DE2042169C2 - 3-Brommethyl-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-Brommethyl-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
worin R1 eine Phenylacetamido-, D,L-2-Bromphenylacetamido-,
Phenoxyacetamide-, Fonnamido-,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder D-2-2',2',2'-Trichloräthoxycarbonylamino
- phenylacetamido-Gruppe und R2 eine auf dem Cephalosporin-Gebiet
übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeuten, dadurchgekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
(D
COOR2
bei einer Temperatur zwischen -40° C und +85° C in einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff
in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitril oder einem Peroxid oder unter Bestrahlung
mit ultraviolettem oder sichtbarem Licht oder mit ^Strahlen mit elementarem Brom, einem N-Bromamid,
N-Bromimid oder 1,3,5-Tribrom-1,2,4-triazol behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid
verwendet.
3. 2,2,2-TrichloräthylO-brommethyl-T^-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat-tß-oxid.
4. 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - brommethyl - Iß- formamidoceph-S-em^-carboxylat-ljÖ-oxid.
5. tert.-Butyl-S-brommethyl-T^-formamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxid.
6. 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-Iß-[O-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-L3-oxid.
7. 2,2,2-^^10^111x1-3-^01™^^!-?/-^^
chloräthoxycarbonylamino) - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat-lj8-oxid.
chloräthoxycarbonylamino) - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat-lj8-oxid.
8. 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7./?-(DL-2-bromphenylaeetamido)
- eeph -- 3=em · 4 · carboxylate
\β-οχ\ά.
Chem. Soc. 1962, 84, 3400, und J. Chem. Soc. 1965, 5031) bezeichnet Der Ausdruck »Cephem« bezieht
sich auf die Cephamgrundstrukturmit einer Doppelbindung.
In der US-Patentschrift 32 75 626 wird ein allgemeines
Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Substanzen einschließlich der Cephalosporine beschrieben,
das darin besteht, daß man ein sogenanntes Penicillinsulfoxyd unter sauren Bedingungen auf eine
ίο Temperatur von ungefähr 100° C bis ungerähr 175° C
erwärmt Durch dieses Verfahren können Ester der 6ß-Acylamidopenicillansäure-1-oxyde
in die analogen Ester der 7j?-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-caΓbonsäuren
überführt werden. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen können die Cephalosporinanalogen
in hohen Ausbeuten erhalten werden Obgleich einige dieser Cephalosporinanalogen starke antibakterielle
Eigenschaften besitzen, ist es wünschenswert, daß es möglich ist, die entstehenden Cephalosporinanalogen,
die eine 3-Methylgruppe enthalten, in verwandte Verbindungen, die eine substituierte 3-Methylgruppe
enthalten, zu überführen. Cephalosporinverbindungen, die 3-Methylgruppen enthalten, können ebenfalls
durch vollsynthetische Verfahren erhalten werden, und dadurch ist ebenfalls die Möglichkeit geschaffen, sie auf
gleiche Weise umzuwandeln.
Versuche, die unternommen wurden, um Ester von T^-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäuren zu
halogenieren, hatten wenig Erfolg. Es wurde jedoch gefunden, daß die Bromierung von Cephalosporinsulfoxidestern
mit einer Methylgruppe in 3-Stellung die entsprechenden 3-Brommethylverbindungen liefert.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft daher die Herstellung von 3-Brommethyl-cephalosporinsulfoxidestern
der allgemeinen Formel
(ID
COOR2
worin R1 eine Phenylacetamido-, D,L-2-Bromphenylacetamido-,
Phenoxyace.tamido-, Formamido-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-
oder D-2-2',2',2'-Trichloräthoxycarbonylamino - phenylacetamido - Gruppe
und R2 eine auf dem Cephalosporin-Gebiet übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeuten,
und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(D
COOR2
bei einer Temperatur zwischen -40° C und +85° C in Die Erfindung betrifft 3-Brommethyl-cephalosporin- 65 einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwas-
sulfoxidester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen dieser Anmeldung sind im allgemeinen
unter Bezugnahme auf Cepham (Vgl. J. Am.
serstoff in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitri! oder einem Peroxid oder unter Bestrahlung mit ultra-"iolettem
oder sichtbarem Licht oder mit y-Strahlen mit
elementarem Brom, einem N-Bromamid, N-Bromimid
oder l,3,5-Tribrom-l,2,4-triazol behandelt
Die Acylamidogruppe kann in dem Endprodukt nicht die gewünschte Gruppe sein, aber dies kann man erreichen durch nachfolgende Umwandlungen, die unten
beschrieben werden. Es ist nicht notwendig, daß die erste Acylgruppe vollkommen inert ist, da sie durch
diese folgenden Umwandlungen abgespalten werden kann.
Es werden Cephalosporinverbindungen als Ester mit einem Alkohol oder einem Phenol, der bei einer späteren Stufe der Reaktionssequenz leicht wieder gespalten
werden kann, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, verwendet. Ester sind im allgemeinen in
den Lösungsmitteln für die Bromierungsreaktionen löslicher als die freien Säuren, und die Bromierung verläuft
leichter.
Alkohol- und Phenolgruppen, die leicht wieder abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenanziehende Substituenten enthalten, beispielsweise Sulfogruppen und veresterte Corboxylgnippen;
diese Gruppen können nachfolgend durch alkalische Reagentien wieder abgespalten werden. Benzyl- und
o-Benzyloxyphenoxyestergruppen können durch Hydrogenolyse bzw. Hydrierung wieder entfernt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zum Entfernen schließt Spaltung durch Säuren ein, und Gruppen, die durch
Säuren entfernt werden können, schließen ein: Adamantyl-, tert-Butyl-, Bcnzylgn.?pen, wie Anisyl
und die Reste von Alkanolen, die Elektronendonatoren
in der α-Stellung enthalten, wie Äcylc:- τ, Alkoxy, Benzoyloxy, substituiertes Benzoyloxy, Halogen, Alkylthio,
Phenyl, Alkoxyphenyl, oder aromatische Heterocyclen. Es soll bemerkt werden, daß einige dieser Gruppen
gleichzeitig der Bromierung unterliegen können.
Alkoholreste, die nachfolgend durch Reduktion leicht abgespalten werden können, sind Reste von 2,2,2-Trihalogenäthanol, beispielweise 2,2,2 - Trichloräthanol,
p-Nitrobenzylalkohol oder 4-Pyridylmethanol. 2,2,2-Trihalogenäthylgruppen können zweckdienlich durch
Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrigen Alkohol oder Zink/Pyridin oder durch Chrom-II-reagentien entfernt werden. p-Nitrobenzylgruppen können
geeigneterweise durch Hydrierung entfernt werden.
Wird die Veresterungsgruppe nachfolgend durch eine Umsetzung entfernt, die durch Säure katalysiert ist, so
kann man dies dadurch bewirken, indem man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (beispielsweise zusammen mit Anisol) oder alternativ durch Chlorwasserstoffsäure (beispielsweise in Mischung mit Essigsäure) verwendet.
Es ist besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Bromierungsverfahren solche Verbindungen zu
verwenden, die eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder
eine tert.-Butoxycarbonylgruppe als Estergruppe enthalten.
Andere Estergruppen, die leicht in die Carboxylgruppen überführt werden können, schließen Silyloxycarbonylgruppen ein.
Obgleich Silyloxycarbonylgruppen durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit einem Silanol in einigen Fällen
gebildet werden können, kann es besser sein, die Carboxylgruppe mit einem Derivat eines Silanols, beispielsweise dem entsprechenden Chlorid oder Amin umzusetzen. So werden Silyloxycarbonylderivate gebildet,
die vierwertige Siliciumreste enthalten, und das Silylierungsmittel ist zweckdienlich ein Halogensilan oder ein
Silazan der Formel:
RiSiX; RlSiX; RjSi · NR2-;
RtSi - NH · SiRj; R4Si · NH · COR4;
RjSi NH ■ CO · NH ■ SiRj;
R4NH · CO · NR4 - SiR4 oder
R4C(OSiRj): NSiRj
worin X ein Halogenatom bedeutet und die verschiedenen R4-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten: Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppen; Arylgruppen, beispielsweise eine Phenyl-
gruppe; oder Aralkylgruppen, beispielsweise Benzylgruppen. Einige dieser Verbindungen können unter den
Reaktionsbedingungen nicht besonders stabil sein, besonders, wenn R4 für alle R4-Gruppen Wasserstoff
bedeutet Es ist im allgemeinen bevorzugt, daß die R4-
Gruppen Kohlenwasserstoffgruppen sind, und bevor
zugterweise soilte die Kohienwassersiöffgruppe Methyl
oder Phenyl sein, wie beispielsweise in Hexamethyldisilazan (Me3Si)2NH. Beispiele von geeigneten Silylierungsmiiteln sind:
2d Trimethylchlorsilan,
Hexaphenyldisilazan und
)(1 Hexa-p-tolyl-disilazan.
Wenn man Verbindungen der Formel I mit Silyloxycarbonylgruppen in technischem Maßstab herstellt,
kann es vorteilhaft sein, Silylchloride, wie beispiels
weise Me3SiCl oder Me2SiCI2 zusammen mit einer Base
wie beispielsweise Diäthylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin, zu verwenden.
Ein Vorteil, der durch die Verwendung von Verbin
düngen der Formel I, worin die Estergruppe eine SiIyI-
oxycarbonylgruppc bedeutet, auftritt, besteht bei dem erfindungsgemäßen Verfahren darin, daß die Estergruppe unter milden Bedingungen entfernt wird und
daher dazu neigt, daß sie während der Isolations- oder
nachfolgenden Reaktionsstufen entfernt wird.
Die Silyloxycarbonylgruppe wird leicht in eine Carboxygruppe überführt, indem man das Derivat einem
Überschuß einer Verbindung oder Verbindungen aus-
setzt, die aktiven Wasserstoff enthalten, beispielsweise
Wasser, angesäuertes oder basisch reagierendes Wasser, Alkohole und Phenole.
Herstellung
der als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Oxyde
der als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Oxyde
Verbindungen der Formel I können durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel:
CH,
(HD
COOR2
Bromierung
IO
15
worin R1 und R2 die oben gegebenen Bedeutungen
besitzen und die gestrichelten Linien zwischen den 2-, 3- und 4-Stellungen anzeigen, daß die Verbindung eine
A2- oder .^-Verbindung oder eine Mischung davon sein
kann, hergestellt werden. Diese Oxydation kann so durchgeführt werden, wie es von Cocker et al, J. Chem.
Soc. 1965,5015, beschrieben ist. Die Cephalosporinverbindung
(III) wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge vermischt, daß ungefähr 1 Atom aktiver Sauerstoff
pro Atom Dihydrothiazinschwefel vorhanden ist. Das Oxydationsmittel sollte vorzugsweise eines sein,
das bevorzugt 1/f-Oxyd oder eine Mischung von la- und
l/?-Oxyden liefert, in der das l>S-Oxyd vorherrscht. Geeignete
Oxydationsmittel schließen ein: Metaperjodsäure, Peressigsäure, Permonophthalsäure und m-Chlorperbenzoesäure.
Man sollte vorsichtig sein, um einen Überschuß an Oxydationsmittel zu verwenden,
da dieses zur Bildung des 1,1-Dioxydes führt.
Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Oxydation einer Ceph-2-em-verbindung hergestellt
werden, wobei ein Ceph-3-em-l-oxyd entsteht, wie es in der holländischen publizierten Patentanmeldung Nr.
69 10 830 geschrieben ist.
Das 1-Oxyd wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur
unterhalb +100C gebildet, um die Bildung an SuI-fon
minimal zu halten.
Das 1-Oxyd kann in Lösung in einem organischen Lösungsmittel gebildet werden und dann nach der Reinigung
in der entstehenden Lösung bromiert werden. Geeignete Lösungsmittel werden später unter Bromierung
beschrieben, insbesondere sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wertvoll.
Die 1-Oxyde können aus einer Verbindung der Formel (ΠΙ), worin R2 = H bedeutet, gebildet werden, und
das entstehende Säure-1-oxyd kann verestert werden. Alternativ kann ein bevorzugter Ester der Formel (III)
für die Oxydationsstufe verwendet werden.
55
Die Bromierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Brom selbst oder ein N-Bromamid
oder ein N-Bromimid durchgeführt werden. Das N-Bromamid oder N-Bromimid kann ein cyclisches System enthalten,
wobei die Amid- oder Imidbindung einen Teil des cyclischen Systems bildet. Beispiele solcher N-Bromamide
schließen ein N-Bromcaprolactam und Beispiele solcher N-Bromimide schließen ein die l,3-Dibrom-5,5-di-niedrigalkyihydantoine,
beispielsweise
65
1,3-Dibrom-5,5-di methylhydantoin,
1,3-Dibrom-5-äthyl -5-methylhydantoin,
!,S-Dibrom-S-isopropyl-S-methylhydantoin,
N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid,
N-Bromacetamid.
N-Bromacetamid.
Andere nützliche N-Bromamide schließen ein N-Bromamide von niedrigen Alkancarbonsäuren, d. h. N-Bromniedrigalkanoamide,
beispielsweise N-Bromacetamid. Ein anderes wertvolles Bromierungsmittel ist das 1,3,5-Tribrom-l,2,4-triazol.
Besonders bevorzugte Bromierungsmittel schließen ein N-Bromsuccinimid und 5,5-Dimethyl-l,3-dibromhydantoin,
und zwar deshalb, weil sie leicht erhältlich sind.
Die verschiedenen Bromierungsmittel erfordern eine Startreaktion, damit sie Bromatome bilden, und geeignete
Initiatorsysteme schließen ein Azobisisobutyronitril, Peroxyde, beispielsweise Benzoylperoxyd, Bestrahlung
mit ultravioletten oder sichtbaren Lichtquellen, beispielsweise Quecksilberbogen oder Wolframlampen,
oder durch y-Strahlen, die durch Co^-Quellen
emittiert werden.
Das Brornierangsrnittel kann als solches oder in
Suspension oder in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel zugefügt werden, d. h. einem Lösungsmittel,
in dem sich das Ausgangsmaterial löst und das im wesentlichen unter den Reaktionsbedingungen inert
ist, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, besonders
ein chlorierter Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichljräthan. Das Bromierungsmittel
wird zu einer Lösung oder Suspension der Cephalosporinverbindung (I) in einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol oder einem
Kohlenwasserstoff, wie Benzol, zugefügt. Die Bromierung kann bei Temperaturen durchgeführt werden, die
im Bereich von -40 bis +850C, bevorzugt von -20 bis
+850C, liegen. Der Verlauf der Bromierung kann verfolgt
werden, indem man den Verbrauch an Bromierungsmittel bestimmt, und durch Dünnschichtchromatographie.
Der Verlauf der Umsetzung kann ebenfalls verfolgt werden, indem man das Ultraviolettabsorptionsspektrum
oder die optische Drehung verfolgt.
Die Bromierung wird vorteilhafterwuise durchgeführt,
indem man N-Bromsuccinimid oder ein Dibromhydantoin als Bromierungsmittel verwendet und die
Umsetzung durch Ultraviolettbestrahlung bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise von -20 bis +100C,
initiiert.
Man hat gefunden, daß die Zugabe geringer Mengen, beispielsweise bis zu 5 Vol.-% Wasser oder einer wäßrigen
Lösung oder Suspension einer schwachen Base, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer schwachen
Säure, beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat,
die Bromierungsumsetzung günstig bei-nflußt. Auf
diese Weise können die Anfangszeiten und die Reaktionszeiten vermindert werden, und/oder die Ausbeute
an 3-Brommethylverbindung kann erhöht werden. Die wäßrige Lösung oder Suspension der schwachen Base
hat vorteilhafterweise einen pH-Wert von 7 bis 11,
Die Bromierung kann in inerter Atmosphäre durchgeführt
werden.
