. Bedeutet R, o-Halophenyl, dann sind o-Chlorphenyl und o-Fluorphenyl, ganz besonderso-Fluorphenyl, bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7^hlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydr O-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2^-on,
5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
sowie die 1-Methylderivate dieser Verbindungen.
Der Stand der Technik offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel I unter Verwendung einer Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial und Hexamethylentetramin. In diesem bekannten Verfahren werden , jedoch,beispielsweise wenn R2 im Ausgangsmaterial Wasserstoff bedeutet, nicht besonders gute Ausbeuten erhalten.
409910/1159
Es wurde nun festgestellt, dass man - unabhängig vom verwendeten Ausgangsmaterial - die Verbindungen der Formel I in besserer Ausbeute erhält als in dem oben genannten, bekannten Verfahren, das in Journal of Heterocyclic Chemistry, 2» 11T^ (1970) beschrieben ist, wenn man die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak durchführt, oder, wenn dieser Umsetzung eine Behandlung mit Ammoniak folgt. Demgemäss ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel· II und Hexamethylentetramin in einem einfachen und leicht durchführbaren Verfahren, gemäss welchem die Endprodukte in höherer Ausbeute erhalten werden als nach dem oben genannten, bekannten Verfahren. Im weiteren erhält man die Verbindungen der Formel I in hoher Reinheit, wenn man die nachfolgend beschriebenen Verfahrensmassnahmen durchführt.
In einem Verfährensaspekt der vorliegenden Erfindung, nämlich der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak, wird die Umsetzung in Gegenwart Irgend eines, für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Solche geeignete,inerte organische Lösungsmittel umfassen niedere Alkenole wie Methanol, Aethanol, n-Butanol und dgl., Dimethylformamid und ähnliche inerte organische Lösungsmittel sowie wässrige Mischungen davon, z.B. wässriges Aethanol (95$),wässriges Butanol. Das Lösungsmittel soll so gewählt werden, dass das Ausgangsmaterial darin löslich ist, und dass das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Bevorzugt sind niedere Alkanole wie Methanol oder Aethanol. Weiters soll das Lösungsmittel so ausgewählt werden, dass es die Eigenschaft besitzt ,Ammoniak zu lösen und der Reaktion zuzuführen. Temperatur und Druck sind für eine erfolgreiche Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens nicht kritisch.
409810/1159
Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa Rückflusstemperatür der Reaktionsmischung durchgeführt. Besonders bevorzugt werden erhöhte Temperatüren angewendet. Ganz besonders geeignet ist eine Temperatur bei ungefähr Rückflusstemperatür der Reaktionsmischung. Weiters kann die Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden, um die Ammoniakkonzentration in der Reaktionsmischung zu erhöhen.
Vorzugsweise wird das Ammoniak- in solchen Mengen zum Reaktionsmedium zugegeben, dass das inerte organische Lösungsmittel mit Ammoniak gesättigt ist. Wie oben angedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, da im allgemeinen weniger Ammoniak nötig ist, um ein Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen zu sättigen. Für eine erfolgreiche Durchführung der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin wird gewöhnlich nur eine kleine molare Menge von Ammoniak benötigt. So wird in einem bevorzugten Verfahrensaspekt ein Lösungsmittel ausgewählt, welches die Eigenschaft besitzt, das Ausgangsmaterial zu lösen, jedoch schon mit relativ kleinen molaren Mengen an Ammoniak übersättigt ist.
Beispielsweise wird in einem bevorzugten Aspekt Aethanol verwendet. Dieses ist gesättigt, wenn ungefähr 1 Mol % Ammoniak vorhanden ist. Diese Prozentangabe wird nach einem Bruch berechnet, dessen Numerator die molare Menge Ammoniak ist, die benötigt wird, um das Lösungsmittel zu übersättigen, und dessen Divisor die Summe der molaren Mengen an Hexamethylentetramin, Verbindung ier Formel II und im Reaktionsgemisch vorhandenem Ammoniak ist. Die Löslichkeit von Ammoniak in jedem für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel kann leicht anhand von bekannten Nachschlage-
Λ09810/1159
werken bestimmt werden. Mit dieser Bestimmung kann auch das geeignete»inerte organische Lösungsmittel leicht er-■ mittelt werden. Wie oben angedeutet, bewirkt die Verwendung " von Druck eine Erhöhung der Ammoniak-Konzentration im Reaktionsmedium über die Konzentration hinaus, die normalerweise benötigt wird, um das inerte organische Lösungsmittel zu sättigen. So wird in einer bestimmten Ausführungsform die Reaktion unter einem Druck von ungefähr einer bis ungefähr zwei Atmosphären durchgeführt. Höhere Ammoniak-Konzentrationen können leicht dadurch erreicht werden, dass man ein geeignetes, wässriges, inertes organisches Lösungsmittel verwendet.
