DE3590057C1 - Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von DiacyldianhydrohexitenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und
ihren Salzen, das auch unter industriellen Bedingungen und
Maßen durchführbar ist. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
- worin R und R¹ unabhängig voneinander für gegebenenfalls
durch eine freie Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe
mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituierte Alkanoylgruppe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aroylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylcarbonylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen,
2-Furanoylgruppe oder Alkylarylcarbonylgruppe
mit 8-11 Kohlenstoffatomen stehen und die Konfiguration des
Hexitgerüstes mit der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder
Idit übereinstimmt - sind cytostatisch wirksam.
Die Bedeutung der Substituenten ist immer die oben angegebene.
Es ist bekannt, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) durch Acylieren der Verbindungen der allgemeinen
Formel (II)
hergestellt werden können (DE-OS 25 57 033 sowie EP Appl.
51 467). Diese Reaktion kann nicht als einfache Acylierung
angesehen werden. Sowohl die Ausgangsstoffe wie auch die Endprodukte
können an zahlreichen Zersetzungsreaktionen teilnehmen,
deren Reaktionsgeschwindigkeit stark von Art und
Menge der Begleitstoffe abhängt. So können zum Beispiel in
Gegenwart von Säuren und Basen Umcyclisierungen, Bildung
von 3,6-Anhydroringen, Ringöffnung und Polymerisationsreaktionen
ablaufen. Elektrolyte, zum Beispiel die Salze von
Halogensäuren, können zur Bildung der entsprechenden Halogenderivate
führen. Die Geschwindigkeit der Zersetzungsreaktionen
steigt mit Erhöhung der Temperatur stark an.
Während durch die Nebenreaktionen die Menge der Ausgangsstoffe
verringert wird, schmälern die entstehenden Zersetzungsprodukte
die Menge der in reiner Form isolierbaren Endprodukte
bedeutend, wodurch die Ausbeute der Acylierung stark
verringert wird.
Bei der Herstellung von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden
Zielverbindungen besteht ein weiteres Problem darin,
daß das im ersten Schritt gebildete Monoacylderivat mit dem
verwendeten Säureakzeptor ein Salz bildet und dieses bei Verwendung
ungeeigneter Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch
ausfällt, was dazu führt, daß das Diacylderivat nur in geringer
Ausbeute entsteht.
In eigenen Reproduktionsversuchen der bekannten Verfahren
wurde gefunden, daß diese nur im Laboratoriumsmaßstab (10 mMol)
mit den angegebenen Ausbeuten reproduzierbar sind. Bei einer
Maßstabsvergrößerung auf 10 Mol (1,46 kg) Ausgangsverbindung
konnten bei der Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis-
(β-carboxypropionyl)-dulcit nur Ausbeuten von 8-88 beziehungsweise
4-40% erreicht werden. Nachteilig ist ferner, daß das
β-Carbobenzyloxy-propionylchlorid wegen seiner starken Zersetzbarkeit
in zwei Schritten hergestellt werden muß, unmittelbar
vor der Acylierung aus Bernsteinsäureanhydrid über den
Bernsteinsäuremonobenzylester, und dadurch wird die industrielle
Anwendung des Verfahrens weiter erschwert.
Ziel der Erfindung war die industrielle Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ohne aggressive Reagentien,
lange Reaktionszeiten und hohe Temperaturen und
unter Verwendung von Reaktionsmedien, in denen auch die eine
freie Carboxylgruppe tragenden Monoacylintermediären und die
mit organischen Basen gebildeten Salze der entstehenden Produkte
gut löslich sind.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) hergestellt werden können, indem man die
Hexite der allgemeinen Formel (II) mit Säureanhydriden der
allgemeinen Formel (III)
- worin A und B unabhängig voneinander für gegebenenfalls
durch Chlor oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen
substituierte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
Phenylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen,
Alkylarylgruppe mit 8-10 Kohlenstoffatomen oder
2-Furylgruppe stehen oder A und B gemeinsam eine Arylgruppe
mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengruppe mit 2-5
Kohlenstoffatomen bilden - in Gegenwart von Katalysatoren
der allgemeinen Formel (IV)
- worin R² und R³ unabhängig voneinander für Alkylgruppe mit
je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls
durch eine oder zwei Dimethylaminogruppe(n) substituiert sein
kann - in Gegenwart einer organischen Base bei Temperaturen
von 0-30°C in einem dipolar-aprotischen oder aprotischen Lösungsmittel
acyliert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) werden vorzugsweise durch Eindampfen und
Kristallisieren des Reaktionsgemisches oder durch Zersetzen
des Reaktionsgemisches und anschließendes Extrahieren mit
einem organischen Lösungsmittel und dem Eindampfen und Kristallisieren
des Extraktes isoliert und gegebenenfalls in an
sich bekannter Weise, vorzugsweise chromatographisch gereinigt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird bei 5-25°C acyliert, als organische
Base werden Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, eingesetzt.
Als dipolar-aprotische Lösungsmittel kommen vorzugsweise
Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Sulfolan oder Diäthylformamid,
als aprotische Lösungsmittel Benzol, Tetrachlorkohlenstoff
oder Chloroform in Frage.
Die Katalysatoren der allgemeinen Formel (IV) werden
zweckmäßig auf ein Mol Ausgangsverbindung gerechnet in einer
Menge von 0,01-2 Mol, vorzugsweise 0,01-1 Mol, eingesetzt; in diesem Fall läuft die
Acylierungsreaktion in weniger als 30 Minuten ab.