Die erfindungsgemäße Bromierungsreaktion kann kontinuierlich durchgeführt werden.
Die erhaltenen j-Brommethylverbindungen können
in andere 3-Halogenmethylverbindungen, nämlich die 3-Chlor- oder 3-Jodmethylverbindungen, überfuhrt
werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetallhalogenid, zur Umwandlung
der Brommethylverbindungen in andere Halogenmethylverbindungen. Solche Reaktionen können auftreten,
bei denen Verbindungen, die andere Halogenidionen liefern, beteiligt sind.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die 3-Brommethylverbindung
isoliert werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man die entstehende Reaktionsmischung
mit Wasser zur Entfernung der Nebenprodukte, wie Imide oder Amide, die aus dem Brornierungsmittel
gebildet wurden, wäscht, und das Produkt dann isoliert, beispielsweise durch Konzentration der
Lösung, gefolgt durch Kristallisation des Produktes oder durch Chromatographie. Die wäßrige Lösung, die das
Imid oder Amid enthält, kann dann mit Brom nach Zugabe von Alkali behandelt werden, um das Bromierungsmittel
zu regenerieren.
Wichtige Verbindungen der Formel (II) schließen ein:
2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7y8-phenylacet-
amidocephO-enM-carboxylat-Lfl-oxyd,
2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7>5-formamido-
cephO-eirM-carboxylat-ljo-oxyd,
tert.-ButylO-brommethyl^jJ-formamidoceph-
S-em^-carboxylat- Lff-oxyd,
2,2,2-TΓichloräthyl-3-brommethyl-7/J-phenoxy-
acetamidocephO-em^-carboxylat-IjS-oxyd,
2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7/HD-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacet-
amido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l./J-oxyd,
p-MethoxybenzylO-brommethyl-T/i-phcnylacet-
amidoceph-3-em-4-carboxylat-l^S-oxyd,
tert.-ButylO-brommethyl-T^-phenylacetamido-
ceph-3-em-4-carboxy lat- lyff-oxyd,
2,2,2-Trichloräthyl-3-bromrnethyl-7>(2,2,2-trichIoräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4-carb-
OxyJat-HJ-oxyd,
tert.-Butyl-S-brommethyl-T^-phenoxy-acetamido-
tert.-Butyl-S-brommethyl-T^-phenoxy-acetamido-
ceph-3-em-4-carboxylat-l/i-oxyd und
2,2,2-Trichloräthy!-3-brommethyl-7/J-(DL-2-brom-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxy!at-
Ij3-oxyd.
Wenn bei irgendeiner Stufe das Produkt eine 7/J-Acylamidoverbindung
ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, so kann die 7/J-Acylamidoverbindung
N-deacyliert werden, wobei die entsprechende 7/S-Aminoverbindung
entsteht und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden.
Geeignete Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten
rt.it 7/8-Acylamidogruppen sind in
den britischen Patentschriften 10 41 985 und 11 !9 806,
in der belgischen Patentschrift 719 712 und in den südafrikanischen
Patentschriften 68/5048 und 68/5327 beschrieben. Ein anderes Verfahren zur N-Deacylierung,
das verwendet werden kann, ist saure Katalyse. Beispielsweise kann N-Deformylierjng einer 7/J-Formamidogruppe
mit Mineralsäure bei einer Temperatur von -15 bis +1000C, vorzugsweise +15 bis 40°C, durchgeführt
werden. Ein geeignetes Reagens für N-Deformylierung ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in
Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Alternativ kann N-Deformytierung mit Hilfe einer Lewissäure in
einem niedrigen Alkanol oder einem niedrigen Alkandiol
unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. N-Deformylierung unter im weit»
sentlichen wasserfreien Bedingungen kann bei einer Temperatur von -40 bis+1000C, vorteilhafterweise bei
-20 bis +700C, durchgeführt werden.
Die 7>Aminoverbindung kann als unlösliches Salz, beispielsweise als Hydrochloric) oder als Hydrogen-ptoluolsulfonat,
abgetrennt werden, oder sie kann durch Einstellen des pH-Wertes (beispielsweise auf den isoelektrischen
Punkt) ausgefällt werden oder sie kann nötigenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert
werden. Die 7/?-Aminoverbindung kann dann erneut acyliert werden. Die erneute Acylierung kann mit
dem Acylierungsmittel der Wahl durchgeführt werden. Eine große Vielzahl von Acylierungsmitteln Tür die Verwendung
auf dem Cephalosporingebiet sind in der Literatur beschrieben.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind viel besser kristallisierbar und beständiger als analoge
Verbindung, und es ergeben sich daher für die Synthese
von Cephalosporinverbindungen große Vorteile. Durch die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindunjo
gen ergibt sich ein ausgezeichneter a'ternativer Weg zu den bisher bekannten Synthesen zar Herstellung von
Verbindungen der Formel VIII
R10CONH
(vim
worin R10CO eine Acylgruppe und Y den Rest eines
Nukleophils bedeuten. Die Verbindungen der Formel VIII und deren Salze besitzen im allgemeinen bakterielle
Wirkung.
Gemäß J. Chem. Soc. 1966, S. 1151, sind Cephalosporinsulfoxide
zwar nicht so ohne weiteres reduzierbar, jedoch wurde überraschenderweise gefunden, daß eine
direkte Reduktion der erfindungsgemäß hergestellten S-Brommethyl-cephalosporinsulfoxidester zu 3-Brommethylcephalosporinen
möglich ist. Durch die erf..rdungsgemäßen Zwischenprodukte wird es somit möglich,
aus Penicillinsulfoxidestem Verbindungen der Formel (VIII) herzustellen, da die direkte Umwandlung
von ^l3-3-Methylcepha!osporinen in J3-3-substituierte
Cephalosporine möglich ist. Dies kann an dem folgenden Reaktionsschema näher veranschaulicht werden.
Oxydation
COOR2
BroRiierung
nukleophile Reaktion
COOR2
Reduktion
Reduktion
nukleophile Reaktion
Deacylierung (gegebenenfalls)
Die 1-Sulfinylgruppe kann durch bekannte Verfahren
reduziert werden. Dies kann beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Acyloxysulfonium- oder
Alkyloxysulfoniumsalze erreicht werden, die in situ durch Umsetzung mit einem Acetylchlorid im Falle
eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurden, wobei die Redaktion beispielsweise durch Natriumdithionit
oder durch Jodidionen, wie mit einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid,
durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -20 bis +500C durchgeführt werden.
Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe
durch Phosphortrichlorid oder -tribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder
Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +500C durchgeführt werden.
Aus dem zuvor gesagten ergibt sich, daß die ^43-Un-Sättigung
während der beschriebenen Sequenz an Reaktionen nicht der Isomerisierung unterlag. Dies ist ein
wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung.
Alternativ können Verbindungen der Formel (Π) 65
auch zuerst reduziert und dann mit einem Nukleophil umgesetzt werden.
Wichtige Verbindungen der Formel (VIII), die aufgrund der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte hergestellt
werden können, schließen ein.
Cefaloram, Cefalotin, Cefaloridin,
Cefazolin, Cefaloglycin,
7/J-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-
Cefazolin, Cefaloglycin,
7/J-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-
thiomethylceph-B-em^-carbonsäure,
7>8-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methoxy-
7>8-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methoxy-
methylceph-3-em-4-carbonsäure und
p./K
methyi]-4-(N-hydroxymethylcarbamoyl)-
pyridinium-4-carboxyIat,
Die folgenden Herstellungsvorschriften und Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den Herstellungsvorschriften und Beispielen sind, wenn nichts anderes
angegeben:
die Ultraviolett(UV)-Spektren in Äthanollösungen bestimmt,
die Infrarot(IR)-Spektren in Nujol® als Film gemessen,
die Proton-magnetischen Resonanzspektren (PMR) bei 60 oder 100 Mhz als 5- bis 10%ige Lösungen in
Dimethylsulfoxyd-d6 bestimmt Die Werte der
Kupplungskonstanten (J) werden nicht zugeord-
Il
net. Die Signale werden als Singuletts (s), Doubletts (d), doppelte Doubletts (dd), Tripletts (t),
AB-Quartetts (AB-q) oder Multipletts (m) bezeichnet.
4. Die optischen Drehwerte werden bei 19 bis 300C in
Konzentrationen im Bereich von 0,8 bis 1,2% als Lösungen in Pimethylsulfoxyd bestimmt,
5. die Lösunger, wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet,
6. niedrig siedender Petroläther war eine Fraktion mit dem Siedepunkt 60 bis 800C,
7. alle Arten an Kieselgel G wurden von der Merck A. G., Darmstadt, bezogen,
8. Methylenchlorid wurde getrocknet, indem man es durch basisches Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität
I) leitete; Ν,Ν-Dimethylformamid wurde durch Destillation über saurem Aluminiumoxyd (Woelm,
Aktivität I) getrocknet.
9. Die Papierelektrophorese wurde auf Whatman™
No. 3 MM-Papier mit 30 v/cm in einem pH-1,9-Puffer durchgeführt, der Ameisensäure (16,7 ml,
98%), Essigsäure (84 ml), Aceton (105 ml) und Wasser (495 ml) enthielt oder, wo angegeben,
wurde dieser Puffer mit 4 Volumen Wasser auf pH 2,2 verdünnt. Flecken wurden mit einer Ultraviolettlampe
sichtbar gemacht.
Die Rc-Werte bedeuten Wanderungsgeschwindigkeit
in bezug auf N-[7j3-(2-Thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat
(Cefaloridin), Rc 1,00 als Standard; Vitamin B12 diente als ungeladenes
Markierungsmittel.
Die Beispiele sind in zwei Teile eingeteilt:
Teil A
Er befaßt sich mit der Herstellung der Ausgangsrnaicrialien
der Formel I.
Teil B
Er befaßt sich mit der Bromierung der Verbindungen der Formel I, wobei Verbindungen der Formel II entstehen.
Teil A
Verfahren Al
Verfahren Al
Methyl-S-methyl-TjS-phenylacetamidoceph-S-em-4-carboxylat-l/J-oxyd
a) Methyl-S-methyl^jfJ-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
Eine Lösung von Methyl-ojS-phenylacetamidopenicillanat-ljS-oxyd
(29,15 g, 80 mMol) in trockenem Dioxan (600 ml), die Pyridin (1,26 g, 16 mMol) und 89%ige
Phosphorsäure (1,76 g, 16 mMol) enthielt, wurde 15,5 Stunden am Rückfluß erwärmt Die kondensierten
Dämpfe wurden getrocknet, indem man sie durch ein Bett an Molekularsieben (Lindee4A, 1,5 mm, 40 g) in
trockenem Dioxan (ca. 50 ml) leitete, bevor man sie in die Reaktionsmischung zurückführte, deren Volumen
konstant bei ca. 600 ml blieb. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft üad der
Rückstand in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und dann nacheinander mit Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure,
Wasser, 3%iger wäiViger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser (200 ml von jedem) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Feststoff
erhielt, der aus im Handel erhältlichen vergällten Alkohol umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung
in Form farbloser Prismen erhielt (18,3 g, 66%), Fp. = 196 bis 198°, [a]D = +136° (Dioxan),/U.,. = 259 nm
(e = 6550). Abkühlen der Mutterlaugen lieferte weiteres identisches Material (1,85 g, 6,7%). Umkristallisation
eines kleinen Teils des obigen Feststoffes lieferte eine analytische Probe, Fp. = 196 bis 198,5°, vmax (CHBr3)
3410 (NH), 1775 (Azetidin-2-on), 1720 und 1240 (CO2CH3) und 1670 cm"' (CONH), r 0,98 (1 H, d, J
8 Hz; NH), 2,73 (5 H, s; C6H5), 4,39 (1 H, dd, J 4,5 und
8 Hz; C7-H),4,95 (1 H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,25 (3 H, s;
CO2CH3), 6,37 und 6,69 (2 H, teilweise verwischt, AB-q,
J 18 Hz; C2-CH2), 6,46 (2 H, s; C6H5CH1) und 7,96
(3 H, s; C3-CH3).
b) Oxydation von Methyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat
(i) Mit Peressigsäure
Unter Rühren wurde eine Lösung von Methyl-S-methyl^jS-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat
(6,93 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) mit ca. 10%iger Peressigsäurelösung (38 ml, ca. 50 mMol)
tropfenweise während 15 Minuten behandelt. Nachdem man weitere 15 Minuten gerührt hatte, wurde die
Mischung vorsichtig mit wäßriger 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) behandelt, wobei ein
farbloser Feststoff als Niederschlag ausfiel. Dieser wurde durch Filtration abgetrennt, in Methylenchlorid
(600 ml) gelöst und zu dem organischen Teil des ursprünglichen Filtrats zugefügt. Der wäßrige Teil des FiI-trats
wurde mit Methylenchlorid (150 ml) zurückextrahiert,
das dann mit den obigen Extrakten vereinigt wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden
mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml), gesättigter Kochsalzlösung f00 ml)
gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, wobei man das Methyl-S-methyl^-phenylacetamidoceph-S-em-4-carboxylat-l>oxyd
erhielt (5,65 g, 78%) in Form
4-, federartiger Nadeln. Fp. = 226 bis 227°, [a]D = +183°,
Xn,^ 265 nm (c = 8150). Konzentration der Mutterlaugen
lieferte eine zusätzliche Charge an identischem Material (0,69 g, 10%). Die Dünnschichtchromatographie
und die Spektralanalyse zeigten an, daß das obige SuIfoxyd ein einfaches Diastereoisomeres war, Rp = 0,45
(beschichtet mit Silikagel, Aceton zu Methylenchlorid = 1:4); vm(a (CHBr3) 3310 (NH), 1780 (Azetidin-2-on),
1728 (CO2CH3), 1646 und 1540 (CONH) und 1030 cm"1
(S-O), τ 1,71 (1 H, d, J 8 Hz; NH), 2,67 (5 H, s; C6H5),
4,20 (1H, dd, J 5 und 8 Hz; C7-H), 5,10 (1H, d, J 5 Hz;
C6-H), 6,18 (3 H, s; CO2CH3), ca. 6,3 (4 H, nicht aufgelöstes
Multiplett; C6H5CH2- und C2H2), 7,95 (3 H, s;
C3-CH3).
(ii) Mit Jodbenzoldichlorid
Eine Lösung von MethylO-methyl^jß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(6,93 g, 20 mMol) in Wasser zu Pyridin (1:4, 100 ml) wurde bei -10° in
&5 Abwesenheit von Licht gerührt und mit einer Lösung von Jodbenzoldichlorid (11,0 g, 40 mMol) in trockenem
Pyridin (25 ml) tropfenweise während 10 Minuten behandelt Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei
dieser Temperatur gerührt, dann in Methylenchloriu
(200 ml) gegossen und mit 2 n-Chlorwasserstofftäure (4 x 200 mi). Wasser (2 X 200 ml), 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
(2 x 200 ml) und Wasser (2 X 200 ml) gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde anschließend konzentriert, dann im Eisschrank aufbewahrt,
wobei man drei Chargen von Cefalosporin-1/?-
oxyd erhielt (insgesamt 2,27 g, 31,3%), in jeder Beziehung mit dem in Ib (i) beschriebenen Material identisch,
farblose, federartige Nadeln, Fp. = 226 bis 227°, kmax 265,5 nm (r = 8150); Rh = 0,45 (wie in Ib (i)).
