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DE2002941A1 - Phenoxyessigsaeure-Ester und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Phenoxyessigsaeure-Ester und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number
DE2002941A1
DE2002941A1 DE19702002941 DE2002941A DE2002941A1 DE 2002941 A1 DE2002941 A1 DE 2002941A1 DE 19702002941 DE19702002941 DE 19702002941 DE 2002941 A DE2002941 A DE 2002941A DE 2002941 A1 DE2002941 A1 DE 2002941A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenoxyacetic acid
chlorophenoxy
iii
general formula
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702002941
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Rer Nat Schmidt Feli Helmut
Kurt Dr-Ing Stach
Harald Dr Med Stork
Max Dr Rer Nat Thiel
Werner Dr Rer Nat Winter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Filing date
Publication date
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Priority to NL7100792A priority patent/NL7100792A/xx
Priority to CA103,482A priority patent/CA952904A/en
Priority to CH92871A priority patent/CH547253A/de
Priority to AT55171A priority patent/AT304481B/de
Priority to ZA710415A priority patent/ZA71415B/xx
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH
1673
Phenoxyessigsäure-Ester und Verfahren zur Herstellung*
derselben
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phenoxyessigsäure-Ester der allgemeinen Formel I '
0 = 0
I
C = -R
I
G-
ί
0
CD,
in der
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe, oder eine Oxymethylen- bzw, Thiamethylengruppe darstellt,
und
Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R-z Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten,
Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiatherosclerotischer Wirkung.
109831/224
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Substanzen stark cholesterinsenkend wirken. Die neuen Verbindungen sind deshalb wirksame Arzneimittel gegen Atherosklerose.
Die erfindungsgemäßen.Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man Carbinole der allgemeinen Formel II oder ihre reaktiven Derivate
(ID,
in der X die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer-Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder reaktiven Derivat derselben
O — C CO0H
(III),
in der R1, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
Als reaktive Derivate der Carbinole II kommen besonders die Alkoholate und die Ester mit leicht abspaltbaren Anionen, z»B. Halogenide, Sulfonsäureester etc. infrage.
1ÖÄ831/2246
Reaktive Derivate der Carbonsäuren III sind die.Ester mit niedrigsiedenden Alkoholen, Säureanhydride, Säurechloride und auch ihre Salze. ■
Die Kondensation der Carbinole II mit den Säurederivaten III erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, Chloroform, höhersiedenden Äthern etc. Zur Erhöhung der Ausbeute wird dabei vorzugsweise das entstehende Nebenprodukt (Wasser, Alkohol, Säure) kontinuierlich aus dem Reaktionsmedium entfernt. Wenn als reaktives Säurederivat III ein Säureshlorid oder Anhydrid eingesetzt wird, ist es vorteilhaft, die freiwerdende Säure durch Zusatz einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin zu binden.
Für den Fall, daß die freie Säure III eingesetzt wird, ist es vorteilhaft, wasserabspaltende Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid oder starke Mineralsäuren zuzusetzen, um die Aus-.beute zu steigern* -,,.'.
Für den Fall, daß als reaktives Säurederivat III ein Ester benutzt wird, entstehen die Verfahrensprodukte I durch Umesterung mit den Carbinolen Ils zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit werden dabei starke Säuren oder Basen in katalytischen Mengen zugefügt.
