CH513806A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen    5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene    und   10,1 1-Dihydro-      SH-dibenzo[a,d]cycloheptene    mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z. B.



     10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-       5H-dibenzo[a,d]cyclohepten    und   10,1 -Dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)-   
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.



   Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 bzw. die 10,11-Dihydro-Derivate davon, in welcher Formel R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet, sowie geometrische und optische Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betreffenden Substanzgruppe durch die Anwesenheit einer Methyl- oder Acetylgruppe in   stellung    unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.



  So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalan ästhetische Wirkung festgestellt worden.



   Die Verfahrensprodukte sind: l-Methyl(oder   Acetyl)-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethyl-       aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten    sowie   l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten   
Besonders interessant ist   1-Methyl-10,1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-
SH-dibenzo[a,d] cyclohepten.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten tricyclischen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 oder ein 10,11-Dihydro-Derivat davon, in welcher Formel R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet. Anschliessend können erwünschtenfalls die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II, in der W Chlor darstellt, entweder in fester, fein pulverisierter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie   z.B.    in absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, in eine Suspension von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in einem der vorstehend genannten, indifferenten Lösungsmittel eingetragen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.  



   Das Ausgangshalogenid der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden, ausgehend von dem entsprechenden, tricyclischen 5-Keton erhalten werden.



  Letzteres ist nach an sich bekannten Methoden erhältlich (vgl. die nachstehenden Beispiele).



   Die Herstellung eines l-acetylierten 5-Ketons erfolgt z. B. in folgender Weise:
Das entsprechende, tricyclische,   1-bromierte    5-Keton wird mit Kupfercyanid in Pyridin oder Chinolin erhitzt, wobei das Bromatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das erhaltene Nitril wird durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt. Diese wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, welches nach dem Behandeln mit einem Methylcadmiumhalogenid,   z.B.    das Chlorid, in das entsprechende   l-Acetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on    bzw. in das    l-Acetyl-10,1 l-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclo-    hepten-5-on übergeht. Die Acetylgruppe kann nun in an sich bekannter Weise ketalisiert werden, z.

  B. durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem niederen Alkanol oder Glykol, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol.



   Ein in der obigen Weise erhaltenes tricyclisches 5-Keton wird anschliessend reduziert, und die erhaltene 5-Hydroxy-Verbindung durch Halogenierung in die 5halogenierte Ausgangsverbindung der   Formel    II übergeführt. Nach der Halogenierung erhaltene, in l-Stellung entketalisierte Produkte werden, wie oben beschrieben, erneut ketalisiert.



   Falls die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine ketalisierte   l-Acetylgruppe    enthalten, soll diese deketalisiert werden. Die Deketalisierung erfolgt zweckmässig durch Behandeln des Produktes mit einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie   z.B.    Methanol oder Äthanol, durchgeführt.



   Erhaltene Verbindungen mit einer Doppelbindung in 10,11-Stellung und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel,   z.B.    Aceton, oder aus einem Lösungsmittelgemisch,   z.B.    Methanol/   Di äthyl äther.   



   Erhaltene Verfahrensprodukte und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.



   Wie vorstehend erwähnt, besitzen die genannten Verbindungen eine überragende antidepressive Wirkung. Zum Nachweis dessen wurde Gruppen von je 5 Ratten das Präparat    1-Methyl-1 0,1 1-dilwdro-5-(3-dimethylaminoprnpy-
5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-hydrochlorid    in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere
20 mg/kg   2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,10-       dimethoxy- 1,2,3 ,4,6,7-hexahydro-l l-bH-       benzo[a]chinolizin-hydrochlorid    subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst centrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind (vgl. Ann. N. Y. Acad.

  Sci. 96, 279   [1962]).    Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.



   Das Präparat zeigte in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die Wirksamkeit betrug 180 % der Wirksamkeit der gleichen Menge Amitriptylin.



   Die geringe Toxizität der Verbindungen der Formel I kann durch die akute Toxizität von    1-Methyl-10,1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid    an Mäusen (24 Stunden-Werte) illustriert werden:    DLÏo    i. v. = 25-50 mg/kg    DLÏo    p. o. = 300-600 mg/kg
Amitriptylin besitzt eine ungünstigere akute Toxizität.



   Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarpin-Injektion (5   mg/kg    s. c.) die Salivation gesteigert und die   Speichelmenge    in 5-Minuten-Intervallen gemessen. Die Hemmung der Salivation wurde in % der Salivation von Tieren, die nur Pilocarpin erhielten, ausgedrückt. Die Salivationshemmung von   I-Methyl-lO,l    l-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)    SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid    nach Verabreichung von 3 mg/kg i. v. betrug lediglich 50 %, während für die gleiche Menge Amitriptylin eine Salivationshemmung von 96   XO    beobachtet wurde.

 

   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale,   z.B.    orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie   Hilfsstoffe,    wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.  



   -vvr P
1,4 g Gilman-Legierung werden mit 10 ml trocke   nem Äther    überdeckt und mit drei Tropfen Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden 5,5 ml 1-Chlor-3-dimethylaminopropan in 25 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wird.



  Das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 450 C erwärmt, dann mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 3,3 g   1 -Methyl-10, 1 1-dihydro-5-chlor-5H-       dibenzo a,d] cyclohepten    in 40 ml trockenem   Ather    und 25 ml trockenem Benzol versetzt. Anschliessend wird noch anderthalb Stunden weiter unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt, dann mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässerige, saure Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausfallende Öl mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Das erhaltene   1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten    wird als Hydrochlorid isoliert, das nach Umkristallisieren aus   Athanol/Sither    bei   181-1830    C schmilzt.



   Das als Ausgangsverbindung eingesetzte   1-Methyl-10, 11-dihydro-5-chlor-5H- dibenzo[a,djcyclohepten    kann wie folgt hergestellt werden:
10,7 g   1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5H-    dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Methanol gelöst und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4 g Natriumborhydrid und einem Stückchen Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, wobei das   1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-hydroxy-5H-    dibenzo[a,d]cyclohepten als farblose, bei   108-1090    C schmelzende Kristalle erhalten wird.



   In eine Lösung von 7 g   1-Methyl-10,1 1-dihydro-5-hydroxy-5H-    dibenzo[a,d]cyclohepten in 150 ml trockenem Benzol wird 30 Minuten lang trockene Salzsäure eingeleitet. Die Lösung wird kurz über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende   1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-chlor-5H-    dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei   128-1300    C.



   Beispiel 2
Aus 7 g Gilman-Legierung in 20 ml absolutem   Ather    und 33,6 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf übliche Weise die entsprechende Grignard-Verbindung hergestellt. Die Lösungsmittel werden in einer Argon-Atmosphäre abdestilliert und mit 150 ml absolutem Benzol ersetzt. Bei Zimmertemperatur tropft man eine Lösung von 20 g   5-Chlor- 1-methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten    in 250 ml abs. Benzol zu. Darauf erhitzt man 15 Min.



  unter Rückflussbedingungen, hydrolysiert mit 50 ml Wasser, filtriert, wäscht dreimal mit Chloroform und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man öliges    1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten    (Diastereomerengemisch im Verhältnis etwa   1 :1).    Das entsprechende Maleinat ist eine kristalline Verbindung, die bei   130-1310    C schmilzt (Gemisch von Diastereomeren etwa 2 : 1).



   Das oben eingesetzte   5-Chlor-l-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten    kann wie folgt hergestellt werden:
22,2 g   1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5H-       dibenzoa,d]cyclohepten-5-on    werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml   Äthanol    gelöst wird, mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt wird. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Das zurückbleibende   l-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on    schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 850.



   26 g 1 - Methyl - 5H -   dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on    wird in 200 ml Dioxan gelöst, mit einer Lösung von 9 g Natriumborhydrid in 35 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene   5-Hydroxy-l -methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten    wird aus Petroläther umkristallisiert. Smp.   114-116     C.

 

   23 g   5-Hydroxy-1-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-    ten in 200 ml absolutem Benzol wird mit 45 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene, weisse, kristalline Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 5-Chlor-l-methyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten, das bei   156-1600    C schmilzt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel EMI3.1 oder von 10,11-Dihydro-Derivaten davon, in welcher Formel R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 oder ein 10,11-Dihydro-Derivat davon, in welcher Formel R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt, worauf man eine vorhandene Ketalgruppe abspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein 10,11-Dihydroderivat einer Verbindung der Formel II einsetzt, in der R' Methyl darstellt.

   F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft