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DE1300940B - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranylaethern von Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranylaethern von Steroiden

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Publication number
DE1300940B
DE1300940B DEF52300A DEF0052300A DE1300940B DE 1300940 B DE1300940 B DE 1300940B DE F52300 A DEF52300 A DE F52300A DE F0052300 A DEF0052300 A DE F0052300A DE 1300940 B DE1300940 B DE 1300940B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
steroids
hydrogen atom
preparation
tetrahydropyranyl ethers
alkyl radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEF52300A
Other languages
English (en)
Inventor
Fritsch
Dr Gerhard
Haede
Dipl-Chem Dr Kurt
Radscheit
Stache
Dr Ulrich
Vogel
Dr Werner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DEF52300A priority Critical patent/DE1300940B/de
Priority to US667368A priority patent/US3598816A/en
Priority to NL6713491A priority patent/NL6713491A/xx
Priority to GB45492/67A priority patent/GB1208884A/en
Priority to CH1408867A priority patent/CH522630A/de
Priority to AT920167A priority patent/AT289305B/de
Priority to FR124203A priority patent/FR1546767A/fr
Priority to BE705072D priority patent/BE705072A/xx
Priority to FR135630A priority patent/FR7279M/fr
Publication of DE1300940B publication Critical patent/DE1300940B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/585Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J17/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J19/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise
Herstellung von Tetrahydropyranyläthern von Ste- Palladium.
roiden der allgemeinen Formel Als Lösungsmittel kommen die bei Hydrierungen
üblichen indifferenten organischen Lösungsmittel oder
5 deren Gemische in Frage, wie z. B. niedere Alkohole,
^^"^^.^ " 2 wie Äthanol oder Isopropanol, oder Äther, wie Di-
mnv äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
ι ,COOX jjje fem Ausgangsstoff äquimolare Wasserstoff-
St O "^ O ^~ R1 menge für 1 Mol wird rasch aufgenommen. Die
ίο Reaktionszeit ist abhängig von der eingesetzten Katalysatormenge und beträgt im allgemeinen einige
worin St einen Hydroxycardenolidrest, R1 ein Minuten bis einige Stunden.
Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 ein Es war nicht vorauszusehen, daß diese selektive
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und X ein Benzylesterspaltung so glatt durchführbar wäre, da
Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, das da- 15 bekannt ist, daß sich die Doppelbindung der Car-
durch gekennzeichnet ist, daß man in eine Verbindung denolide, z. B. des Butenolidringes, leicht durch
der angegebenen Formel, in der X die Benzylgruppe katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium
bedeutet, diese durch katalytische Hydrierung ab- hydrieren läßt (vgl. L. F. und M. F i e s e r, »Steroide«
spaltet und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an [1961], S. 811 und 812).
sich bekannter Weise mit der äquivalenten Menge ao Die Verfahrensprodukte haben eine positiv inotrope
einer Base in deren Salze überführt. Wirkung auf den Herzmuskel; sie haben außerdem
Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt durch cardiovaskuläre und diuretische Eigenschaften.
Umsetzung von Hydroxycardenoliden mit Dihydropyranderivaten der allgemeinen Formel
a5 Beispiel
3-[2'-Carboxy-2'-methyl-tetrahydropyran-6'-yl]-äther des Digitoxigenins
/■ COOCH2C6H5 450 mg 3-[2'-CarbobenzyIoxy-2'-methyl-tetrahydro-
Q ' -R 30 pyran-6'-yl]-äther von Digitoxigenin werden in 20 ecm
1 Dioxan in Gegenwart von 0,45 g Palladiummohr bei
Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert.
in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, in Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eine Lösung
Gegenwart von sauren Katalysatoren. Die verwendeten von 70 mg Natriumcarbonat in 2 ecm Wasser zu-Dihydropyranderivate können nach J. Am. Chem. Soc, 35 gesetzt und die Lösung im Rotationsverdampfer bei 73, 5270 (1951), oder in analoger Weise hergestellt Zimmertemperatur unter vermindertem Druck einwerden. Bei der Umsetzung der Hydroxycardenolide geengt und mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige mit dem Dihydropyranderivat arbeitet man zweck- Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mäßig bei niederen Temperaturen, etwa zwischen Dabei fällt die in der Überschrift genannte Säure aus. 0 und 400C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. 40 Sie wird abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Der Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart von Lösungs- Schmelzpunkt beträgt 75 bis 8O0C.