Es wurde beobachtet, dass bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ein Zwischenprodukt der obigen Formel III gebildet wird. Dieses Zwischenprodukt kann man mit oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium, in welchem es gebildet worden ist, mit Ammoniak zur erwünschten Verbindung der Formel I umsetzen.
So kann eine Verbindung der Formel III, besonders eine solche, worin R? nieder Alkyl bedeutet, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und mit Ammoniak- behandelt werden, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhält. Andererseits kann man auch eine Verbindung der Formel II und Hexamethylentetramin zum Lösungsmittel geben und das Ammoniak erst danach,ohne Isolierung der Verbindung der Formel III,zuführen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt der Formel III nicht isoliert, sondern mit Ammoniak,ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium» umgesetzt. Dies trifft vor allem dann zu, wenn Rp Wasserstoff bedeutet.
Man kann eine Verbindung der Formel III auch anders herstellen als oben beschrieben. Zum Beispiel kann man in
409810/1159
analoger Weise, wie im oben erwähnten Artikel in Journal of Heterocyclic Chemistry beschrieben, eine Verbindung der Formel II und Hexamethylentetramin unter Rühren bei Raumtemperatur zu einem Lösungsmittel mit niederer Polarität,wie Acetonitril, geben und das Zwischenprodukt der Formel III isolieren. Die so erhaltene Verbindung der Formel III wird nach Isolierung aus dem Lösungsmittel, in welchem sie hergestellt worden ist, mit Ammoniak umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel I in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhält. Wie für einen Fachmann naheliegend, verläuft die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II aus Hexamethylentetramin und Ammoniak beschrieben sind. Demgemäss können zur Umsetzung eines Zwischenproduktes der Formel III mit Ammoniak die gleichen Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel, die oben im Zusammenhang mit der Herstellung einer Verbindung der Formel I genannt sind, angewendet werden, mit der Ausnahme, dass kein Hexamethylentetramin zur Reaktion gegeben wird.
Wie aus dem obigen klar hervorgeht, besteht die Erfindung darin, dass man Ammoniak zum Reaktionsmedium, in welchem Hexamethylentetramin und eine Verbindung der Formel II, bzw. ein Zwischenprodukt der Formel III vorhanden ist, zugibt. Die Art der Ammoniakzugabe zum Reaktionsgemisch ist nicht kritisch. Beispielsweise kann man das Hexamethylentetramin und das Ammoniak zum inerten organischen Lösungsmittel geben und erst danach die Verbindung der Formel II zugeben. Auf der anderen Seite kann man auch das Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel lösen und danach eine Verbindung der Formel II und Hexamethylentetramin oder das Zwischenprodukt der Formel III zum Reaktionsgemisch zugeben. ■
409810/1159
Wie bereits oben erwähnt, ist die Art und Weise der Ammoniakzugabe nicht kritisch. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ammoniak zugegeben, indem man gasförmiges Ammoniak durch das Reaktionsgemisch leitet. Gemäss einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann dem Reaktionsgemisch das Ammoniak auch mit Hilfe von einem Ammoniak-lieferenden Reagens zugeführt werden, beispielsweise Ammoniumcarbonat, welches sich im Lösungsmittelmedium,wie Aethanol, das zum Rückfluss erhitzt wird, zu Ammoniak zersetzt. Bei Verwendung eines Ammoniak liefernden Reagens anstelle von Ammoniak selbst sind die Ausbeuten gewöhnlich nicht so gut.
Ein besonders bemerkenswertes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Tatsache, dass grössere molare Ueberschüsse an Hexamethylentetramin für eine erfolgreiche Durchführung des Verfahrens nicht erforderlich sind. So erhält man beispielsweise bereits bei Verwendung von nur 0,1 Mol pro Mol verwendetes Ausgangsmaterial der Formel II die erwünschte Verbindung der Formel I; vorzugsweise jedoch verwendet man etwa 0,5 Mol Hexamethylentetramin. So bietet die vorliegende Erfindung einen zusätzlichen und besonders bemerkenswerten Vorteil, indem die für die Reaktion notwendige Menge Hexamethylentetramin auf ein Mindestmass herabgesetzt wird und,als Folge davon, die Herstellungskosten des Endproduktes reduziert werden können, ohne eine entsprechende Ausbeuteeinbusse. Wegen dieses bemerkenswerten Vorteils ist das erfindungsgemässe Verfahren kommerziell besonders interessant. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass die Ausbeuten etwas schlechter werden, wenn man weniger als 0,5 Mol Hexamethylentetramin verwendet. Verwendet man jedoch 0,5 Mol Hexamethylentetramin, so erhält man die erwünschten Verbindungen der Formel I in ausgezeichneten Ausbeuten und sehr guter Qualität.