In den oben angegebenen dipolar-aprotischen Lösungsmitteln
sind auch die freie Carboxylgruppen enthaltenden Endprodukte
und die mit organischen Basen, zum Beispiel mit Trialkylaminen
gebildeten Salze der Intermediären gut löslich und bleiben
deshalb während der Reaktion in Lösung.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind aus
der Literatur bekannt (Carbohydrate Research 2, 139 [1969];
Chem. Ind. 42, 1789 [1967]). Auch die Katalysatoren der allgemeinen
Formel (IV) sind allgemein bekannt (Angew. Chemie
Internat. Ed. 8, 981 [1969]; Tetrahedron Lett. 4727 [1970];
Synthesis 619 [1972]; Tetrahedron Lett. 34, 2069 [1978]).
Die Säureanhydride der allgemeinen Formel (III) sind zum Teil
handelsübliche Produkte, zum Teil sind sie aus der chemischen
Fachliteratur seit langem bekannt. Die Einzelheiten des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert.
1,46 kg 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit werden in 22,4 Liter
wasserfreiem Benzol suspendiert. Die Suspension wird unter
Rühren mit 2,94 Liter Triäthylamin und 2,0 Liter Essigsäureanhydrid
versetzt und dann auf 10°C gekühlt. Bei dieser Temperatur
setzt man unter Rühren 12 g (10,1 mMol) 4-Dimethylaminopyridin
zu, nimmt die Kühlung fort und rührt das Gemisch
noch 15 Minuten. Dann wird die Lösung 10 Minuten lang mit
12 Liter 10%iger Kochsalzlösung verrührt und anschließend
die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit
6 Liter Benzol ausgerührt, und die vereinigten organischen
Phasen werden über 1-2 kg geglühtem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Filtrieren wird ein Teil des Benzols unter vermindertem
Druck bei einer Badtemperatur von unter 40°C abdestilliert.
Der ungefähr 5 Liter Benzol enthaltende Rückstand wird
mit 23 Liter Petroläther kristallisiert. Man erhält 2,12 kg
(92%) 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-duloit.
Schmelzpunkt: 92-93°C.
1,46 kg 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit, 2,2 kg Bernsteinsäureanhydrid
und 3,04 Liter Triäthylamin werden in 3,0 Liter Dimethylsulfoxyd
gelöst. Die Lösung wird auf 5-10°C gekühlt
und bei dieser Temperatur unter Rühren mit 122 g (1 Mol) 4-Dimethylaminopyridin
versetzt. Nach Fortnahme der Kühlung
wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten lang gerührt und
anschließend in ein Gemisch aus 33 Liter Eiswasser und 16 Liter
1,74 M Natriumhydrogensulfatlösung gegossen. Das Gemisch
wird mit einem im Verhältnis 2 : 1 bereiteten Gemisch von
Tetrahydrofuran und Äthylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit NaCl-haltigem Wasser
ausgeschüttelt, dann getrocknet und schließlich eingeengt.
Durch Kühlung kristallisiert das Produkt aus, es wird abfiltriert.
Man erhält 2,73 kg (79%) 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis
(β-carboxypropionyl)-dulcit. Schmelzpunkt: 142-144°C.
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise,
verwendet jedoch statt 4-Dimethylaminopyridin 148 g (1 Mol)
4-Pyrrolidinopyridin. Man erhält 2,59 kg (75%) der Titelverbindung,
die bei 142-144°C schmilzt.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten
der allgemeinen Formel (I)
worin R und R¹ unabhängig voneinander für gegebenenfalls
durch eine freie Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe
mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituierte
Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aroylgruppe mit
7-11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonylgruppe mit 7-11
Kohlenstoffatomen, 2-Furanoylgruppe oder
Alkylarylcarbonylgruppe mit 8-11 Kohlenstoffatomen stehen
und die Konfiguration des Hexitgerüstes mit der
Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Idit übereinstimmt,
durch Acylieren von Hexiten der allgemeinen Formel (II)
worin die Konfiguration des Hexitgerüstes mit der
Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Idit übereinstimmt,
mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel (III)
worin A und B unabhängig voneinander für gegebenenfalls
durch Chlor oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5
Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-5
Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 6-10
Kohlenstoffatomen, Alkylarylgruppe mit 8-10
Kohlenstoffatomen oder 2-Furylgruppe stehen oder A und B
zusammen eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder
eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bilden, bei
Temperaturen zwischen 0 und 30°C in Gegenwart einer
organischen Base in dipolar-aprotischen oder aprotischen
Lösungsmitteln,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Acylierung in Gegenwart von Katalysatoren der
allgemeinen Formel (IV)
- worin R² und R³ unabhängig voneinander für
Alkylgruppe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen oder
gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen
bilden, die gegebenenfalls durch eine oder zwei
Dimethylaminogruppe(n) substituiert sein kann - vornimmt
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
durch Eindampfen und Kristallisieren des Reaktionsgemisches
oder durch Zersetzen des Reaktionsgemisches, Extrahieren
mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen und
Kristallisieren des Extraktes isoliert und gegebenenfalls
in an sich bekannter Weise reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Acylierung bei 5-25°C vornimmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als organische Base Triethylamin einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von freie
Carboxylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), dadurch gekennzeichnet,
daß man als dipolar-aprotisches Lösungsmittel
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Sulfolan oder
Diethylformamid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als aprotisches Lösungsmittel Benzol oder
Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man pro 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II)
0,01-1 Mol Katalysator der allgemeinen Formel (IV)
einsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
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