Konzentration des Filtrats lieferte einen braunen Teer, der, wenn er mit Äther behandelt wurde, fast weiße
Prismen ergab (1,62 g), Fp. = 174 bis 175°, [a]D = -70°
(Chloroform), Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte die \nwesenheit von zwei Verbindungen (R1. = 0,45
und 0,24), wobei das weniger polare in seiner Wanderungsgeschwindigkeit dem bekannten diastereoisomeren
Oxyd entsprach. Die Mischung wurde in Methylenchlorid/Aceton (4 :1) (50 ml) aufgenommen und an
Kieselgel G (100 g) mit der gleichen Lösiingsmittelmischung
chromatographiert. 50 ml Fraktionen wurden abgenommen, eingedampft, durch TLC geprüft
und entsprechend vereinigt. Die Fraktionen 3 bis 11 (137 mg) wurden aus Äther kristallisiert, wobei man
eine sehr kleine Menge des bekannten diastereoisomeren Oxyds erhielt (118 mg), Fp = 222 bis 223°. /.,„,„
266 nm (f = 8500). Die Fraktionen 13 bis 31 (832 mg) lieferten bei Behandlung mit Äther Methyl-3-methyl-7/J-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-lö-oxyd
(727 mg, 10%), Fp. = 184 bis 185°. Umkristallisation aus Aceton/niedrigsiedendem Petroläther lieferte farblose
Prismen, Fp. = 186 bis 187°, [a]D = -159°, Ama, 265 nm
(C= 5150). v,„u>
(CHBr1) 3440 (NH), 1788 (Azetidin-2-on), 1728 (CO2CH3), 1682 und 1515 (CONH) und
1050 cm"1 (S-O); τ 2,75 (5 H, s; C6H5), 4,42 (1 H. d, J
5 Hz und 8 Hz- C,-H), 5 28 (I H, d, J 5 Hz· C-H), 5,87
und 6,40 (2 H, AB-q,Yl7Hz;'ci-H,), 6,25 (3H.' s;
Co2CH1). 6,45 (2 H. s; QH^CH2) und 7,92 (3 H, s;
C1-CH,).
Verfahren A2
2,2,2-Trich!oräthyl-3-methyl-7/?-phenylacetamidocepho-em-4-carboxylat-lß-oxyd
(i) Mit Peressigsäure
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7./?-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat
(8,36 g, 18 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 5° gekühlt und
gerührt, während eine Lösung von Peressigsäure (10% Gew./Vol.; 20 ml, 26 mMol) zugefügt wurde. Die Mischung
wurde dann bei Zimmertemperatur 10 Minuten
gerührt. Wasserstoffperoxyd (29% Gew./Vol., 4 ml, 3,6 mMol) wurde zugefügt und man rührte weitere 30
Minuten. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2x50 ml), Natriumbicarbonatlösung (2x50 ml, 3%)
und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei ein Gel zurückbüeb. Kristallisation des
Gels aus Methanol lieferte die Titelverbindung (2,8 g, 32%) in Form farbloser Kristalle, Fp. = 199 bis 199,5°,
[a]D = +97° (CHCl3), Xn^x 269 nm (E',)„ = 165). Eine
zweite Charge der Titelverbindung (0.82 g, 9.5%), Fp. = 195 bis 197° [a)D = +105° (CHCl3), imax 269 nm (£|*„ =
161) wurde erhalten, wenn man die Mutterlaugen bei Zimmertemperatur über Nacht rührte. Das Filtrat von
der zweiten Charge wurde eingedampft, und der Rückstand wurde an Silikagel (0,05 bis 0,2 mm, 150 g) chromatographiert,
wobei man Methylenchlorid-Acetonmischungen als Eluierungsmittel verwendete. Die Gradien.telution
lieferte unreines Ausgangsmaterial (0,56 g, 7%), Fp. - 147 bis 157°, [a]D - 67,5° (CHCl,), K,ax
260 nm (£J\, = 124), gefolgt von dsr Titelverbindung
(2,29 g, 27,5%), Fp. = 190 bis 198°, [ah = +5.05,5° (CHCI3), Xmax 269 nm (E',x rm = 159), von der Teile aus
Methanol umkristallisiert wurden, wobei man farblose
ίο Nadeln erhielt. Fp. = 200,5 bis 202° (Zersetzung), [a]D =
108° (CHCl3), A„„„ 269 nm (c - 7450), vmax (CHBr3) 1800
(Azetidin-2-on), 1740 (CO2R), 1680 und 1510 (CONH) und 1043 cm"1 (S-O).
Weitere Elution lieferte das Ια-Oxyd (0,21 g, 2,5%),
ι-, Fp. = 168 bis 178°, [a]D = -199° (CHCl3), Xmax 269 nm
(£j';„ = 94), das aus Aceton umkristallisiert wurde,
wobei man farblose Nadeln erhielt. Fp. = 181 bis 189° (Zersetzung), [a]D = "237° (CHCl3), kmax 269 nm (c =
4850), v,mlv (CHBi3) 1780 (Azctiuifi-2-ΰΓι), 1725 (CO2R),
:n 1670 und 1510 (CONH) und 1040 cm"1.
(ii) Mit m-Chlorperbenzoesäure
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/3-
:·5 phenylacetamidoceph^-cm^-carboxylat (18.56 g, 40
mMol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde bei 0 bis 10° gerührt, und eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure
(8,91 g, 85% rein, 44 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde wahrend eines Zeitraums von 5 Minu-
iii ten zugefügt. Man rührte weitere 15 Minuten, und dann
wurde die Reaktionslösung mit Natriumbicarbonatlösung (3%, 4XlOOmI) gewaschen. Die Bicarbonatextrakte
wurden vereinigt und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösun-
tj gen wurden getrocknet und eingedampft, wobei man
einen farblosen Feststoff erhielt, der durch Säulenchrorr.atographie
an SUikage! (0,05 bis 0,2 mm, 500 g) mit
einer Mischung aus Methylenchlorid-Aceton als Eluierungsmittel gereinigt wu.de. Die entsprechenden Frak-
«i» tionen wurden vereinigt, wobei man das l_/?-Oxyd
(16,32 g. 85%) als weißen Feststoff erhielt, Fp. = 193 bis 200°, \a]n = +104° (CHCl3). /.,„„. 269 nm (C, = 154).
Herstellung A3
2.2.2-Trichloräthyl-7j8-foIτnamido-3-methylceph-3
-e m-4-carb oxy lat- l/?-oxy d
a) 2,2.2-Trichloräthy!-7/?-formamido-3-methyl-5Ii
ceph^-em^-carboxylat
Essigsäureanhydrid (8 ml) wurde zu einer Lösung von 2,2^-Trichloräthyl-7^-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat
(6,91 g, 20 mMol) in 98- bis 100%iger Ameisensäure (40 ml) zugegeben, und die orange Lösung wurde
bei Zimmertemperatur 35 Minuten aufbewahrt und dann nacheinander bei 30°/15 mm und 30°/l mm eingedampft.
Der orange gefärbte Rückstand wurde in Äther (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander
mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (jeweils
50 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Titelester in Form
eines schwach gelben Schaumes erhielt (6,50 g, 87%),
b5 [a}D = +96° (CHCl3), /L^- 262 bis 263 nm (Ef,, = 152),
vmax (CHBr3) 3400 (NH). 1786 (Azetidin-2-on), 1740
(CO2R) und 1700 und 1510 cm"1 (CONH), τ (CDCl3)
1,74 (CHO), 7,79 (C3-CH3).
b)2,2,2-TricWoräthyl-7>fonnamido-3-methylcepn-3-em-4-carboxylat-l/f-oxyd
(i) Eine Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7j8-amino-S-methylceph-S-em^-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat
(155,5 g, 0,3 mMol) in Äthylacetat (600 ml) und
Wasser (600 ml) wurde mit Natriumcarbonat (36,0 g) IV2 Stunden gerührt Die Schichten wurden getrennt,
und die wäßrige Schicht wurde mit Athylacetat (230 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden
mit Wasser (600 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft,
wobei man ein braunes Öl erhielt, das in Äthylformiat (500 ml) erneut gelöst wurde. Die Lösung
wurde am Rückfluß 1 Stunde erwärmt, dann im Vakuum eingedampft. Das braune Öl wurde erneut in
Athylacetat (600 ml) gelöst und nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure
(600 ml), Wasser (600 ml), 3%iger Natriumbicarbonatlösung (600 ml), Wasser (600 ml)
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen schwach gelben Schaum erhielt
(112,3 g). Dieser Schaum wurde in Methylenchlorid (11) gelöst, in Eis gekühlt und während man während
35 Minuten Percssigsäure (0,285 Mol, 0,95 Äquiv.) zufügte,
gerührt. Dann rührte man weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, wobei teilweise Kristallisation des
Prodöttes auftrat Methylenchlorid (11) wurde zugefügt,
und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (800 ml) und 3%iger Natriumbicarbonatlösung
(1X1500 ml, 1 x 800 ml) gewaschen, dann getrocknet
und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 400 ml aufkonzentriert. Methanol (450 ml) wurde zugefügt, und die
Lösung wurde langsam auf 0° unter Rühren abgekühlt. Der feine, fast weiße Feststoff wurde gesammelt und
mit zwei weiteren Chargen des Materials, das man durch Konzentration der Mutterlaugen erhalten hatte,
vereinigt. Die vereinigten Feststoffe wurden mit Äther-Methanol (19:1, 750 ml) gewaschen und bei 40° im
Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (9Ug, 78%). Fp. = 168 bis 171° (Zersetzung),
[a]D = +105°, /U„ 269,5 nm (£}*„. = 174). Eine kleine
Probe davon wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe als Hemi-äthanolsolvat
erhielt, Fp. = 176 bis 181° (Zersetzung), [o]D = +107°,
Xmax 269 nm (c = 7740), vm„ (CHBr3) 3610 (Äthanol),
3440 (NH), 1800 (Azetidin-2-on), 1741 (CO2R), 1698
und 1509 (CONH) und 1041 cm"1 (S-O), r (CDCl3)
1,74 (1 H,s; CHO), 2,90(1 H, d, J 10 Hz;NH),3,82 (IH,
dd, J 10 und 4 Hz; C7-H), 4,99 und 5,16 (2 H, AB-q, J 11 Hz; CO2CH2CCl3), 5,40 (1 H, d, J 4 Hz; C6-H),
6,28 und 6,69 (2 H, Ab-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,74 (3 H, s;
C3-CH3). Typische Signale bei r6,34 und 8,76 zeigten
die Anwesenheit eines halben Mols Äthanol an.
(ii) Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7/*-formamido-S-methylcephO-em^-carboxylat
(6,43 g, 17,2 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 0° gekühlt, und
Peressigsäure (46,2% Gew./Vol., 2,98 ml, 1,05 Äquiv.)
wurde tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten zugefügt. Die schwach gelbe Lösung wurde bei O9 während
30 Minuten gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und nacheinander mit Wasser, 3%iger wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei
man einen gelben Feststoff (5,79 g) erhielt. Dieser Feststoff wurde durch Verreiben mit warmem Äthanol
(50 ml) kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Äthanolsolvat erhielt (4,67 g, 66%), Fp. = 178 bis 183°
(Zersetzung), [a]D = +110°, Xmax 269 nm (f = 7450), die
Spektren waren ähnlich wie die der unter (i) oben beschriebenen Verbindung.
Herstellung A4
tert-Butyl-TyS-fonnamido-S-methylceph^-em-4-carboxylat-lj8-oxyd
a) tert.-ButyWjS-aminoO-methylceph-S-em-4-carboxylat
Eine Mischung von 7jS-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure
(16,09 g, 75,2 mMol), Dioxan (100 ml), Schwefelsäure (10 ml) und Isobutylen (90 ml) wurde in
is einem Druckgefäß geschüttelt, bis eine klare Lösung
entstand (2'/2 Stunden). Die Lösung wurde abgekühlt
und in eine Mischung von wäßrigem Natriumbicarbonat (600 ml), Eis (100 g) und Athylacetat (150 ml) gegeben.
Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mit
Athylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit
Salzlösung gewaschen und getrocknet Beim Eindampfen hinterblieb ein Gummi, der mit Petroläther (Siedepunkt
40 bis 60°) verrieben wurde, wobei man fast weiße Kristalle erhielt (11,17 g, 55%). Eine Probe wurde aus
Äther umkristallisiert, wobei man den reinen Ester erhielt Fp. = 126°, [a]D = +107°(Äthanol),>lmajt271 nm
(£». = 239).
b) tert-Butyl^jS-formamidoJ-methylceph-3-em-4-carboxylat
(i) Eine Lösung von tert.-Butyl-7j&-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxy!at
(2 g) in Ameisensäure (20 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde bei Zimmertem-
)5 peratur 5 Minuten aufbewahrt. Die Lösungsmittel wurden
im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Äther gelöst Die Lösung wurde mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure
und Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Äthers lieferte das Amid (1,74 g) in Form
eines farblosen Schaumes, [a]D = 127° (CHCl3), Xmax
266 nm (c = 6650), vm„ (CHBr3) 3430 (NH), 1775 (ß-Lactam),
1720 (CO2R) und 1690 und 1508 cm"1
(CONH), r (CDCl3) 1,80 (HCO), 3,03 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (C7-H, 1 H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 5,9 (C6-H, 1 H, d,
J 4,5 Hz), 6,49 und 6,88 (C2-CH2, 2 H, AB-q, J 18 Hz),
7,91 (C3-CH3), 8,48 (tert-Butyl).
(ii) Eine Lösung von tert.-Butyl^jß-amino-S-methylceph-3-em-4-carboxylat
(0,100 g, 0,3 mMol) in Äthylformiat (5 ml, 73 mMol) wurde am Rückfluß 45 Minuten
erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Entfernung
des Äthers im Vakuum lieferte das Formamidoderivat als Schaum, [a]D = +127° (CHCl3), /L„266 nm
(e = 6600), Rr = 0,4 (Benzol zu Athylacetat = 2:1 Merck-Silikagel),
und die PMR- und IR-Spektren waren ähnlich denen einer Probe, die nach dem Verfahren hergestellt
worden war, wie es unter A4 (b)(i) beschrieben ist.
c) tert.-Butyl-T/Mbrmamido-S-methylcephO-em-4-carboxylat-1.0-oxy
d
Eine Lösung von tert.-Butyl-7jff-formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat
(2,38 g, 8 mMol) in Methylenb5 chlorid (20 ml) wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt
und gerührt, während man Peressigsäure (40% Gew./ Vol., 1,6Ci ml, 1,05 Äquiv.) tropfenweise während 2 Minuten
zufügte. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0
bis 5° gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur, mit Wasser, wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft,
wobei man ein schwach gelbes Gel erhielt, das mit Aceton-Äther verrieben wurde, wobei der l/MDxydester
als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (1,86 g, 74%), Fp. = 163 bis 165° (Zersetzung), [a)D = +182°
(CHCl3), Xmax 264 nm (c = 7850), vmax (CHBr3) 3390
(NH), 1796 (Azetidin-2-on), 1720 (CO2R), 1695 und
1508 (CONH) und 1040 cm"1 (S-O). τ (CDCl3, mit
2 Tropfen Me2SO-d6) 1,68 (1 H, s; NHCHO), 7,83 (3 H,
s; C3-CH3), 8,42 (9 H, s; CO2C(CH3)3), 8,78 (0,125 Mol
Diäthyläther). Das Material wurde ohne weitere Reinigung für die folgenden Versuche verwendet.