mitteln. Als solche Lösungsmittel werden indifferente (IR-Banden bei 1015, 1060, 1140, 1440, 1610, 1725,
organische Lösungsmittel, zweckmäßig Äther, ins- 17775, 2930 und 3470 cm"1),
besondere cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, verwendet. Es können beispielsweise auch 45
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet Herstellung des Ausgangsstoffes
werden. Als saure Katalysatoren kommen Säuren vor- 3-[2'-Carbobenzyloxy-2'-methyl-tetrahydro-
zugswe1Se starke Sauren, wie p-Toluolsulfosaure, Pyran-6'-yl]-äther von Digitoxigenin
Salzsaure oder Schwefelsaure, in Frage. Weiterhin
können Säurehalogenide, insbesondere Halogenide 5° Das benötigte 2-Carbobenzyloxy-2-methyl-3,4-dides Phosphors oder Schwefels, wie beispielsweise hydro-2H-pyran wird wie folgt hergestellt:
Phosphoroxychlorid, verwendet werden. 56 g Acrolein und 100 g Methacrylsäurebenzylester
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches zur Her- werden mit 1,5 g Hydrochinon unter 20 Atmosphären stellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Stickstoff druck 2 Stunden lang auf 1800C erwärmt Benzylester geschieht beispielsweise, indem man das 55 und anschließend destilliert. Kp. 0,05 mm/108 bis Reaktionsgemisch unter Zusatz einer Base, z.B. 1100C.
Pyridin, mit Wasser verdünnt und den gebildeten 275 mg dieses Dihydropyranderivates werden mit
Tetrahydropyranyläther abfiltriert, falls die Reaktion 400 mg Digitoxigenin in 4 ecm Tetrahydrofuran mit in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durch- 0,01 ecm Phosphoroxychlorid versetzt und 4 Stunden geführt wurde. Andernfalls wird vorteilhaft das 60 bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 10 ecm Reaktionsgemisch ausgeschüttelt und das Lösungs- Äther zugegeben und das Reaktionsgemisch mit vermittel unter vermindertem Druck verdampft. Man dünnter Sodalösung ausgeschüttelt. Die ätherische kann auch das Reaktionsgemisch direkt in alkali- Schicht wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, haltiges Wasser gießen und die wäßrige Lösung wie filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit oben aufarbeiten. 65 Wasser verrieben und abfiltriert. Man erhält ein
Die erfindungsgemäße Hydrierung des so erhaltenen amorphes Produkt, das bei 48 bis 53° C schmilzt.
Benzylesters wird in Gegenwart von Katalysatoren (IR-Banden bei 1015, 1060, 1140, 1440, 1610, 1725,
durchgeführt. Hierfür verwendet man Metalle der 1775, 2930 und 3470 cm-1).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranyläthern von Steroiden der allgemeinen Formel
    St-O
    worin St einen Hydroxycardenolidrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und X ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der angegebenen Formel, in der X die Benzylgruppe bedeutet, diese durch katalytische Hydrierung abspaltet und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit der äquivalenten Menge einer Base in deren Salze überführt.
DEF52300A 1966-10-13 1967-04-29 Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranylaethern von Steroiden Pending DE1300940B (de)

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US667368A US3598816A (en) 1966-10-13 1967-09-13 Tetrahydropyranylethers of steroids and process for their manufacture
NL6713491A NL6713491A (de) 1966-10-13 1967-10-04
GB45492/67A GB1208884A (en) 1966-10-13 1967-10-05 Tetrahydropyranylethers of steroids and process for their manufacture
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FR124203A FR1546767A (fr) 1966-10-13 1967-10-12 éthers tétrahydropyrannyliques dérivant de stéroïdes et leur préparation
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MX2011013679A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Schering Corp Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos.

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NL6713491A (de) 1968-04-16
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FR7279M (de) 1969-09-22
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