409810/1159
Bei Durchführung der oben beschriebenen Verfahrenämassnahmen, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin Rp Wasserstoff bedeutet, wurde beobachtet, dass die Reaktion von Hexamethylentetramin mit einer Verbindung der Formel II unter Bildung von Formaldehyd verläuft. Das im Reaktionsgemisch vorhandene Ammoniak reagiert mit dem so gebildeten Formaldehyd unter Neubildung von Hexamethylentetramin. Weiter wurde auch festgestellt, dass die erwünschten Verbindungen der Formel I auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit Formaldehyd in Gegenwart von überschüssigem Ammoniak hergestellt werden können.
in diesem Verfahrensaspekt kann man wasserfreien Formaldehyd (Paraforialdehyd) oder wässrigen Formaldehyd (38?Siges Formalin) verwenden. Temperatur und Druck sind für eine erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes nicht kritisch. Die Reaktion wird' jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispeislweise bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Die vielen, für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel umfassen die Lösungsmittel, die oben im Zusammenhang mit der Bildung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II, Hexamethylentetramin und Ammoniak genannt worden sind. Demgemäss können als geeignete Lösungsmittel aufgezählt werden: Methanol, Aethanol, n-Butanol und dgl., Dimethylformamid und ähnliche inerte organische Lösungsmittel, sowie wässrige Mischungen davon, z.B. wässriges Aethanol oder Methanol. Auch hier wiederum soll das Lösungsmittel so ausgewählt werden, das Ausgangsmaterial darin löslich ist,und dass das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Bevorzugt sind Methanol und/oder Aethanol.
409810/1159
Aus dem obigen folgt,dass in diesem Verfahrensaspekt der Formaldehyd mit dem Ammoniak, welches in molarem Ueberschuss vorhanden ist, unter Bildung von Hexamethylentetramin reagiert, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält, welche mit oder ohne.Isolierung, vorzugsweise ohne Isolierung,in eine Verbindung der Formel I übergeführt wird'. Die Menge und die Art und Weise wie das Ammoniak zur Reaktionsmischung zugegeben wird, sind die gleichen wie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel I unter Verwendung von Hexamethylentetramin und Ammoniak angegeben. Demgemäss wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Lösungsmittel mit Ammoniak gesättigt, vorzugsweise indem man Ammoniak durch das Lösungsmittel leitet.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfinaungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
/»09810/1 1 59
Beispiel 1
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rührwerk, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr für Ammoniak,werden 600 ml Aethanol und 31»7 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Dann wird unter Rühren Ammoniak durch die Reaktionslösung geleitet, bis das Reaktionsmedium mit Ammoniak gesättigt ist. Die gesättigte Lösung wird zum Rückfluss erhitzt,während das Durchleiten von Ammoniak fortgesetzt wird. Danach werden 78 g 2-Brom-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid vorsichtig über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, während die Rückflussbedingungen weiter aufrecht erhalten werden. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden weiter zum Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 300 ml Toluol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann auf ungefähr 70° abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das kristalline Produkt. durch Filtration abgetrennt, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 210-215° erhält.
Beispiel 2
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rührwerk, Rückflusskühler und G-aseinleitungsrohr für Ammoniak,werden 600 ml Aethanol und 31,2 g Hexamethylen- * tetramin vorgelegt. Unter Rühren wird solange Ammoniak durch die erhaltene Reaktionslösung geleitet, bis das Aethanol mit Ammoniak gesättigt ist. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zum Rückfluss erhitzt. Unter Beibehaltung der Rückflussbedingungen und des Durchleitens von Ammoniak,
4 0 9810/1159
werden vorsichtig 40 g 2-Brom-4'-chlor-2 '-(2-chlorbenzoyl)-acetanilid innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 300 ml Toluol und dann 0,3 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Toluollösung wird zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 70° abgekühlt. Nach dem Abkühlen wird sie mit heissem Wasser gewaschen. Der Toluolextrakt wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abkühlen auf 10° wird das geformte, kristalline Produkt abfiltriert, mit Toluol und Petroläther gewaschen und über Facht unter vermindertem Druck bei 100° getrocknet, wobei man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin2-on, vom Schmelzpunkt 200-200,5° erhält.
Beispiel 3
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rückflusskühler, einem G-aseinleitungsrohr für Ammoniak und Rührwerk, werden 600 ml Aethanol und 30,4 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Durch die Reaktionslösung wird solange Ammoniak durchgeleitet bis das Aethanol übersättigt ist. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluss erhitzt»und es werden innerhalb eines Zeitraumes von 3 1/2 Stunden vorsichtig 40 g 2-Brom-2'-(2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid zugegeben. Das Erhitzen zum Rückfluss und das Durchleiten von Ammoniak durch die Reaktionsmischung wird für die nächsten 3 Stunden fortgesetzt und danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 250 ml Toluol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Mischung wird während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Toluolphase wird auf 70° abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt kristallisiert aus
409810/1 159
dem Reaktionsgemisch. Die Kristalle werden abfiltriert, einmal mit Toluol und einmal mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man 5-(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 203-204° erhält.
Beispiel 4
In einem 12-Liter-3-Halskolben,ausgerüstet mit Kühler und einem G-aseinleitungsrohr für Ammoniak,werden 7,2 Liter Aethanol und 470,4 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Unter Rühren wird Ammoniak durch die Reaktionslösung geleitet bis diese übersättigt ist. Unter Erhitzen zum Rückfluss werden 480 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon vorsichtig innerhalb eines Zeitraumes von 4 Stunden zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für 2 weitere Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei auch das Durchleiten von Ammoniak fortgesetzt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehengelassen und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 2,4 Liter Toluol gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt. 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden dann zugegeben und das Erhitzen zum Rückfluss während 1 Stunde fortgesetzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 70°»werden 1,5 Liter heisses Wasser zugegeben. Das Produkt, welches beim Abkühlen auf 20° ausfällt, wird abfiltriert, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-214° erhält.
In analoger Weise wie oben beschrieben, kann man 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 225-235°, aus 2-(2-Chloracetamido-5-brombenzoyl)pyridin herstellen.
409810/1159
Beispiel 5
Ein 12-Liter-3-Halskolben, versehen mit einem abgedichteten Rührwerk, Rückflusskühler und einem Gaseinleitungsrohr für Ammoniak,wird mit 7,2 Liter Aethanol beladen. Der Alkohol wird unter Rühren auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach mit Ammoniak gesättigt (auf eine Konzentration von ungefähr 0,6 bis 0,7 Gew.?S)«Nach Entfernen des Heizbades werden 493 g Hexamethylentetramin zugegeben. Das Erwärmen wird fortgesetzt und 480 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon werden langsam in kleinen Portionen zugegeben. Das Ammoniak wird ständig durch die zum Rückfluss erwärmte Lösung geleitet. Die Zugabe der Chloracetaaidoverbindung dauert etwa 3-4 Stunden. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während weiteren 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Durchleiten des Ammoniaks tr ones wird, abgebrochen und der Alkohol durch Vakuumdestillation entfernt .
Der Rückstand wird in 2,4 Liter Toluol aufgeschlämmt und zum Rückfluss erhitzt. Bei Rückflusstemperatur werden zweiaal 0,5 g p-Toluolsulfonsäure innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Eine kleine Menge Wasser (ca. 1-2 ml) scheidet sich ab. Das Kristallisat wird dann auf 70° gekühlt und der wasserlösliche Anteil durch Zugabe von 1,5 Liter heisses (70°) Wasser gelöst. Das heterogene Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur abkühlt. Das Produkt, welches sich abscheidet, wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit 250 ml kaltem Wasser und einmal mit 250 ml kaltem (0°) Toluol gewaschen. Das Produkt wird dann bis zum konstanten Gewicht bei SO0 getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-214° erhält.
Beispiel 6
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit einem Rührwerk, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr für Ammoniak ,werden 600 ml Aethanol und 37,9 g Hexamethylentetramin unter Rühren vorgelegt. Dann lässt man durch die erhaltene Reaktionslösung unter Erwärmen und Rühren Ammoniak durchleiten bis das Reaktionsgemisch die Rückflusstemperatur erreicht hat. Dann werden vorsichtig zur siedenden Lösung 40 g 2-Chloracetamido-5-nitro-benzophenon gegeben. Ammoniak wird stetig durch das Reaktionsgemisch geleitet,während man das Erwärmen zum Rückfluss für weitere 3 Stunden fortsetzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und bei 50° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 3^0 ml Toluol gelcst, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure werden dazugegeben und die erhaltene Reaktionslösung während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das ausgeschiedene Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in 435 ml Methylenchlorid gelöst und dann durch Hyflo filtriert. Nach Zugabe von 90 ml 3 II Galpetersäure zum Filtrat, scheiden sich Kristalle ab. Diese werden abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und während 15 Minuten getrocknet. Die Kristalle werden unter Rühren zu einem Liter Wasser gegeben. Ammoniumhydroxid wird dann vorsichtig zugegeben bis das pH 8 erreicht hat. Nach halbstündigem Rühren der erhaltenen Reaktionsmischung werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit kaltem V/asser gewaschen und während 3 Stunden bei 80° getrocknet, wobei man 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin^2-on vom Schmelzpunkt 217-219° erhält.
A09810/1159
Beispiel 7
Zu 1350 ml Aethanol werden 90 g 2.-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon und 92,5 g Hexamethylentetramin gegeben. Unter Druck wird Ammoniak durch das erhaltene Reaktionsgemisch geleitet, dieses zum Rückfluss erhitzt und danach unter vermindertem Druek zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zweimal mit 250 ml heissem Wasser zerrieben. Die wässrige Phase wird abdekantiert und der kristalline Rückstand während 30 Minuten in 250 ml Toluol auf einem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 25 ml Toluol und 25 ml Petroläther gewaschen und dann bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-215° erhält.