Die Umsetzung der .Ester der Formel II mit den Salzen der Säuren III erfolgt in polaren Lösungsmitteln, z.B. Dimethylformamid oder Dioxane in denen sich die Ausgangskomponenten teilweise lösen, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Als Salze-Werden die leicht herstellbaren Alkali- und tertiären Ammoniumsalze bevorzugt. Bei. Verwendung von Halogeniden der Formel II erhält man besonders,gute Ausbeuten mit dem Silbersalz der • Säure III, ' . ' " . ' -
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
10*831/7246
Beispiell
5"(^-Chlorphenoxy-isobutyroxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[aJd3-Gyclohepten
10,8 g (0,052 MoI) 5-Hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzota,d]-cyclohepten werden in 100 ml Benzol mit 4,85 ml (0,06 Mol) Pyridin versetzt. Zu dieser Lösung tropft man anschließend 12,0 g (0,052 Mol) p-Chlorphenoxy-isobutyrylchlorid, gelöst in 20 ml Benzol. Anschließend erwärmt man 6 Stunden unter Rückfluß und saugt nach dem Abkühlen den Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Ä'ther aufgenommen. Die organische Phase wird dann mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Eindampfrückstand im Pumpenvakuum destilliert. Das 5-(4-Chlorphenoxy-isobutyroxy)~10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten erhält man als Fraktion von 190-200° (0,05 mm Hg); Ausbeute: 14,7 g = 70,4 % d.Th. Der Schmelzpunkt liegt bei 93-9^°. ' "
Beispiel 2
ll-[2-(4-Chlorphenoxy)-propionyloxy3-6all--dihydro-dibenzo[a,d3-thiepin
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben werden 6,9 g (0,03 Mol) ll-Hydroxy-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin mit 9*4 g (0,043 Mol) 2-(ij-Chlorphenoxy)-propionylchlorid in Gegenwart von 5,7 ml (0,007 Mol) Pyridin in 130 ml Benzol umgesetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, saugt vom Niederschlag ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Eindampfrückstand wird mit wenig Ligroin verrieben, abgesaugt und anschließend aus Oyclohexan umkristallisiert'. Man erhält 9>6 g !!-^-(Jj-Chlorphenoxy)-propionyloxy]-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin (78 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 105°.
Weitere Substanzen, die analog zu den Beispielen 1 oder 2 synthetisiert wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle I
Chemische Bezeichnung ·
11-(4-Chlorphenoxy-isobutyroxy)-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin \
Kp.
210-218
mm Hg
Fp. 0C
80
Ausbeute
.
5-(4-Chlorphenoxy-isobutyroxy)-5H^ dibenzo[ a, d3cyclohepten
,240-246
120
-(4-ChlQrphenoxy-is obutyroxy)-fluoren
245-250
70
61
ll-(4-Ghlorphenpxy-isobutyroxy)-6,lldihydrö-dibenzo[b,e]thiepin 75
68
9-(4^Chlorphenoxy-isobutyroxy)-x'anthen .84
59
ll-[2-(4-Chlorphenoxy)-propionyloxy]-6,11-dihydro-dibenzEbjeloxepin ·■ ·
205-215
88
65,7
5-[2-(4-Chlorphenoxy)-propionyloxy]-5H-dibenzoCa,dlcyclohepten
229-240
127
63
5;-[ 2-(4-Chlorphenoxy)-propionyloxy ]-109ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
195-205
102
77 ·
-6-
Fortsetzung der Tabelle I
Chemische Bezeichnung Kp.0C ram Hg Fp. 0C Ausbeute
%
j-{2-(4-Chlorphenoxy)-propionyloxy]-
fluoren		 192-196 0,05 105 81,5
ll-(4-Chlorphenoxy-acetoxy)-6,ll-
dihydro-dibenz[b,e]oxepin		 , - - 123 80
5-(4-Chlorphenoxy-acetoxy)-5H-dibenzo-
[a,d]cyclohepten		 - - 142 79,2
5-(*l-Chlorphenoxy-acetoxy)-10,ll-
dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten		 - - 131 72 T
!!-(^i-Chlorphenoxy-acetoxy )-6,ll-
dihydro-dibenzo[b,e]thiepin		 - - - 8O3S
amorph
9-(ii-Chlorphenoxy-acetoxy)-i'luoren : . . . - .121 . . . 85
5-(Phenoxy-isobutyroxy)-10,11-
dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 		I82-19O 0,2 88 71,2 κ,
O

Claims (3)

Pa t e n t a n s p r ü ehe .
1.) Phenoxyessigsäureester'der allgemeinen Formel I
CD,
in der
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengrüppe, oder eine Oxymethylene bzw. Thiamethylengruppe darstellt,
FL und Rp Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R, Wasserstoff oder ein Halogenatom'bedeuten.
2.) Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäureestern der Formel Ϊ, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Carbinole der allgemeinen Formel II oder ihre reaktiven Derivate .. . '
1Ο«β31/22Α6
(ID,
in der X die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder einem reaktiven Derivat derselben
R.
(III),
in der R1, Rp und deutung haben,
^ die oben angegebene Be
umsetzt.
3.) Verwendung von Phenoxyessigsäureestern der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiatherosclerotischer Wirkung.
«§§11/2246
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