Beispiel 8
13,5 Liter 95/^iges Aethanol , 900 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon und 925 g Hexamethylentetramin werden unter Rühren in einem Druckgefäss vorgelegt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Ammoniak gesättigt. Die Aaimoniakzufuhr wird entfernt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf 70 - 80° erwärmt. Nach Abkühlen und Verdampfenlassen des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch aus dem Druckgefäss in ein Destillationsgefäss überführt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand werden 2 1/2 Liter Toluol und 5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben und das erhaltene Gemisch zum Rückfluss erhitzt. Ca. 5 ml Wasser, welche sich gebildet haben, werden durch azeotrope Destillation entfernt. Nach Abkühlen auf 70° werden 3 Liter 70°-iges Wasser zugegeben. Das so erhaltene Kristalli-
409810/1159
sat wird für 1 Stunde auf 10 bis 15° gekühlt. Nach Abfiltrieren, Waschen des Produktes mit zweimal 250 ml Wasser und einmal 250 ml kaltem (10°) Toluol und Trocknen bis zum konstanten Gewicht, erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 211-213,5°
Beispiel 9
Eine Mischung von 17»5 g Hexamethylentetramin (0,125 Mol), 135,5 ml Methanol und 80,5 g 2-(2-Chlor-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon (0,25 Mol) wird . mit Ammoniak gesättigt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam auf.Rückflusstemperatur erhitzt,wobei ein stetiger Strom von·Ammoniak durch die Mischung geleitet wird. Während der Reaktion bildet sich
Dieses Zwischenprodukt wird nicht isoliert. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, danach wird der Ammoniakstrom unterbrochen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 500 ml heissem Wasser aufgenommen. Die Toluolphase wird unter Rühren abgetrennt und danach werden 169 ml 3 N Salpetersäure zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 50 ml Toluol gewaschen und wiederum in einem Gemisch von
/»098 10/1 159
250 ml Toluol und 250 ml Wasser aufgenommen. 30 ml konzentriertes Ammoniak wird zugegeben (pH 8). Die Toluolphase wird abgetrennt, mit 250 ml Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 7-Chlor-l-methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 125-127° erhält.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 600 ml Aethanol und 39,1 g Hexamethylentetramin (0,279 Mol) wird unter Rühren mit Ammoniak gesättigt. Während man weiterhin Ammoniak durch das Gemisch leitet, wird dieses langsam zum Rückfluss erhitzt. Ueber einen Zeitraum von 4 1/2 Stunden werden 40 g 2-(2-Chlor-N-methylacetamido)-5-chlorbenzophenon (0,124 Mol) in Portionen unter Bildung von
CH3 O
(CH2)
zugegeben. Ohne Isolierung dieses Zwischenproduktes wird das Erhitzen zum Rückfluss für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Toluol gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Dann werden 2 Portionen p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Erhitzen zum Rückfluss für 1 Stunde fortgesetzt. Nach Abkühlen auf 70° wird die Toluollösung mit heissem Wasser gewaschen,um die löslichen Salze zu entfernen,und unter ver-
409810/1159
mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Aethanol (111 Mol) gelöst,und die Lösung für eine Stunde-auf -10° abgekühlt. Das so erhaltene kristalline 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wird isoliert, Schmelzpunkt 129-131°· Einengen der Mutterlauge auf ca. 50# liefert weiteres Endprodukt vom Schmelzpunkt 127°.
Beispiel 11
Eine Mischung von 1100 ml Aethanol, 70,0 g Hexamethylentetramin (0,5 Mol), 58 ml 26fo±ger Ammoniumhydroxidlösung und 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 Mol) wird unter Rühren und Durchleiten von Ammoniak langsam zum Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen zum Rückfluss •wird während 5 Stunden fortgesetzt, danach wird der Ammoniakstrom unterbrochen und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird während 30 Minuten in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 500 ml Wasser zum Rückfluss erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Toluol und zweimal 250 ml heissem Wasser gewaschen und dann bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Das so erhaltene 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 210°.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 1100 ml Aethanol, 35 g Hexamethylentetramin (0,25 Mol), 58 ml 26^iger Aamoniumhydroxidlösung und 308,2 g 2-Chloracetamido-5-ehlorbenzophenon (1,0 Mol) wird wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, nit der Ausnahme, dass man das Reaktionsgemisch,anstelle von 5 , 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt, nämlich 7-Ghlor-
409810/1159
l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wird,wie in Beispiel 11 beschrieben, isoliert und schmilzt bei 208,5-209°.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 550 ml Methanol, 14,1 g Hexamethylentetramin (0,1 Mol) und 308,2 g 2-Ghloracetamido-5-chlorbenzophenon wird unter Rühren" bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt. Die Mischung wird unter stetigem Durchleiten von Ammoniak langsam zum Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen zum Rückfluss wird während 24 Stunden fortgesetzt, danach wird der Ammoniakstrom entfernt und das erhaltene Kristallisat auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heissem Wasser gewaschen und getrocknet, . wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-215° erhält.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 300 ml Aethanol und 20 g Hexamethylentetramin (0,143 Mol) wird unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluss mit Ammoniak gesättigt. 18,1 g 2-Chloracetamidobenzophenon (0,066 Mol) wird in kleinen Portionen innerhalb eines Zeitraumes von 3 bis 4 Stunden zugegeben, während ein stetiger Strom von Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach beendeter Zugabe von 2-Chloracetamidobenzophenon wird das Erhitzen zum Rückfluss während 3 Stunden fortgesetzt. Der Ammoniakstrom wird unterbrochen und das Aethanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit 100 ml 50°igem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird bei 30° zur Trockene eingedampft, und der ölige Rückstand aus 100 ml Toluol kristallisiert,
409810/1159
wobei man l,3-Dinydro-5-phenyl-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 184-186° erhält.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 275 ml Methanol und 154,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (0,5 Mol) wird unter stetigem Durchleiten von Ammoniak zum Rückfluss erhitzt. Bei der Rückflusstemperatur werden 237 ml einer 37$igen Pormaldehydlösung innerhalb von etwa 40 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Durchleiten des Ammoniaks wird abgebrochen und das Kristallisat auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heissem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 211,5-214,5° erhält.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 147,2 g. Paraformaldehyd und 550 nl Methanol wird unter Rühren und stetigem Druchleiten von Ammoniak zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des so erhaltenen Kristallisates von Hexamethylentetramin auf Raumtemperatur ,werden 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 Mol) portionsweise zugegeben. Unter Durchleiten von Ammoniak wird das Reaktionsgemisch während 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Durchleiten von Ammoniak wird abgebrochen,und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heissem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 212,5-215° erhält.
409810/1159
1 7340159
Beispiel 17
In einem Gefäss, bestückt mit Rührwerk, Rückflusskühler und G-aseinleitungsrohr für Ammoniak sowie einer Vorrichtung zum Abdekantieren ,werden 200 g Paraformaldehyd (91^ige Flocken) und 575 al Methanol vorgelegt und dann gasförmiges Ammoniak durch die Mischung geleitet. 273,7 g 2-Ghloracetamidobenzophenon werden danach zugegeben. Unter Durchleiten eines langsamen kontinuierlichen Ammoniakstromes wird das Gemisch für 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Kristallisat wird destilliert,um das Methanol wieder zurückzugewinnen. Dann werden 350 ml Toluol zum kristallinen Rückstand gegeben , und das.noch vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Danach wird die heisse Toluollösung filtriert, und das Filtrat zur Kristallisation abgekühlt, wobei man l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin2-on vom Schmelzpunkt 180-181° (nicht korrigiert) isolieren kann.
Beispiel 18
In einem Gefäss ,bestückt mit Rührwerk, Rückflusskühler und einen Gaseinleitungsrohr für Ammoniak ,werden 147,2 g Parafomaldehyd (91'^iee Flocken), 550 nl !'ethanol und 326,2 g 2-Chloracetamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon bei Raumtemperatur vorgelegt. Das Gemisch wird gerührt und Ammoniak unter die .Oberfläche geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch unter stetigem Durchleiten von Aamoniakgas während 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt , und das kristalline Produkt- abfiltriert. Das Produkt wird mit zweimal 125 nl kaltem Methanol (-10°) und viermal 500 ml heissem Wasser (60°) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 205,5-207° (nicht korrigiert).
BAD ORIGINAL A09810/1159
7340159
Beispiel 19
In einen 5 -Liter-3-Halskolben ,bestückt mit Rührwerk und Kalziumchlorid-Trocknungsrohr ,werden 250 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon und 122,5 g Hexamethylentetramin zu 2,5 Liter Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird während 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die beiden Ausgangsmaterialien in Lösung gehen. Das Reaktionsprodukt
(CH2)
2)6
kristallisiert dann aus, wird filtriert, mit einer kleinen Menge frisphem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt mit dem Schmelzpunkt 169-170° erhält.
89,7 g des so erhaltenen Produktes wird in äthanoIisehen Ammoniak gelöst. Unter stetigem Durchleiten von gasförmigem Ammoniak wird das so erhaltene Gemisch während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhält, welches nach bekannten Methoden isoliert wird, Schmelzpunkt 212-214°.
409810/1159
5340159
Beispiel 20
In ein 1-Litergefäss, bestückt mit Rückflusskühler, werden 89,7 g des Additionssalzes der Formel
H
J ® Cl
61,6 g 2-C!hloracetamido-5-chlorbenzophenon, 22,4 ml 26?°lgeT Ammoniumhydroxidlösung und 425 ml Aethanol gegeben. Unter Durchleiten von Ammoniak wird das Gemisch während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann während 1 Stunde in einem Gemisch von 100 ml Toluol und 100 ml Wasser zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit 20 ml Wasser und Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 210-213° erhält.
409810/1159

Claims (21)

  1. 7340159
    Pa t ent ans prliche
    λ Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
    R,
    worin R-. Wasserstoff, Halogen, Mtro oder Trifluormethyl, Rp Wasserstoff oder nieder Alkyl und R, Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2X
    worin R,, R~ und R, obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor,bedeuten,
    mit Hexamethylentetramin in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Isolierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel
    409810/1159
    7340159
    (CH2) β Χ
    III
    worin R,, R?, R_ und X obige Bedeutung
    haben,
    dadurch gekennzeichnet, dass nan ir-: Verlauf des Verfahrens Ammoniak verwendet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel III erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel III isoliert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak umsetzt und las 30 erhaltene Zwischenprodukt der Formel III mit Ammoniak behandelt .
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Abwesenheit von Ammoniak umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel III mit Ammoniak behandelt.
    409810/1159
    BAD ORiQiNA".
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Ammoniak in situ aus einem Ammoniak liefernden Mittel gebildet wird.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das Hexamethylentetramin in situ aus Formaldehyd und Ammoniak gebildet wird.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Druck durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Ammoniak in solchen Mengen ier Reaktion zugeführt wird, dass das verwendete inerte organische Lösungsmittel gesättigt ist.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man niedere Alkanole, Dimethylformamid und wässrige Mischungen davon als inerte organische . Lösungsmittel verwendet.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet; dass man ein wässriges inertes organisches Lösungsmittel verwendet.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R1 Halogen oder Nitro, R„ Wasserstoff oder Methyl und R_ Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Ohlor, Brom oder Nitro, R2 Wasserstoff oder Methyl und R_ Phenyl, o-Ghlorphenyl, o-Fluorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten.
    409810/1159
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, R0 Wasserstoff und R, Phenyl bedeuten.
    C. J
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, Rp Methyl und R, Phenyl bedeuten.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, Rp Wasserstoff und R, o-Fluorphenyl bedeuten.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, Rp Wasserstoff und R, o-Chlorphenyl bedeuten.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R. Nitro, Rp Wasserstoff und R, Phenyl bedeuten.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 13, -dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Nitro, Rp Wasserstoff und R, o-Chlorphenyl bedeuten.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet,- worin R, ITitro, Rp Methyl und R, o-Fluorphenyl bedeuten.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, η ein Ausgangsmaterial verwende Wasserstoff und R, 2-Pyridyl bedeuten.
    dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Brom, R?
    409810/1159
DE19732340159 1972-08-21 1973-08-08 Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten Granted DE2340159A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28221772A 1972-08-21 1972-08-21
US35981473A 1973-05-14 1973-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2340159A1 true DE2340159A1 (de) 1974-03-07
DE2340159C2 DE2340159C2 (de) 1989-01-19

Family

ID=26961312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732340159 Granted DE2340159A1 (de) 1972-08-21 1973-08-08 Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5911589B2 (de)
AR (1) AR198108A1 (de)
AT (1) AT341527B (de)
AU (1) AU472777B2 (de)
CA (1) CA1012535A (de)
CH (1) CH578544A5 (de)
DD (1) DD107040A5 (de)
DE (1) DE2340159A1 (de)
DK (1) DK155326C (de)
ES (1) ES418014A1 (de)
FI (1) FI57939C (de)
FR (1) FR2197003B1 (de)
GB (1) GB1392681A (de)
HU (1) HU170153B (de)
IE (1) IE38091B1 (de)
IL (1) IL42947A (de)
LU (1) LU68269A1 (de)
NL (1) NL179582C (de)
NO (1) NO139481C (de)
PH (1) PH13640A (de)
PL (1) PL99162B1 (de)
SE (1) SE408302B (de)
SU (1) SU550980A3 (de)
YU (1) YU219873A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334792A (en) * 1976-09-13 1978-03-31 Scherico Ltd Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones
RU2120441C1 (ru) * 1996-10-18 1998-10-20 Олег Иванович Лукашов Способ получения 7-бром-1,3-дигидро-5-/2-хлорфенил/-2н-1,4-бензидиазепин-2-она, промежуточное соединение 5-бром-2-/2-хлорацетамидо/-2'-хлорбензофенон
RU2150467C1 (ru) * 1998-01-06 2000-06-10 Петрунин Александр Иванович Способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2h-1,4-бензодиазепин-2-она (нитразепама) (варианты)
CN113149915B (zh) * 2021-03-01 2024-03-15 中国科学院成都有机化学有限公司 一种合成氯硝西泮化合物的方法
CN116023342B (zh) * 2021-10-26 2024-06-25 江苏昱林生物科技有限公司 一种高纯度氯硝西泮的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1136709B (de) * 1959-12-10 1962-09-20 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydro-1, 4-benzodiazepinen
DE1445892A1 (de) * 1963-04-19 1969-02-06 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DE2016084A1 (de) * 1969-10-16 1971-04-29 CRC Compagnia dl Ricerca Chimica S A, Chiasso(Schweiz) Verfahren zur Herstellung von 1,4 Benzodiazepinen
DE2233482A1 (de) * 1971-07-08 1973-01-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten
DE2233483A1 (de) * 1971-07-08 1973-01-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1136709B (de) * 1959-12-10 1962-09-20 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydro-1, 4-benzodiazepinen
DE1445892A1 (de) * 1963-04-19 1969-02-06 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DE2016084A1 (de) * 1969-10-16 1971-04-29 CRC Compagnia dl Ricerca Chimica S A, Chiasso(Schweiz) Verfahren zur Herstellung von 1,4 Benzodiazepinen
DE2233482A1 (de) * 1971-07-08 1973-01-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten
DE2233483A1 (de) * 1971-07-08 1973-01-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Heterocyclia Chemistry, Bd. 9, 1972, S.531-537 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL42947A (en) 1977-01-31
GB1392681A (en) 1975-04-30
AU5918073A (en) 1975-02-13
IE38091L (en) 1974-02-21
NO139481B (no) 1978-12-11
DK155326C (da) 1989-08-14
NL179582B (nl) 1986-05-01
NO139481C (no) 1979-03-21
SU550980A3 (ru) 1977-03-15
FR2197003A1 (de) 1974-03-22
FI57939B (fi) 1980-07-31
YU219873A (en) 1982-06-30
JPS5911589B2 (ja) 1984-03-16
LU68269A1 (de) 1975-05-21
DD107040A5 (de) 1974-07-12
AR198108A1 (es) 1974-05-31
PL99162B1 (pl) 1978-06-30
HU170153B (de) 1977-04-28
DK155326B (da) 1989-03-28
JPS4956992A (de) 1974-06-03
FR2197003B1 (de) 1978-01-13
PH13640A (en) 1980-08-18
CA1012535A (en) 1977-06-21
AT341527B (de) 1978-02-10
AU472777B2 (en) 1976-06-03
NL7311507A (de) 1974-02-25
ATA720773A (de) 1977-06-15
DE2340159C2 (de) 1989-01-19
FI57939C (fi) 1980-11-10
CH578544A5 (de) 1976-08-13
NL179582C (nl) 1986-10-01
IE38091B1 (en) 1977-12-21
SE408302B (sv) 1979-06-05
ES418014A1 (es) 1976-03-16
IL42947A0 (en) 1973-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1032259B (de) Verfahren zur Herstellung von methylolgruppenhaltigen quaternaeren Ammoniumderivaten des Aminoacetoguanamins
DE2813549A1 (de) Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2340159A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten
CH532065A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
DE2324356A1 (de) Verfahren zur herstellung von natriumdichlorisocyanuratdihydrat
DE2055889A1 (de) Neue Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung
DE1955349A1 (de) Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1906262C3 (de) Verfahren zum Reinigen von 1 substi tuierten 5 Phenyl 7 chlor 1,3 dihydro 2H 1,4 benzodiazepin 2 on denvaten
DE1811831C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
DE1817791C3 (de) 2-Aminomethyl-3-phenylindole und ihre Salze mit Säuren
DE2113122A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen
DE2233482A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten
DE1811831B2 (de) Verfahren zur herstellung von 5-phenyl- 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
DE1795445C3 (de) 12.04.65 Frankreich 12886 Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepinderlvaten
DE2065893C2 (de) In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine
DD150058A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-derivaten der 1,4-benzodiazepin-2-one
DE2245412B2 (de) 7-chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoylpyridinium)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on halogenidverbindungen und verfahren zur herstellung derselben
DE1795053A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Benzodiazepinreihe
DE2252378A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten
DE1695149A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
DE1931870C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-t3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
DE1445862C (de) Benzodiazepindenvate
DE1770421B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3 Dihydro 2H 1,4 benzodiazepin 2 on derivaten
DE2436148A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten
DE2202221A1 (de) 7-Acyl-1,3-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepine

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., 8000 MUENCHEN RIEDERER FRHR. VON PAAR ZU SCHOENAU, A., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8300 LANDSHUT

8339 Ceased/non-payment of the annual fee