Herstellung A5
2,2,2'Trichloräthyl-3-methyl-7.£-phenoxyacetamidocephJ-em^-carboxylat-ljS-oxyd
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/&·
phenoxyacetamidocephO-em^-carboxylat (4,80 g, 10
mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Peressigsäure (1,9 ml, die 5,26 mMol Oxydationsmittel pro ml
enthielt, 10 mMol) bei 20 bis 30° unter Rühren während
3 Minuten behandelt. Die Lösung wurde mit Wasser (2x20 ml) und verdünnter Natriumbrcarbonatlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen weißen Feststoff (5,075 g) erhielt. Dieser
Feststoff kann ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden. Umkristallisat^n
dieses Feststoffes aus einer Mischung von Methanol (50 ml) und Aceton (15 ml) lieferte die Titel verbindung
in Form farbloser Nadeln (3,10 g, 62,6%). Fp. = 172 bis 177°, [a]D = +65° (CHCI3), Am„ 269 nm (££„ = 180)
und 275 nm (E',)m = 163); Inflexion bei 264 nm (E?r„
= 165).
Ein kleiner Teil dieser Verbindung wurde aus Methanol-Aceton
umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt, Fp. = 173 bis 178°, [a]D = +66,7°(CHCl3),
/lm„t 269 nm (c = 9075) und 275 nm (ε = 8250), Inflexion
bei 265 nm (ε = 8675), vm„r3450 (NH), 1780 (Azetidin-2-on),
1745 (CO2R), 1700 (CONH), 1030 cm"1 (S-O), τ
(CDCI3) 2,15 Π H, d, J 10 Hz; NH), 2,5 bis 3,2 (5 H, m;
C6-H5),3,88(l H,dd,J 10und4,5 Hz;C7-H),4,93 und
5,18 (2 H, Ab-q, J 12 Hz; CH1CCI3), 5,38 (3 H, verbreitertes
s; C6H5OCH2 und C6-H), 6,29 und 6,79 (2 H,
AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,78 (3 H, s; C3-CH3).
Herstellung A6
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>[D-2-
(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenyl-
acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylal-l^-oxyd
Persessigsäure (46,2% Gew./Vol., 1,73 ml, 1,05 Äquiv.)
wurde tropfenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Tfiehloräthyl-3-methyl-7>8-[D-2-phenyl-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
(6,54 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) gegeben, die auf 0° gekühlt war. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°
gerührt, mit Wasser, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen,
getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff (6,58 g) erhielt, der mit warmem
Äthanol (50 ml) verrieben wurde, wobei man das Titelester-LÖ-oxyd
erhielt (5,78 g, 86%). Fp. = 216,5 bis 217,5° (Zersetzung), [a]D = +42°, AMax269 nm (ε=7400),
vmax (CHBr3) 3360 (NH), 1798 (Azetidin-2-on), 1734
(COiR), 1690 und 1500 (CONH) und 1048 cm"1 (S-O) r 1,52,163 (jeweils IH, d, J 8 Hz; NH) 2,6 (5H, m; C6H5),
4,19 (IH, dd, J 9 und 5 Hz; C7-H), 4,43 (IH, d, J 8 Hz;
CHNH), 4,82,5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,12
(IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,19 (2H, s; NHCO2CH2CCl3),
6,12, 6,42 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2) und 7,90 (3H, s;
ίο C3-CH3).
Herstellung A7
p-Methoxybenzyl^-rnethyl-T/J-phenylacetarnidoceph-3-em-4-carboxylat-l/?-oxyd
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-3-methyl-7/S4>henylacetamidoceph-i-em^-carboxylat
(9,04 g, 20 mMol) und Peressigsäure (50% Gew./Vol., 4.6 mL 1.5 Äquiv.)
in Methylenchlorid (200 ml) wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung
(150 ml) zugefügt und weitere 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung (jeweils 200 ml) gewaschen, getrocknet und auf ca.
75 ml eingedampft, wobei man das Titelester- L&oxyd
erhielt (7,19 g, 77%). Fp. = 194 bis 194,5°, Xmax 226,5 nm
(£;;„ = 372) und 266 nm (££„ = 212), Inflexion bei
279 nm (£{*n = 140). Eindampfen des Filtrates lieferte
eine zweite Charge (1,30 g, 14%). Fp. = 188 bis 189°,;.mM
227 nm (£{*„ = 355) und 266 nm (£}*;„ = 193), Inflexion
bei 279 nm (£,'*„ = 133). Ein Teil der ersten Charge
(1,5 g) wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhielt (0,90 g). Fp. = 194
bis 195°, [a]D = 129°, Xmax 227 nm (c = 17 350) und
266 nm (c = 10 000), Inflexion bei 279 nm (c = 6700),
W 1775 (Azetidin-2-on), 1728 und 1716 (CO2R), 1652
und 1540 (CONH), 1236 (OMe) und 1032 cm"' (S-O), τ 1,72 (IH, d, J 8 Hz; NH), 2,63, 3,07 (4H, 2d, J 9 Hz;
CH2C6H4OCH3), 2,69 (5H, s; C6H5), 4,25 (IH, dd,
J ~ 8 Hz; C7-H), 4,80 (2H, s; CH2C6H4), 5,16 (IH, d, J
5 Hz; C6-H), 6,21, 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2),
6,24 (3H, s; OCH3), 6,30, 6,48 (2H, AB-q, J 14 Hz; C6H5CH2), 7,98 (3H, s; C3CH3).
Herstellung A8
tert.-ButyW-methyl^./T-phenylacetamidoceph-
το 3-em-4-carboxylat-L#-oxyd
το 3-em-4-carboxylat-L#-oxyd
Phenylacetylchlorid (0,58 ml, 1,1 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-7^-amino-3-methylcephO-enM-carboxylat
(1,08 g, 4 mMol) in Dimethylacetamid (2,5 ml) und Acetonitril (IO ml) gegeben.
Die Mischung wurde bei ca. 25° während 45 Minuten gerührt, und dann wurde das Acetonitril im
Vakuum entfernt. Wasser (50 ml) und Äthylacetat (150 ml) wurden zugefügt, und dann wurde die organische
Phase mit Wasser, 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende farblose Öl wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und in
einem Eisbad gekühlt, während man Peressigsäure (40%
b5 Gew./Vol., 1,16 ml, 1,1 Äquiv.) tropfenweise zufügte.
Die Lösung wurde bei ca. 2O°3O Minuten gerührt, dann
wurde gesättigte Natriumbicafbonatlösung (20 ml) zugefügt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml)
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man
einen farblosen gelatineartigen Feststoff erhielt Dünnscbichtchromatograpbie
(Aceton-Methylencfalorid, 1:4),
Rf= 0,49,0,80. Der Feststoff wurde durch Chromatographie
an Kieselgel G (50 g) gereinigt Elutioo mit Aceton-Methylenchlorid
(1:9) lieferte einen schwach gelben Feststoff, der aus Aceton/niedrigsiedendem Petroläther,
Siedepunkt 40 bis 60° (1:1,10 ml) umkristallisiert
wurde, wobei man das tert-Butyl-3-methyl-7j?- phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-lJ-dioxyd
erhielt (0,17 g, 11%). Fp. = 87 bis 88°, [a]D = +36,5°, Xn^
259 nm (c = 8150), vmox (CHBr3) 3410 (NH), 1798
(Azetidin-2-on), 1714 (CO2R) und 1680 und 1510 cm"1
(CONH), τ (CDCl3) 2,66 (5H, s; C6H5), 3,06 (IH, d, J
10,5 Hz; NH), 3,90 (IH, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 5,19 (IH,
d, J 5 Hz; C6H), 6,09, 6,55 (2H, AB-q, J 18 Hz; C1H2),
6,34 (2H, s; C6H5CH2), 7,94 (3H, s; C3-CH3), 8,49 (9H,
s; CO2C(CH3)3).
Weitere Elution mit Aceton-Methylenchlorid (1:9)
lieferte einen farblosen geiatineartigen Feststoff, der in Aceton (10 ml) gelöst wurde und durch Zugabe von niedrigsiedendem
Petroläther (Sdp. = 40 bis 60°, 10 ml) wieder ausgefällt wurde, wobei man das Titelester-ljB-oxyd
erhielt (1,04 g, 67%). Fp. = 181 bis 182° (Zersetzung),
Ia]0 = +164°, Xmax 265 nm (c = 7900), vmBX
(CHBr3) 3390 (NH), 1790 (Azetidin-2-on), 1716(CO2R),
1678 und 1510 (CONH) und 1050Cm"1 (S-O), r
(CDCl3 plus 3 Tropfen Me2SO-d6) 2,68 (5H, s; C6H5),
4,12 (IH, dd, J 9,5,4,5 Hz; C7-H), 5,34 (IH, d, J 4,5 Hz;
C6-H), 6,37 (2H, s; T6H5CH2), 6,56 (2H, s; C2-H2), 7,91
(3H, s; C3-CH3), 8,47 (9H1.s; CO2C'CH3)3).
Herstellung A9
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-
7jff-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-
ceph-3-em-4-carboxylat-l/k)xyd
a) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-
7X2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-
3-em-4-carboxylat
2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat (3,15 ml, 22 mMol)
wurden zu einer Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7/J-aminoO-methylceph-S-em^-carboxylat-hydrogen-ptoluolsulfonat
(10,36 g, 20 mMol) in einer Mischung von Dimethylacetamid (25 ml) und Acetonitril (100 ml)
gegeben. Die Mischung wurde bei ca. 25° während 30 Minuten gerührt, das Acetonitril wurde eingedampft
und Äthylacetat (80 ml) wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
(80 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nicht kristallisiert werden konnte.
Das Öl wurde in Chloroform (50 ml) aufgenommen, mit Wasser (3 X 50 ml) gewaschen und erneut eingedampft,
wobei man einen orange gefärbten Schaum erhielt, der beim Verreiben mit Methanol (20 ml) den Titelester als
einen fast weißen Feststoff ergab, Xmax 262 nm (E1^n =
113,5). Kristallisation aus Äthanol lieferte die analytische Probe, Fp. - 179 bis 181,5°, [a]D - +70°, Xmar
262 nm (c = 6000), vm„ (CHBr3) 3410 (NH), 1780 (Azetidin-2-on),
1740 und 1520 (NHCO2R) und 1740 cm"1 (CO2R), T(CDCl3) 3,98 (IH, d, J 9,5 Hz; NH), 4,34 (IH,
dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,91 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 4,91,
5,08 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3), 5,17 (2H, s;
NHCOjCH2CCI3), 6,34, 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz;
C2-H2), 7,74 (3H, s; C3-CH3).
b) 2^,2-Trichloräthyl-3-methyl-
7X2^^-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-
3-em-4-carboxylat-l>oxyd
Peressigsäure (40% GewWol., 2,0 ml, 1,5 Äquiv.) wurden während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung
von 2^^-Trichloräthyl-3-methyl-7jS-(2^-irichloräthoxycarbonylamino)-ceplt-3-em-4-carboxylat
(5,^4 g, 10,07 mMol) in Methylenchlorid (50 ml), die in einem
ίο Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Ein farbloser Feststoff
schied sich aus der Lösung ab. Die gekühlte Mischung wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurde der Feststoff
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Titelester-lj8-oxyd erhielt (3,285 g, 61%).
is [a]D = +66°, Xn^ 269 nm (£{*„ = 135). Das Filtrat und
die Waschwasser wurden vereinigt, und die organische Phase wurde mit Wasser (2X25 ml), 4%iger Nafciumhydrogencarbonatlösung
(20 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft Der zurück-
2s bleibende Feststoff wurde mit Methanol verrieben,
wobei man eine weniger reine zweite Charge des Ester- Ißoxyds erhielt (1,60 g, 30%), Fp. = 205 bis 207,5°, [a]D
= +57°, Xmax 269 nm (£{*„ = 135). Teile der ersten
Charge wurden aus siedendem Methanol umkristallisiert,
wobei man eine analytische Probe erhielt Fp. = 201 bis 202° (Zersetzung), [a]D = +71°, Am«269 nm (c =
7500), w 3396 (NH), 1772 und 1764 (Azetidin-2-on), 1750 (CO2R), 1730 und 1516 (NHCO2R) und 1050 cm'1
(S-O), r 2,50 (IH, d, J 9 Hz; NH), 4,26 (IH, dd, J
JO 9,5 Hz; C7-H), 4,75, 4,87 (2 H, AB-q, J 12 Hz;
CO2CH2CCl3), 4,96 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,05 (2H, s;
NHCO2CH2CCl3), 6,12 (2H, s; C2-H), 7,84 (3H, s;
C3-CH3).
Herstellung AlO
tert.-Butyl^-methyl-T^-phenoxyaoc-ianiidoceph-3-em-4-carboxylat-ljSoxyd
a) tert-Butyl-S-methyl-Tß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
Eine Lösung von Äthylenoxyd (12 ml) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurde zu einer Lösung von
tert-Butyl-TyS-amino-S-methylceph-S-em^-carboxylat
(52 g, 0,193 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml), die in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde,
gegeben. Eine Lösung von frisch destilliertem Phenoxyacetylchlorid (33,2 g, 0,194 Mol) in trockenem MethylencMorid
(25 ml) wurde während 2 Minuten unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden
gerührt, mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 X 70 ml), Wasser, n-Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung
(jeweils 70 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt. Dieser
Schaum wurde in Methylenchlorid (200 ml) erneut gelöst und ein Teil (3 ml) der Lösung wurde erneut
eingedampft, wobei man einen weißen Schaum erhielt (1,13 g), [a]D = +107°, Xmax 268,5 nm (e = 7850),
274,5 nm (c = 7000), Inflexion bei 264 nm (c = 7500),
vmax (CHBr3) 3417 (NH), 1786 (Azetidin-2-on), 1718
(CO2R) und 1697 und 1530 cm"1 (CONH), rO,99 (IH, d,
J 8,5 Hz; NH), 2,5 bis 3,2 (5H, m; C6H5OCH2), 4,34
(IH, dd, J 8,5, 5 Hz; C7-H), 4,91 (IH, d, J 5 Hz;
C6-H), 5,38 (2H, s; C6H5OCH2), 6,38,6,66 (2H, AB-q, J
18 Hz; C2-H2), 8,01 (3H, s; C3-Ch1), 8,52 (9H, s;
CO2C(CH3)3).
b) tert.-Butyl-S-methyl-Tß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-l>S-oxyd
Der Rest der Methylenchloridlösung von tert.-Butyl-S-methyl-T^-phenoxyacetamidoceph-S-em-^caboxylat
von (a) wurde gerührt und auf -5° gekühlt, und dann wurde während 30 Minuten Peressigsäure (38,6% Gew./
Vol., 34,4 m!, 0,190 Mol) zugegeben, wobei man die Temperatur unterhalb von 5° hielt. Dünnschichtchromatographie
(Aceton-Methylenchlorid, 1 :4) zeigte, daß die Oxydation unvollständig war, so wurden Teile
(5X1 ml) an Peressigsäure zugefügt, und man rührte
weiter, bis die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß nur noch Spuren von nicht umgesetztem Sulfid zurückblieben.
Die Reaktionsmischung wurde mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (3XlOOmI) und
Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gel erhielt. Dieses Gel wurde in
1,2-Dichloräthan (500 ml) gelöst, und die Lösung wurde
»uf ca 2^* rnl S!n°edHrnr*ft und dsnn wieder auf 500 rnl
mit trockenem 1,2-Dichloräthan verdürat. Ein Teil (62,2 ml) dieser Lösung wurde für Beispiel BIO (i) verwendet,
der Rest wurde eingedampft, wobei man ein Gel erhielt, das mit Methanol zu niedrigsiedendem
Petroläther (3 :2) verrieben wurde und gekühlt wurde. Der farblose kristalline Feststoff wurde abgetrennt, mit
niedrigsiedendem Petroläther gewaschen, wobei man das Titelester-ljS-oxyd erhielt (41,54 g). Fp =116 bis
120°,' mit Erweichen bei 99 bis 100°, [a]D = +55,5°, Xmax
262,5 nm (E'*m = 204) und 267 nm (£{*„ = 207), Inflexion
bei 273 nm (£{*„ = 165), Dünnschichtchromatographie
(Aceton-Methylenchlorid, 1 : 4), R1- = 0,44, mit
schwachen Flecken bei Rf = 0,26,0,65. Eindampfen des
Filtrates und erneutes Verreiben mit Methanol-niedrigsiedendem Petroleum lieferte eine zweite Charge
(7,71 g). Fp. = 95 bis 96°, [a)D = 71°, AmoJ263 nm (£»„ =
211) und 267 nm (E',% cm = 212), Inflexion bei 273 nm
(Efcm = 169). Die Mutterlaugen wurden an Kieselgel G
(350 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1 :4) als Eluierungsmittel
chromatographiert, wobei man nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (3,31 g), das Titelester-\ßoxyd
(12,65 g) erhielt. Fp. = 92 bis 95°, [a]D = +73°, Xm„
263 nm (£{*„ = 202) und 267,5 nm (£|*„ = 205), Inflexion
bei 273 nm (£',)„ = 165) und tert.-Butyl-3-methyl-
lß - pheüoxyacetamidoceph -3-eiTi-4- carboxylat -Xaoxyd
in Form eines schwach gelben Schaums erhielt, der aus Aceton umkristatiisiert wurde, wobei man einen
farblosen kristallinen Feststoff erhielt (1,33 g), Fp. = 95 bis 110°, [a]D = -125°, Xmax 263 nm (c = 6500) und
268 nm {ε = 6700), Inflexion bei 274,5 nm (ε = 5450), vmat 3252 und 3210 (NH), 1760 (Azetidin-2-oii), 1716
(CO2R), 1700 und 1540 (CONH) und 1024 cm"1 (S-O),
τ 0,71 (IH, d, J 9Hz; NH), 2,5 bis 3,1 (6H, m;
C6H5OCH2), 4,34 (1H, dd, J 9,4,5 Hz; C7H), 5,22 (1H, d,
J 4,5 Hz; C6-H), 5,38 (2H, s; C6H2OCH2), 5,86, 6,42
(2H, AB-q, J 17 Hz; C2-H2), 7,98 (3H, s; C3-CH3), 8,50
(9H, s; CO2C(CH3)3), 7,90 (ca. 0,3 M Aceton).
Ein kleiner Teil des chromatographierten 1/MDxyds
wurde aus Methanol-niedrigsiedendem Petroleum umkristallisiert, wobei man eine Verbindung erhielt, die
bei 84 bis 91° schmolz und folgende analytischen Werte zeigte: [a]D = +78°, Xmax 263 nm (c = 9150) und
267,5 (c = 9250), Inflexion bei 273 nm (c = 7350), vmax
3375 und 328G (NH), 1765 (Azetidin-2-on), 17)5 (CO2R), 1660, 1670 und 1520 (CONH) und 1045 cm"1
(S-O), τ 1,88 (IH, d, ' 10 Hz; NH), 2,5 bis 3,1 (5H, m;
C6H5OCH3), 4,03 (IH, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 5,06 (IH,
d, J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, s; C6H5OCH2), 6,15, 6,39
(2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,99 (3H, s; C3-CH3), 8,49
(9H, s; CO2C(CH3)3).
Herstellung All
TyS-Formamido-S-methylceph-S-em^carbonsäure-]j8-oxyd
T/f-Amino-S-methylceph-S-em^-carbonsäure (21,4 g,
ίο 0,1 Mol) wurde unter Rühren zu einer Mischung von
Ameisensäure (98 bis 100%, 50 ml) und Essigsäureanhydrid (13 ml) gegeben. Die schwarze Reaktionsmischung
wurde während 1 Stunde bei 20° gerührt und dann auf ca. 5° abgekühlt, dann wurde Peressigsäure
(43,7% Gew./Vol., 17,4 ml, 0,1 MoI) während 15 Minuten
zugefügt. Gegen Ende der Zugabe hatte sich ein schwach brauner Feststoff ausgeschieden. Die Reaktionsmischung
wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und weitere 10 Minuten gerührt, und imn wurde der Feststoff
abfiltriert, mit Wasser (30 ml) ^e'vaschen, getrocknet
(10,63 g) und aus siedendem Wasser (120 ml) kristallisiert, wobei man die Titelsäure erhielt (6,18 g,
24%), Fp. = 165 bis 168°, Wiederverfestigung und Schmelzen bei 185 bis 193°, [a]2 D 5 = +293° (c = 1,13,
H2O), [α]$ = +211° (c = 1,09, Me2SO), imax(pH 6 Phosphat)
255 nm (E'*m = 329, ε = 8500), v„„ (Nujol) 3300
(NH), 3620 und ca. 2600 (OH, monomer und dimer), 1770 (Azetidin-2-on), ca. 1760 und 1720 (CO2H, monomer
und dimer), 1660 und 1535 (CONH) und
jo 990 cm"1 (S-O), τ (D2O, NaHCO3) 1,80 (1-Proton-Singulett,
CHO), 4,12 (1 Proton-Doublelt, J 5 Hz; C7-H), 5,14 (1 Proton-Doublett, J 5 Hz; C6-H), 6,36
(2 Protonen-Singulett; C2-H2), 8,04 (3 Protonen-Singulett;
C3- CH3).
J5 Die Verbindung war wahrscheinlich ein Hydrat.
Herstellung A12
a) 2,2,2-Trichloräthyl-7./*-(DL-2-bromphenyl-
acetamidoJ-S-methylcephO-em^-carboxylat
2,2,2-TrichloräthyI-7/?-arnino-3-rnethylceph-3-em-4-carboxylat
(3,5 g, 10,1 mMol) und Dic/clohexylarbodi-
4:> imid (2,5 g, 12,1 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid
(40 ml) gelöst. Eine Lösung von DL-ar-Bromphenylessigsäure (2,6 g, 12,1 mMol) in trockenem
Methylenchlorid (10 ml) wurde langsam zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während ca. 25° 2 Stunden
in gerührt, dann bei 5° über Nacht gerührt und dann filtriert,
und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhielt. Das Öl wurde in Äthylacetat
(50 ml) geiöst und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
(2 x50 m!) und Salzlösung (50 ml) gewaschen
und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das beim
Verdünnen mit Äther (10 ml) und Ausfällen mit niedrig-siedendem Petroläther die Titelverbindung lieferte
in Form eines α Lmefarbenen Feststoffes (4,80 g, 88,5%).
Fp. = 98 bis 115°, [ä\D = +62° (CHCl3), vmai3275 (NH),
bo 1766 (Azetidin-2-on), 1730 (CO2R) und 1660 und
1535 cm"1 (CONH), r(CDCl3) 2,3 bis 2,3 (5H, m, C6H.),
4,28 und 4,32 (IH, 2 überlagerte dd, J 4,5 und 9 Hz; C7-H, Diastereomerenpaar), 4,55 und 4,56 (IH, 2 s;
PhCHBr, Diasterfcomerenpaar), 4,99 (IH, d, J 4,5 Hz;
b5 C6-H), 5,04 und 5,24 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3),
6,48 und 6,77 und 6,48 und 6,80 (2H, 2 überlagerte AB-q, J 19 Hz; C2-H2, Diastereomerenpaar), 7,80 (3H,
s; C1-CH3).
b) 2,2,2-Trichloräthyl-7>(DL-2-bromphenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-lj3-oxyd
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7j8-(DL-2-brompheny !acetamido) - 3 - methylceph - 3 - em -4 - carboxylat
(1,542 g, 2,85 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde mit Peressigsäure (ca. 40%ige Lösung in Essigsäure,
0,54 ml), bei ca. 25° unter Rühren während einiger Miauten umgesetzt. Natriumbicarbonat (0,5 g) wurde
zugefügt, und dann rührte man weitere 5 Minuten. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes zurückblieb, der ohne weitere Reinigung bei den folgenden Stufen verwendet werden
konnte. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation des rohen Feststoffes aus Aceton erhalten. Fp. =
199 bis 204°, [a}„ = +110°, Xmax 267 nm (i = 8820), vmj.r
3356 (NH), 1755 (Azetidin-2-on), 1725 (CU2K), 1095,
1675 und 1515 (CONH), 1020 und 1045 (S-O), r (CDCI, + Spuren Me2SO-d6), 1.42 (IH. d, J 9 Hz; NH).
2,3 bis 2,7 (5H, m; C6H5), 4,21 (IH. dd, J 4,5 und 9 Hz;
C7-H), 4,24 und 4,26 (1H, 2s; C6H5CHBr, Diastereomerenpaar), 4,93 und 5,18 (2H, AB-q, J 12,5 Hz;
CO2CHjCCl3), 5,12 (IH, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,2 und
6,64 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).
Teil B
Beispiel Bl
amidocephO-em^-carboxylat-lje-oxyd unter
acetamidoceph-3-em-4 -carboxylat- ljff-oxyd
(i) Photoinitiierts Brornisning mit
am Rückfluß
Eine Lösung von Methyl-S-methyl-Tß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylaH)3-oxyd (1,45 g,4 mMol) und
N-Bromsuccinimid (1,25 g,7 mMol)in trockenem,äthanolfreiem Chloroform (100 ml) wurde in einer Atmosphäre von Stickstoff am Rückfluß erwärmt und mit
einer Wolframlampe (1 X100-Watt-Birne) 1 Stunde belichtet. Die Reaktionslösung wurde auf die Hälfte ihres
Volumens eingedampft, dann auf acht präparative Dünnschichtplatten (40 X 20 cm, die mit Kieselgel
HF254+366 überzogen waren und 2 mm dick waren) aufgebracht. Die Platten wurden mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) eluiert, und die Banden mit einem
Rp-Wert von 0,4 wurden entfernt, vereinigt und mit
Methylenchlorid-Aceton (1 :1,600 ml) extrahiert. Eindampfen der organischen Lösung lieferte die Titelverbindung (423 g, 24%) als Feststoff, der schwach cremefarben gefärbt war. Fp. = 170 bis 178° (Zersetzung),
Ia]0 = +50°, Xmax 280,5 nm (£«_ = 209), vmax 1772 (Azetidin-2-on), 1702 (CO2CH3), 1640 und 1516 (CONH)
und 1026 cm"1 (S-O), τ 5,37 und 5,55 (2H, AB-q, J
5 Hz; CH2Br). Teile dieses Produktes wurden weiter durch Waschen mit kaltem Methylenchlorid gereinigt,
wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, Fp. = 193 bis 194° (Zersetzung), [a]D = +60°, Amor 281 nm (ε =
9960).
Berechnet:
C 46,3; H 3,9; Br 18,1; N 6,35; S 7,3%;
Gefunden:
C 46,7; H 3,9; Br 18,0; N 5,6; S 7,4%.
Das Produkt lieferte (nach TLC) beim Besprühen mit ν Pyridin, Wärmen auf 60 bis 80° während 2 bis 3 Minuten, Entfernen des überschüssigen Pyridins durch Eindampfen im Vakuum und Besprühen mit Kaliumjodplatiniit eine rosa-purpurrole Färbung.
i" (ii) Bromierung, initiiert durch
Azobisisobutyronitril in Chloroform unter
Erwärmen am Rückfluß
i docephO-em^-carboxylat-ljS-oxyd (150 mg, 0,43m Mol),
N-Bromsuccinimid (80 mg, 0,45 mMol, 1,05 Äquiv.) und Azobisisobutyronitril (5 mg, 0,037 mMol) in trockenem, äthanoifreiem Chloroform (15 mi) wurde in einer
Stickstoffatmosphäre 9,5 Stunden am Rückfluß erwärmt
-'» und dann eingedampft. Das zurückbleibende orange
gefärbte Öl wurde in Methylenchlorid-Aceton (geringem Volumen, 4 : 1) gelöst und an einer Säule von Kieselgel G (10 g) mit Methylenchlorid-Aceton (4 : 1) als
Eluierungsmittel Chromatographien und in Fraktionen
2r> von 10 ml eingeteilt. Die Fraktionen 10 und 11 wurden
vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhieU (65 mg, 35%) als fast farblosen kristallinen
Feststoff. Fp. 125 bis 160° (Zersetzung), k„„ 280 nm
(E',)m = 154), durch Infrarot- und PMR-Spektroskopie
id und TLC konnte gezeigt werden, daß das Produkt ähnlich war dem, das man aus Beispiel B1 (i) erhalten hatte.
r> Bromierung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-
äthylJ-brommethyl-T/i-phenylacetamidoceph-
3-em-4-carboxylat- Ij8-oxyd
(i) Photoinitiierte Bromierung mit
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxylat - \ß- oxyd
(9,584 g, 20 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (300 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre
am Rückfluß erwärmt und mit fluoreszierendem Licht
so einer Bandleuchte (8 X40 Wattlampen) bestrahl. N-Broinsuccinimid (890 mg, 5 mMol) wurde zugefügt, und die
Mischung wurde I3A Stunden am Rückfluß erwärmt,
wobei weitere Anteile an N-Bromsuccinimid (6 x 890 mg) in Intervallen von 15 Minuten zugefügt
wurden. Die Reaktionsmischung wurde dann eingedampft, wobei man einen braunen Gummi erhielt. Dieser Gummi wurde in Methylenchlorid-Aceton (9:1,
50 ml) gelöst und an Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 400 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als Eluie
rungsmittel Chromatographien. Auf diese Weise erhielt
man die 3-Brommethylverbindung (2,35 g, 21%) in Form eines cremefarbenen Feststoffes. Fp. = 153 bis
162°, [a]D = +35° (r = 0,78), Xmax 283 nm (££_ = 159).
Die Chromatographiefraktionen, die man unmittelbar
vor denen erhielt, die das obige Material enthielten,
wurden mit Aceton-Äther (1:1) verrieben, um weniger polare Verunreinigungen zu entfernen. Dies lieferte
eine weitere Menge der 3-BrommethyIverbindung
-1Il
(600 mg, 11%) als cremefarbenen Feststoff. Fp. = 144 bis 157°, [e]B = +31°, Xmax 283 nm (E\\ = 165)..Eine
kleine Probe dieses Produktes wurde aus Aceton-Ather (2:1) umkristallisiert, wobei man die 3-Brommethylverbindung
in Form farbloser Kristalle erhielt, Fp. = IbS bis 166°, [O]0 = +32°, ληαχ 284 nm (c = 9500), vmax
1784 (Azetidin-2-on), 1783 (CO2R), 1654 und 1526 (CONH) und 1036 cmH (S-O), r 1,48 (IH, d, J 8 Hz;
-NH), 2,72 (5H, s; C6H5), 4,11 (IH, dd, J 4,5 und 8 Hz;
C7-H), 4,75 und 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3),
5,00 (IH, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,34 und 5,50 (2H, AB-q, J
10 Hz; CH2Br), 5,97 und 6,22 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,26 und 6,47 (2H, AB-q, J 14 Hz; C6H5CH2).
Analyse: C18H16BrCl3N2O5S (558,7)
Berechnet:
C 38,7; H 2,9; N 5,0; S 5,7%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Gefunden:
C 38,6; H 2,7; N 4,8; S 5,8%;.
Gesamthalogengehalt: 3,95 Äquiv./Mol
(ii) Photoinitiierte Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Chloroform bei 15°
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>phel./lacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd
(50 mg, 0,104 mMol) und N-Bromsuccinimid (18,5 mg, 0,104
mMol) in trockenem, äthancifreiem Chloroform (2,5 ml)
wurde in einem verschlossenen Rohr bei 15° gehalten und mit einer Wolframlampe (1 X 100 Wattbirne)
22 Stunden beleuchtet. Untersuchung mit Dünnschichtchromatographie
zeigte die Anwesenheit der Titelverbindung in der Reaktionsmischung an. Die Titelverbindung
wurde auf der TLC-Platte identifiziert, durch Vergleich
der Rp-Werte mit einem Material, das man oben in B2 (i) erhalten hatte und durch seine charakteristische
rosa Farbe, wenn es mit Pyridin besprüht, auf 60 bis 80° während 5 Minuten erwärmt wurde, der Überschuß
an Pyridin verdampft und die Platte mit Jodplatinatreagens besprüht wurde.
(iii) Bromierung mit N-Bromsuccinimid,
initiiert durch Azobisisobutyronitril in Chloroform
unter Erwärmen am Rückfluß
Eine Lösung von 2J,2-TricWoräthyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-l/S-oxyd
(102,5 mg, 0,214 mMol), N-Bromsuccinimid (56 mg, 0,311 mMol)
und Azobisisobutyronitril (5 mg) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml) wurde vor Licht geschützt
und am Rückfluß erwärmt. Nach 2'/2 Stunden wurde
ein weiterer Teil N-Bromsuccinimid (20 mg, 0,11 mMol)
zugefügt und dann erwärmte man weiter, bis insgesamt 4,5 Stunden seit Beginn der Reaktion vergangen waren.
Die Lösung wurde gekühlt und auf eine präparative Dünnschichtplatte (20 x 20 cm, überzogen mit Kieselgel
HF254+366, 2 mm dick) aufgebracht. Die Platte
wurde mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) entwickelt. Die entsprechende Bande wurde entfernt und mit Methylenchlorid-Aceton
(1:1, 100 ml) extrahiert Eindampfen der organischen Lösung lieferte die Titelverbindung
(36 mg, 30%), Fp. = 144 bis 149°, U 283 nm (£ί% = 151).
(iv) Bromierung mit molekularem Brom, aktiviert durch Licht
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>phenylacetamidocephO-em^-carboxylat-l^-oxyd
(500 mg, 1,04 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (25 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre
erwärmt und mit Wolframlicht (ix 100Wattbirne)
bestrahlt. Zu der Lösung, die am Rückfluß erwärmt wurde, fügte man eine Lösung von Brom (0,1 ml,
312 mg, 1,73 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform
(10 ml) während eines Zeitraumes von 70 Minuten. Nachdem die Umsetzung 95 Minuten stattgefunden
hatte, wurde das Lösungsmittel eingedampft und das zurückbleibende Öl durch Chromatographie an
Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 50 g) unter Verwendung von MethyLenchlorid-Aceton (9:1) als Eluierungsmittel
gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen aus der Chromatographie wurden vereinigt, wobei man
die 3-Brommethylverbindung (198 mg, 34%) in Form schwach gelber Kristalle erhielt, Fp. = 158 bis 160°, kmax
283 nm (E',)m =171). Eine kleine Probe dieses Produktes
wurde aus Aceton-Petroläther (Sdp. = 60 bis 80°) umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, Fp.
>■-, = 163 bis 16S°, [a]D = +32° (c = 0,69), Xmax 284 nm
(f = 9500).
Analyse: C18H16BrCl3N2O5S (558,7)
Berechnet:
m C 38,7; H 2,9; N 5,0; S 5,7%;
m C 38,7; H 2,9; N 5,0; S 5,7%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Gefunden:
C 39,7; H 2,9; N 4,9; S 5,7%;
Gesamthalogengehalt: 3,92 Äquiv./Mol
(v) Bromierung mit N-Bromcaproiactam
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd
(97 rag,
0,202 mMol) und N-Bromcaprolactam (44 mg, 0,23 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml)
wurde am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und mit einer Wolframlampe (1X100 Wattbirne)
2 Stunden beleuchtet. Die golden gefärbte Lösung wurde dann gekühlt und auf eine präparative Dünnschichtplatte
(20X20 cm, überzogen mit Kieselgel HF254+366,2 mm dick) aufgebracht, und dann wurde die
Platte mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) eluiert. Die
Bande mit einem Rf = 0,35 wurde entfernt und mit
5υ Methylenchlorid-Aceton (1:1,250 ml) extrahiert. Eindampfen
des Filtrats lieferte Ausgangsmaterial (21 mg, 22%) in Form eines cromefarbenen Feststoffes, X^ax
269 nm (£",, = 159). Die Bande mit einem R1- = 0,5 lieferte,
wenn sie auf ähnliche Weise behandelt wurde, die
3-Brommethylverbindung (17 mg, 15%) in Form eines
cremefarbenen Feststoffs, Xmax 283 nm (£',*„ = 153).
(vi) Bromierung mit N-Bromphthalimid
μ» Eine Lösung von 2,2,2-TrichJoräthyl-3-methyl-7/J-phenylacetamidoceph-3-em-carboxylat-Le-oxyd
(102 mg, 0,21 mMol) und N-Bromphthalimid (72 mg,0,30 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml) wurde
am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und
b5 mit Wolframlicht (1X100 Wattbirne) 5V2 Stunden beleuchtet
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf eine präparative Dünnschichtplatte (20X20 cm,
überzogen mit Kieselgel HF254+356, 2 mm dick) auf-
gebracht, und die PIaIte wurde mit Methyler.chlorid-Aceton
(4:1) eluiert. Aufarbeiten der entsprechenden Banden li&ferte Ausgangsmaterial (63 mg. 50%, berechnet
auf £■;;:„,-Werte), Xma:i 270 nm (E',\, = 129) und die
3-Brommethylverbindung (61 mg, 32,5%, berechnet auf £^.„-Werte), La.r 284 nm (E',:„ = 111). Beide Verbindungen
wurden in Form farbloser Feststoffe erhalten, die mit Phthalimid verunreinigt waren.
(vii) Photochemisch initiierte Bromierung
bei 20° in 1,2-Dichloräthan
bei 20° in 1,2-Dichloräthan
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-melhyl-7>phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd
(5 g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 20°unter
einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit N-Bromsuccinimid (2,80 mg, 15,7 mMol, 1,51 Äquiv.) gerührt. Die
Mischung wurde mit einer Hanovia 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberbogenlampe
unter Verwendung eines Pyrexfilters* belichtet, wobei die Temperatur während
der gesamten Umsetzung bei 200C gehalten wurde. Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit Wasser (2 x 100
ml) gewaschen, und die wäßrigen Schichten wurden zusammen mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen.
Die gereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen braunen
Gummi erhielt, der an Kieselgcl G (150 bis 200 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als Lösungsmittel chromatographiert
wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, dann mit Methanol
verrieben und erneut eingedampft, wobei man die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff (2,501 g, 43%),
Fp. = 158 bis 165°(Zersetzung)erhielt. [a]n = +3\°,Xmax
282,5 nm (E',)m = 170). Die Fraktionen, die man gesammelt
hatte, vor denen, die die Titelverbindung enthielten, wurden eingedampft und mit Methanol verrieben,
wobei man eine rohe Probe von 2,2,2-Trichioräthyi-3-brommethyl-7>e-(DL-2-brom-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-lj3-oxyd
in Form eines schwach gelben Feststoffes erhielt (0,643 g), Fp. = 183 bis 186°, [a]D
= +15,9°, Xmax 278,5 nm (E',)„ = 147), identifiziert durch
TLC und PMR-Spektmm durch Vergleich mit einer authentischen Probe.
Methanol angerieben, wobei man eine rohe Probe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7XDL-2-brom-2-phenylacetamidol-ceph-i-em^-carboxylat-ljS-oxyd
erhielt (1,256 g). Fp. = 180 bis 186° (Zersetzung), [a]D = 9,8°
(r = 0,48), Xmax 278,5 nm (E',;m = 139), identifiziert mit
TLC und PMR durch Vergleich mit einer authentischen Probe.
(ix) Photochemisch initiierte Bromierung
bei -20° in 1,2-Dichloräthan
bei -20° in 1,2-Dichloräthan
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/i-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-l/i-oxycl
(5,0 g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei -20° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit
N-Bromsuccinimid (2,78 g, 15,6 mMol, 1,5 Äquiv.) gerührt. Die Mischung wurde 3V2 Stunden mit einer 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe
beleuchtet, wobei die Temperatur die ganze Zeit bei -20° gehalten wurde.
Die Lösung wurde dann mit Wasser (2X200 ml) gewaschen, und die vereinigten wäßrigen Schichten wurden
mit Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft,
wobei man einen orange gefärbten Feststoff erhielt, der an Kjeselgel G (250 g) mit Methylenchlorid-Aceton
(9:1) als Lösungsmittel chromatographiert wurde. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung
in zwei Chargen, beide in Form von fast farblosen Feststoffen, die die folgenden Konstanten zeigten:
(i) (0.904 ß. 15,5%), Fp. = 150 bis 155° (Zersetzung), [oje = +31,5°, Xmüx 282.5 nm (E',\ = 165);
(ii) (2,306 g, 39,8%), Fp. = 156 bis 168° (Zersetzung),
[a]0 = 36,7°, Xmüx 282,5 nm (£!^ = 168).
(viii) Photochemisch-initiierte Bromierung
bei 0° in 1,2-Dichloräthan
bei 0° in 1,2-Dichloräthan
Eine Lösung von 2,2^-Trichloräthyl-3-methyl-7jS-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd
(5 g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit N-Bromsuccinimid
(2,80 g, 15,7 mMol, 1,51 Äquiv.) gerührt. Die Mischung wurde 1 Stunde mit einer 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe
unter Verwendung eines Pyrexfilters" beleuchtet, wobei während der gesamten
Umsetzung die Temperatur bei 0° gehalten wurde. Die Lösung wurde mit Wasser (2 X100 ml) gewaschen, und
die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen
Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das an Kieselgel G
(160 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als Lösungsmitte!
chromatographiert wurde. Auf diesem Weg erhielt man die Titelverbindung in Form eines fast weißen
Feststoffs (2,805 g, 48%), Fp. = 156 bis 164° (Zersetzung),
[a]p = +30°,^,„283 nm (£}r™ = 171,5). Die Fraktionen,
die man vor denen gesammelt hatte, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und mit
Die Fraktionen, die man voi denen eluierte, die die Titeiverbindung enthielten, wurden vereinigt, eingedampft,
mit Methanol verrieben, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7>(DL-2-bromphenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-ljS-oxyd
erhielt (0,751 g, 11,3%), Fp. = 191 bis 192° (Zersetzung;, [a]D
= +5,1°, Xmax 281,5 nm (£;·„ = 152).
(χ) Photochemisch initiierte Bromierung
mit N-Bromsuccinimid in Benzol unter
mit N-Bromsuccinimid in Benzol unter
Erwärmen am Rückfluß
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7jß-phenylacetamidocephO-em-l-carboxylat-Le-oxyd
(5 g, 10,4
so mMol) in Benzol (500 ml) wurde gerührt und in einer "inerten Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erwärmt
und mil einer fluoreszierenden Bandleuchte (8X40
Wattlampen) bestrahlt. N-Bromsuccinimid (3 g, 16,85 mMol) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 30
Minuten am Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Gummi wurde in Methylenchlorid-Aceton
(10:1) gelöst und an Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 150 g) mit Methylenchlorid-Aceton
(10:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Auf
ω diese Weise erhielt man die 3-Brommethylverbindung
(2,40 g, 41%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp. = 150 bis 155°, [a]D = +31°, ^,„283 nm (£"„ = 164).
Das Verhalten dieses Produktes bei der Dünnschichtchromatographie und seine IR- und PMR-Spektren
b5 waren identisch mit dem einer authentischen Probe des
Produktes.
Die chromatographischen Fraktionen, die mac vor
jenen erhielt, die die 3-Brommethylverbindung enthiel-
ten, wurden vereinigt und mit Aceton-Äther verrieben, wobei man das 2,2,2-Trichlcräthyl-3-brornmethyl-7/?-
(DL^-bromphenylacetamidoJ-cepn-S-em^-cariioxylattff-oxyd
erhielt (380 mg), in Form eines farblosen Feststoffs. Fp. = 190 bis 192° (Zersetzung), [a)D = +15,3°,
Am„282 nm (£{*. = 163), vraav (CHBr3) 3350 (NH), 1798
(Azetidin-2-on), 1735 (CO2R), 1670 und 1510 (CONH), 1045 cm"1 (S-O), r 1,09 (1 H, d, J 8 Hz; NH), 2,42 und
2,64 (5 H, zwei m; C6H5), 4,00 (1 H, s; C6H5-CHBr-).
4,08(1 H,dd,J 4,5 und 8 Hz; C7-H), 4,75 und 4,93 (2 H, AB-q, J 12 Hz; -CH2CCl3), 4,90 (1 H, d, J 4,5 Hz;
C6-H), 5,29,5,45 und 5,34 (zwei AB-q, insgesamt 2 Protonen,
dadurch entstanden, daß das Produkt eine Diastereomercnmischung ist, J 12 Hz; -CH2Br), 5,85
und 6,10 (zwei AB-q, insgesamt 2 Protonen, J 19 Hz; C2-H2). Umkristallisation einer kleinen Probe lieferte
dnc analytisch reine Probe, Fp. = 193 bis 194° (Zersetzung), [«],, - +21,1°, kmax 284 nrn {ε = 10 400).
Analyse: Ci8H15Br2CI3N2O5S (639,6)
Berechnet:
C 33,9; H 2,4; N 4,4; S 5,0%;
Gesamthalogengehalt: 5,00 Äquiv./Mol Verbindung Gefunden:
C 34,4; H 2,4; N 4,1: S 5,3%;
Gesamthalogengehalt: 4.88 Äquiv./Mol Verbindung
Eindampfen der Mutteilf-ugen der Dibromverbindung
lieferte 2,2,2-Trichloräthyl-2j3-brom-3-methyl-Tjö-phenylacetamido-ceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd
(1,33 g) in Form eines gelben Schaums. [a]D = -121°
(CHCl3), Xmax 289 nm (ε = 6590), vmax (CHBr3) 3350
(NH), 1798 (Azetidin-2-on), 1735 (CO2R), 1670 und 1510(CONH), 1045 cm"1 (S-O),r(CDCl3) 1,70(5 H,s;
C6H5-), 3,40 (1 H, d, J 10 Hz; NH), 3,87 (1 H, dd, J 10
und 4,5 Hz: C7-H), 4,86 (1 H. d. J 4.5 Hz: C-H). 4.91
(1 H, s; C2-H), 5,01 und 5,16 (2 H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 6,37 (2 H, s; C6H5CH2), 7,70 (3 H,s; C3- CH3).
Der rohe Schaum zeigte einen Gesamthalogengehalt von 4,0 Äquiv./Mol Verbindung.
Bromierung von 2,2,2-Trichloräthyl-7y?-formamido-S-methylcephO-em-S-carboxylat-ljS-oxyd
(i)
unter Bildung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-TyS-foimamido-cephO-em^-carboxylat-l^S-oxyd
(i) Photochemisch initiierte Bromierung
in Chloroform unter Erwärmen am Rückfluß
in Chloroform unter Erwärmen am Rückfluß
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7jS-formamido-S-methylceph-S-em^-carboxylat-lß-oxyd-hemi-äthanolsolvat
(2,065 g, 5 mMol) in Chloroform (200 ml) wurde mit Wasser (3 x 100 mi) gewaschen, um das Äthanol zu entfernen,
getrocknet und auf ca. 100 ml aufkonzentriert. N-Bromsuccinimid (1,435 g, 7,5 mMol) wurden zugefügt,
und die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß 30 Minuten in einem Stickstoffstrom erwärmt, während
sie mit einer 8 X40 Watt-Wolframbandleuchte belichtet wurde. Danach zeigte die TLC (Acetori-Methylenchlorid,
1:4,2 x eluiert) die Anwesenheit von wenig polaren Verbindungen zusammen mit einer Spur des Ausgangsmaterials.
Die Reaktion'mischung wurde mit Wasser (2 x 100 ml und 1X50 ml) zur Entfernung des N-Succinimids
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde in dem gleichen Volumen
Aceton-Methylenchlorid (1:4) gelöst und an iueselgel
G (TLC Qualität, 100 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1:4, 500 ml) und dann Aceton-Methylenchlorid
(1:2) als Eluierungsmittel Chromatographien. Man sammelte 25-ml-Fraktionen und prüfte «sie durch TLC
(Aceton-Methylenchlorid, 1:4). Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei
man einen fast farblosen Feststoff (1,08 g) erhielt, der mit einer Mischung von Äther (40 ml) und Acetic
(5 ml) verrieben wurde, wobei man die Titelverbindung
to erhielt (0,95 g, 40%), Fp. = 172 bis 174° (Zersetzung),
Xmax 283 nm (£j*„ = 201), ein Teil (154 mg) davon wurde
aus einer Mischung von warmem Chloroform (25 ml) und niedrigsiedendem Petroläther (Sdp. 40 bis 60°,
10 ml) umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt (121 mg). Fp. = 173 bis 174° (Zersetzung),
[a]D = +4,3°, Xmax 283 nm (c = 9980), vmax 3265 (NH),
1785 (Azetidin-2-on), 1735, 1720 und 1240 (CO2R), 1660 und 1530 (CONH) und 1030 err."1 (S^O), r 1,58
(1 H, d, J 9 Hz; NH), 1,84 (1 H, s; CHO), 3,99 (1 H, dd, J
JO 9,5 Hz; C7-H), 4,77 und 4,95 (2 H, AB-q, J 12 Hz;
CO2CH2CCl3), 4,94 (1 H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,33 und
5,47 (2 H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 5,93 und 6,20
(2 H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).
2. Analyse: CnII10BrCl3N2O5S (468,6)
Berechnet:
C 28,2; H 2,15; N 6,0; S 6,8%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Verbindung Gefunden:
C 28,1; H 2,1; N 6,0; S 6,9%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Verbindung Gefunden:
C 28,1; H 2,1; N 6,0; S 6,9%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Verbindung
(ii) Photochemisch initiierte Bromierung
bei 12°
bei 12°
Eine Lösung von 2,2.2-Trichloräthyl-7#-formamido-S-methylceph-^-em^-carboxylat-l^-oxyd
(5 g, 12,85 mMol) in 1,2-Dichloräthan (125 ml, das durch Durchleiten
durch basisches Aluminiumoxyd getrocknet worden war) wurde auf 0° gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre
mit N-Bromsuccinimid (3,42 g, 19,25 mMol, 1,5 Äquiv.) verrührt. Die Mischung wurde mit
einer 125-Watt-Mitteldruck-UV-Lampe unter Verwendung
eines Pyrexfilters* bestrahlt. Die Temperatur der Reaktion stieg auf 12° an und wurde bis zur Beendigung
der Umsetzung, die durch TLC bestimmt wurde, dort gehalten. Die Mischung wurde dann mit Wasser
(3 x 50 ml) gewaschen, und die wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die
so vereinigten organischen Schienten wurden getrocknet
und auf ungefähr 10 ml konzentriert, als die Kristallisation anfing. Die Mischung wurde über Nacht gekühlt
und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit einer Dichloräthan-Äthermischung
(1:1,5 ml), dann mit Äther gewaschen und dann im Vakuum bei 40° getrocknet. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen
Pulvers erhalten (3,23 g, 53,5%), Fp. = 160 bis 162° (Zersetzung), [a]D = 4,1°, Xmax 282,5 nm (E',)m = 196). Das
Produkt war in seinem PMR-Spektrum und in seinen Rp-Werten ähnlich dem des Beispiels B 3 (i).
(iii) Photochemisch initiierte Bromierung bei 0°
Eine Lösung von 2.2.2-TricMoräthyl-7,/?-forrnamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-l>oxyd
(4,223 g, 10,83 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt
und mit N-Bromsuccinimid (2,89 g, 16,28 mMol.
1,5 Äquiv.) gerührt. Die Temperatur der Mischung wurde bei 0° gehalten, während sie mit einer 125-Watt-Mitteldruck-UV-Lampe
mit einem Pyrexfilter" bestrahlt wurde. Nach 1 Stunde wurde die Reaktions- a)
lösung mit Wasser (3 * 100 ml) gewaschen, und die wäßrigen
Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten
wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen leicht gelben klebrigen Feststoff erhielt, der mit Methanol
(25 ml) verrieben wurde und die Titelverbindung t» in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab (2,405 g,
47,5%), Fp. = 148 bis 155° (Zersetzung), Xn^ 283 nm
(£{*cr, = 198). Das Filtrat davon wurde an Kieselgel G mit
Methylenchlorid-Aceton (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert,
wobei man eine weitere Menge der ü Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs
erhielt (1,215 g, 23,9%), Fp. = 132 bis 140° (Zersetzung),
Xmax 283 nm (E',)m = 182). Beide Proben
des Produktes waren in ihrem PMR-Spektrum und ihren Rp-Werten ähnlich den in Beispiel B 3 (i) beschriebe
nen Proben.
(iv) Photochemisch initiierte Bromierung
bei -20°
bei -20°
25
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7je-förmamido-3~methyiceph-3-em-4-carboxylat-l.ß-oxyd
(10 g, 25,7 mMc'O in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde
bei -20° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt. N-Bromsuccinimid (4,80 g, 27,0 mMol, 1,08 w
Äquiv.) wurden in die Lösung gegeben, und dann wurde gerührt, und die Lösung wurde 4 Stunden mit einer 125-Watt-Mitteldruck-UV-Lampe
mit einem Pyrexfilter" bestrahlt, wobei die Temperatur bei -20° während der c)
ganzen Zeit gehalten wurde. Die Mischung wurde dann r> auf 10° erwärmt und mit Salzlösung (3x50 ml) gewaschen,
und die wäßrige Schicht wurde mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Schichten wurden getrocknet und auf ungefähr 100 ml aufkonzentriert und dann gekühlt. Die Titelverbindung,
die durch Filtration erhalten wurde, war ein farbloser Feststoff (8,446 g, 70%), Fp. = 160 bis 165°
(Zersetzung), [a]D = +4,7°, Xmai 282 nm {E',\ = 194).
Das PMR-Spektrum dieses Produktes zeigte, daß es 7% des Ausgangsmaterials enthielt, dessen Anwesenheit 4-, d)
durch TLC-Analyse bestätigt wurde. Die Mutterlaugen aus dem Produkt wurden an Kieselgel G mit Methylenchlorid-Aceton
(1:1) als Lösungsmittel Chromatographien, auf diese Weise erhielt man eine weitere
Menge der Titelverbindung (0,785 g, 6,5%), Fp. = 167 >o
bis 170° (Zersetzung), [a]D = +3,3°, Xmux 283 nm {Ε',\ =
211). Diese Probe des Produkts war in ihrem PMR-Spcktrum
und ihren Rp-Werten ähnlich der Probe, die
man in Beispiel B3 (i) erhalten hatte. Aus der Chromatographie erhielt man ebenfalls eine Menge des Aus- v>
gangsmaterials (0,300 g, 3% eingesetztes Material), Fp. = 168 bis 170° (Zersetzung), Xmax 269 nm (££„ = 184).
(v) Bromierung mit photochemischer Initiation,
geliefert durch Wolframlicht
geliefert durch Wolframlicht
N-Bromsuccinimid (6,05 g, 1,5 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7/?-
formamidoO-methylceph-S-enM-carboxylat-Leoxyd
(8,86 g, 22,7 mMol) in trockenem 1.2-Dichloräthan
(400 ml) bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Temperatur wurde
bei 0 ±5° gehalten, und dann wurde 2 Stunden mit sechs Wolframbirnen (150 Watt) belichtet, dann
mit 3 Wolframbirnen während weiterer 2V4 Stunden. Die orange gefärbte Lösung wurde mit verdünnter
Natriumacetatlösung (200 ml), Wasser (200 ml) gewaschen, mit dem 1 ^-Dichloräthan
(200 ml), das man zum Waschen der vereinigten wäßrigen Schichten verwendet hatte, vereinigt,
getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft, wobei man die Titelverbindung als fast
weißen Feststoff erhielt (6,36 g, 60%), Λ(ΜΧ282 nm
(£!*„ = 204).
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7^-formamido-"»-methylceph-3-em-4-carboxylat-lj&oxyd
(10,0 g,
25.6 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (6,84 g, 1,5
Äquiv.) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre umgesetzt, wobei man a) Wolframlicht
(3 x 150 Wattbimen) während 1 Stunde bei -10 ±5° und dann während 4 Stunden bei -20°
verwendete. Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Teil a) beschriebenen Verfahren als fast
weißer Feststoff erhalten (7,71 g, 64,4%), Xmax
283 nm (£{>„, = 201).
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7>formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylaH£-oxyd
(8,86 g,
22.7 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400
ml) wurde mit l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (4,87 g, 0,75 Äquiv.) in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
unter Verwendung einer Wolfram-Licht-Initiation (3X150 Wattbimen) bei 0° l'/2
Stunden, dann bei -20° während 5 Stunden umgesetzt. Die Isolation, wie in a) beschrieben, lieferte
die Titelverbindung als fast weißen Feststoff (6,476 g, 61%), Xmax 282,5 nm (E?„ - 199).
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7j8-förmamido-S-methylcephO-em^-carboxylat-ljiJ-oxyd
(442 g, 114 mMol) in 1,2-Dichloräthan (250 ml) wurde mit
Natriumacetatlösung (15 ml, 4,25 molar) durch Zugabe
von Eisessig auf pH = 7 gepuffert gerührt. Diese Zweiphasenlösung wurde dann mit l^-Dibrom-5^-
dimethylhydantoin (2,74 g, 0,83 Äquiv.) in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 0° unter
Verwendung von Wolfram-Licht-Initiatinn (3 x 150 Wattbimen) während l'/2 Stunden umgesetzt. Die
Titelverbindung wurde, wie in a) beschrieben, isoliert, wobei man einen fast weißen Feststoff erhielt
(3,769 g, 70%), Xmox 282,5 nm (£»»„ = 196).
(vi) Bromierung unter Verwendung einer 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe
mit Pyrexfilter· in 1,2-Dichloräthan unter Verwendung einer Vielzahl Von Brömierungsmittel
| Konzen | Vol. von | Mol-Xquivaleiu von | Temp. | Zeit | (11)') | Fp. | [οίο £',rm bei |
| tration (I) | 1,2-Di | Bromierungsmittel | Std. | 282-3 nm | |||
| ing/lOOml | chlor | 7i Aus | |||||
| äthan | beute | ||||||
300 1.5 N-Bromsuccinimid
300 1.5 N-Bromsuccinimid
+ 1 ml H2O
3'/2
I'/4
56.5
55
164-165°
169-171°
+0.3°
-3.5°
-3.5°
201
194
Fortsetzung
| Konzen | Vol. von | Mol-Äquivalent von | Temp. | Zeit | (itf) | Fp. | E',*m bei |
| tration (I) | 1,2-Di | Bromierungsmittel | Std. | 282-3 nm | |||
| in g/100 ml | chlor | ri Aus | |||||
| äthan | beute | ||||||
c 2 300 1-5 N-Bromacetamid
d 2 300 1.5 N-Bromcapro-
lactam
e 2 300 1.5 N-Broraphtha!imid
f 2 300 0.75 U-Dibrom-5,5-
dimethylhydantoin
g 2 300 0.75 l,3-Dibrom-5,5-
dimethylhydantoin +3 ml H2O
h 2 250 0.75 U-Dibrom-5,5-di-
methylhydantoin + Na2CO3 (I Äquiv.)
+ 4 ml H2O
i 2 250 . 0.75 U-Dibrom-5,5-di-
raethylhydantoin + 3 ml H2O
j 2 300 0.75 U-Dibrom-5-äthyl-
5-methylhydantoirr
k 2 300 0.75 l,3-Dibrom-5-iso-
propyl-5-methylhydantoin
I 2 250 1.5 Brom
r,7 2 250 1.5 1,3,5-Tribrom-
1,2,4-triazol
-20 0
0 0
14 44.7 161-165° +0.85°
5'/4 50.8 168.5-170.5° +0.5°
4'/2 55.8*) 162-164° +1.6°
I3A 55 168-170° -5.15°
58
59.5
164-165°
165-168°
-17 I1A 65.3 170-17Γ
-5.5°
-9.6°
-0.2°
199 199
194
204
194
203
201
2'/2 53 164-166° -2.7° 197
I1A 50.8 167-170° -5.6° 201
4 012.6") 160-170° +1.85° 212
3 035.5°°) 161-164° +1.5° 212
- Isoliert nach Waschen mit Wasser, durch Konzentration der Lösung.
= Verunreinigt mit Phthalimid.
= 30% (1) wurde wiedergewonnen, obgleich alles Br2 verbraucht war.
= 13% (1) wurde wiedergewonnen.
- Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselge! G isoliert.
(vii) Bromierung bei -20° mit photochemischer Initiation bei 350 nm
N-Bromsuccinimid (27,4 g, 1,5 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von ^^-Tricnloräthyl-T/J-formamido^-Methylceph-S-enM-carboxylat-ljS-oxyd
(40 g, 0,103 Mol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (2 1) zugegeben und in einer Atmosphäre von trockenem
Stickstoff auf -20° gekühlt. Diese Mischung wurde bei -20° während 9 Stunden durch eine Pyrexschlange"
geleitet, die eine 40-Watt-UV-Röhre mit einem Peak bei 350 nm umgab. Die dunkel orange gefärbte Reaktionslösung wurde mit Wasser (3X11) gewaschen, mit
dem 1,2-Dichloräthan (11), das man zu.ti Rückwaschen
der vereinigten wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und zu einem geringen
Volumen eingedampft, wobei man das Titelester-1/?-
oxyd in Form eines fast weißer Feststoffs erhielt (24,46 g, 51%), Fp. = 160 bis 162°, [a]D = -6°, Xmax
282 nm (E',x cm = 202).
Bromierung von tert.-Butyl-T^-formamido-S-methylcephO-em^-carboxylat-bS-oxyd, unter
Herstellung von tert.-Butyl-S-brommethyl-TyS-formamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd
(i) Photochemisch initiierte Bromierung unterErwärmen am Rückfluß
Eine Suspension von tert.-ButyI-7/J-formamidoceph-3-em-carboxylat-L#-oxyd(314
g, 1 mMol) und N-Bromsuccinimid (287 mg, 1,5 Äquiv.) in Benzol (50 ml)
wurde am Rückfluß 30 Minuten in einem Strom von trockenem Sauerstoff-freiem Stickstoff erwärmt, während
man mit einer 8X40-Watt-Wolframbandleuchte
bestrahlte. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Aceton-Methylenchlorid (1:4,
5 ml) gelöst und an Kieselgel G (TLC Qualität, 40 g) unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (1 : 4)
als Eluierungsmittel chromatographiert. Fraktionen von 10 ml wurden gesammelt und durch TLC (Aceton-Methylenchlorid,
1 : 2) geprüft. Die Fraktionen 29 bis 45 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man
einen schwach orange gefärbten Feststoff erhielt (171 mg),Am„278,5 nm (££„ = 208), der in Aceton (ca.
4 ml) gelöst wurde. Zugabe von niedrig siedendem Petroläther (Sdp. = 40 bis 60°, ca. 5 ml) fällte den Brom-
ester als Cut färblosen gelatineartigen Feststoff aus
(117 mg, 30%X erweicht bei ca. 175°, zersetzt sich bei
ungefähr 200°, [ab - +264°, X^ 278 nm {ε - 10 150),
ν.«, 3320 (NHX 1770 (Azetidin-2-on), 1716 (CO2R),
1682 und 1526 (CONH) und 1021 cm"1 (S-OX r 1,64
(IH, d, J 9 Hz; NH), 1,82 (IH, s; NHCHO), 4,03 (IH, dd,
J 94 Hz; C7-HX 5,01 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 547,5,61
(2H, AB-q, J10 Hz; Cj-CH2Br), 6,02,6,30 (2H, AB-q, J
18 Hz; C2-H2X 840 (9H, s; CO2C(CHj)3).
(ii) Photochemisch initiierte Bromiening
bei -20°
Eine Suspension von tert-Butyl-7j8-formamido-3-methylcepb-3-em-4-carbo3cylat-lj8-oxyd (7,55 g, 24 mMol)
in trockenem 1,2-Dichloräthan (420 ml) wurde bei 25° gerührt und dann kurz auf 60° erwärmt um vollständige
Lösung zu erreichen. Die Lösung wurde auf ca. 30° abgekühlt, und N-Bromsuccinimid (6,41g, 36 mMol)
wurde zugefügt Die Lösung wurde unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -20° gekühlt und
3 Ά Stunden mit tiaem 125-Wati-Mitteldruck-Ouecksilberbogen mit einem Pyrexfilter* belichtet, wobei die
Temperatur im Bereich von -15° bis -20° während der ganzen Zeit gehalten wurde. Die Lösung wurde mit
0,5 M-wäßriger Natriumacetaüösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende gelat£oeartige Feststoff
wurde in Chloroform (ca. 50 ml) gelöst und an einer Säule (innerer Durchmesser 94 cm) von Kieselgel (0,05
bis 0,2 mm, 200 g) Chromatographien. Elution mit CMoroform-Äthylaceaiat (1:1, 11) und Äthylacetat
(100 ml) lieferte einen gelben Gummi, der mit Äther (20 ml) verrieben wurde, wobei maß Jas iert-Butyl-2j?-
brom-S-brommethyl-T/S-fönnaoirtoceph -3 -em -4 -carboxylat- l£oxyd in Form eines schwach £ jlben Feststoffs
erhielt (1,43 g, 13%), Fp. - 128 bis 130°, ^ 295 nm
(ET,. - 181), der mit einer Mischung von Äther (ca.
8 ml) und Methanol (ca. 1 ml) verrieben wurde, wobei
man eine analytische Probe als farblosen Feststoff erhielt (115 mg), Fp. - 132 bis 134°, [a)„ - -232°. X^1,
295 nm (c - 8650), IW1(CHBr3) 3400 (NH), 1810 (Azetidin-2-οηχ 1730 (CO2R), 1702 und 1512 (CONH) und
1060 cm"' (S-OX r 1,44 (IH, d, J 9 Hz; NH), 1,83 (IH,
s; CHO), 333 (IH, s; C2-H). 3.94 (IH, dd, J 94 Hz;
C7-H), 449 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,56 (2H, s;
C3-CH2Br), 8,45 (9H, s; CO2CMe3).
Analyse:
■5 Berechnet:
C 33.1; H 3,4; Br 33,9; N 5,9; S 6,8%;
Gefunden:
C 33,0; H 3.4; Br 32,9; N 6,1; S 6,6%.
Weitere Elution mit Äthylacetat (700 ml) und dann mit Äthylacetat-Aceton (2:1, 800 ml) gab zuerst
gemischt Fraktionen und dann das Titelester- US-oxyd in
Form eines schwach orange gefärbten Feststoffs (4,82 g,
51%), Fp. - >200°, X^ 278 nm (E1T,. - 252X ein Teil
davon (300 mg) wurde mit warmem Isopropanol (5 ml), das einige Tropfen Methanoi enthielt verrieben, wobei
man einen farblosen Feststoff erhielt (207 mg), Fp. ** >200°, [a]D - +25°. -U, 278 nm (r - 9800), v»„ (CHBr3)
3440 (NH). 1802 (Azetidin-2-on), 1720 (CO2R), 1695
und 1508 (CONH) und 1038 cm"1 (S-O).
Berechnet:
C 39,7; H 4,4; Br 20,3; N 7,1; S 8,15%;
Gefunden:
C 39,6; H 4,4; Br 19,8; N 7,1; S 7,9%.
7jff-phenoxyaceUmidoceph-3~em-4-carboxyiLt-
t/8-oxyd unter Herstellung von 2,2,2-Trichlor-
äthyl-S-brommethyl-Tje-phenoxyacetamidoceph-
3-€m-4-carboxylaH/^oxyd
(i) Bromiening bei -10 bis 0°
Eine Lösung von 2,2,2-TrichloräthyI-3-methyI-7/iphenoxyaceiamidoccph - 3 - em -4 - carboxylat - \ß- oxyd
(3.26 g, 646 mMol) in 1,2-Dichloräthan (150 nü, ge-
2» trocknet, indem man durch basisches Aluminiumoxyd
durchgeleitet hatte) wurde mit N-Bromsuccinimid (1.76 g. 9.9 mMoL 14 Äquiv,) in eieer Atmosphäre von
trockenem Stickstoff gerührt und auf-10° gekühlt Die Reaktionslösung wurde mit einer Mittcldruck-Queck
silberbogenlampe (125 Watt) unter Verwendung eines
Pyrexfilters· während 1 Stunde 25 Minuten zwischen -10 und 0° bestrahlt. Die Mischung wurde dann mit
Wasser (3X75 ml) ^waschen, und die wäßrigen
Schichten wurden mit 1,2-DicbJorättun (75 ml) zurück
w extrahiert Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Gummi erhielt, der mit Methanol verrieben wurde
und die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff lieferte (2,12 g, 564%), Fp. - 148 bis 150°, [a)D - -30,4°,
J5 /L^r 275 nm (E1T,. - 161), Inflexion bei 271 nm (£|*„ -145) und 280 nm (E'T„ - 153). Chromatographie der
Mutterlaugen lieferte eine weitere Menge der Titelverbindung (0,20 g, 54%). Fp. - 152 bis 1554°. [a]D --364°, K^ 276 nm (E1T,. - 161), Inflexion bei 272 nm
(£{!. - 146) und 281 nm (£{%, - 159).i'-rokristallisation
einer kleinen Menge der Titelverbindung aus Methanol lieferte eine analytische Probe, Fp. - 157 bis 161°, [a]D --36°, Λ«* 276 nm (t - 9850), Inflexion bei 271 nm (c -8650) und 282 nm (c - 9450), v„„ 3420 (NH), 1789 (Aze-
*> tidin-2-on). 1745 (COjR), 1702 und 1521 (CONH).
1024 cm"'; r 1,83 (IH, d, J 9 Hz; NH),2,60 bis3,15 (5H,
m, C6H3), 3,86 (IH, dd, J 9 Hz und 5 Hz; C7-H), 4,74
und 4,91 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,88 (IH, d, J
5 Hz; C6-H). 5,31 (2H, s; C6HjOCH2), 5,40 (2H, s;
.o CH2Br), 5,87 und 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2H2).
Berechnet:
C 37,6; H 2,8; N 4,9; S 5,6%;
Gefunden:
C 37.4; H 2,8; N 4,8; S 5,6%;
(ii) Bromiening bei -20°
2,2,2-Trichloräthyl-S-methyl-T^-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-l)ß-oxyd (10,78 g, 21,76 mMol)
b-, wurde, wie in (i) beschrieben, umgesetzt, mit der Aus
nähme, daß die Temperatur bei -20° gehalten wurde, wobei die Titelverbindung (8,36 g. 69%) auf ähnliche
Weise wie in (i) erhalten wurde.
7>{D-2-(2,2,2-tricnloräthoxycarbonylamino)-
2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-
l^-oxyd zur Herstellung von 2,2,2 -Trichloräthyl-
3-brommethyl-7XD-2-(2^,2-trichloräthoxycarbonylamino>2-pneuylacetamido]-ceph-3-cm-4-carboxy lat-
N-Bromsucoinimid (1,87 g, 1,4 Äquiv.) wurde zu
einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>[D-2-phenyl^-^J^-trichloräthoxycarbonylaminoJ-acetamido]-ceph-3-en>4-carboxylat-l>oxyd(5,03 g,7^ mMol)
in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) gegeben. Die Suspension wurde auf-30° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt und 1 Stunde mit einer 125-Watt-Mitteldnick-Quecksilber-UV-Lampe mit einem
PyrexfJter· bestrahlt, wobei die Temperatur während
der ganzen Zeit zwischen -20 und -30° gehalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (Aceton-Methylenchlorid, 1:19) zeigte an. daß kaum Umsetzung stattgefunden hatte, und so wurde die Temperatur
auf 0° erhöht, und es wurde weitere 2 Stunden bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 X 200 ml)
gewaschen und eingedampft, wobei man einen orange gefärbten Schaum erhielt der an Kieselgel G (150 g) mit
Accton-Methyienchlorid (1 :19) als Eluierungsmittel
Chromatographien war. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die
Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs erhielt (2,44 g, 434%). Fp. - 172 bis 174°, [a]D - -14°, X^
282 nra (c - 9000), v^ 3330 (NH), 1790 (Azetidin
2-on), 1738 (CO2RX 1706 und 1530 (NHCOjR), 1660
und 1530 (CONH) und 1040 cnT1 (S-O), r 144 (zwei
überlagert IH, d; NHX 2,6 (5H, m; C6H3),4,06 (IH, dd;
J 84 Hz und 44 Hz; C7-H), 4,44 (IH, d, J 8 Hz;
CH-NH), 4,78 und 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH3Ca3), 5,04 (IH, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,19 (2H, s;
NHCO3CH3Ca3), 537. 543 (2H, AB-q, J 10 Hz;
CH3Br), 6,03, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C3-H3).
Berechnet:
C 33,7; H 2,4; N 5,6; S 4,3%;
Gefunden:
C 34,45; H 2,6; N 5,1; S 4,3%;
Die nachfolgenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei man nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhielt
(0,87 g, 17%), X^ 2684 fm (£{». - 103).
4-carboxy lat- ljS-oxy d
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-3-methyl-TyS-phenylacctamidoceph-3-em-4-carboxylal-0e-oxyd (4,00 g,
8,55 mMol) in trockenem U-Dichloräthan (400 ml) wurde auf -20° unter trockener Sticksloffatmosphäre
gekühlt, N-Bromsutcinimid (228 g, 1,5 Äquiv.) wurde zugefügt, und die Mischung wurde einer 125-Watt-Mit
teldruck-Quecksilber-Lampe unter Verwendung eines
Pyrexfilters* 2 Stunden belichtet, wobei die Temperatur während der ganzen Zeit bei ca. -20° gehallen
wurde. Der feine Niederschlag, der sich ausgeschieden
hatte, wurde durch Filtration gesammelt (1,80 g), [a]o -+114°,Λ««(0,1 M pH 6 Phosphat), 254 nm (Ε1,), = 193)
und 309,5 nm {Ε·,\. - 67), r 7,97 (s; C3-CH3), und das
Filtrat wurde mit Wasser (3 x200 ml) gewaschen, ro;t
dem Dichloräthan (100 ml), das man zum Auswaschen
in der vereinigten wäßrigen Waschlösungen verwendet
hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen rot-schwarzen Halbfeststoff erhielt. Verreiben mit Methanol lieferte das Titelester-ijS-oxyd in
Form eines fast weißen Feststoffs (254 mg, 5,4%), Fp. °
π 171 bis 174° (Zersetzung), [a]D - -28° (Me2NCHO),
X1^x (MeOH) 2254 nm (ε - 16 500) und 272,5 nm (ε =
9050), Inflexion bei 277,5 nm (c - 8500), τ 1,64 (1H, d, J
9 Hz; NH), 2,63, 3,05 (4H, 2d, J 9 Hz; CH3C6R1OCHj),
2,70 (5H, s; C6H5), 4,16 (IH, dd, 1 9,5 Hz; C7-H), 4,74
(2H, s; CH3C6H4), 5,08 (IH, d, J 5 Hz; C6-H). 5,38,5,58
(2H, AB-q, J 11 Hz; C3-CH2Br), 6.06,631 (2H, AB-q, i
18 Hz; C3-H3), 6,24 (3H, s; OCK^ 6,36,6,40 (2H, AB-q, C6HsCH3). Chromatographie des -Illtrats an Kieselgel G lieferte p-Methoxybenzaldehyd, das durch Ver-
gleich des IR-Spektrums mit dem einer authentischen
Probe und durch Überführung in sein 2,4-Dinitrophcnyihjjdrazon, Fp. - 250 bis 251°, identifiziert wurde.
Ein Teil (500 mg) der oben durch Filtration der Reaktionsmischung erhaltenen Säuren wurde in Tetrahydro-
ju furan (50 ml) suspendiert und n?it einer Lösung von
Diazomethan in Äther verestert Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der zurückbleibende farblose
Feststoff wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit Wasser (20 ml) und
j) 3%igerNatriumhydrogencarbonatlösung(2X15 ml)gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde der präparativen Schichtchromalographie
an Kieselgel G mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 1) als Eluierungsmittel unterworfen. Elution der weniger
polaren Bande lieferte Methyl-3-brommethyi-7/?-phe·
nylacetamidocephO-em^-carboxylat (104 g, 8,8%), Fp.
- 193 bis 194°, [a]D - +59°, i„„ 277,5 nm (£{*„ - 197),
wahrend Elution der stärkeren polaren Bande Methyl-3-metyl-T/f-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat er-
« gab (170 mg, 19,7%), Fp. - 210 bis 215°, \o)D - +185°,
Xmax 265 nm (£·»„- 219).
ίο Bromierung von tert.-Butyl^-methyl-Tyi-phenylacetamidocephO-em^-carboxylaH/S-oxyd zur Herstellung von te;t.-Butyl-3-brommethyl-7)8-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat-l/S-oxyd
Eiae Lösung von tert.-ButylO-methyl-TyS-phenylacetamidoeeph - 3 - em - 4 - carboxylat - \ß- oxyd (339 mg,
1 mMol) und N-Üromsuccinimid (287 mg, 1,5 Äquiv.) in Benzol (50 ml) wurden unter Rückfluß während
1 Stunde in einem trockenen Stickstoffstrom erwärmt,
μ) während man m;>
einer 8X40 Watt fluoreszierenden Bandleuchte belichtete. Die Reaktionsmischung wurde
von Spuren Unlöslichen Materials abfiltriert, und das Benzol wurde eingedampft Der Rückstand wurde an
Kieselgel G (50 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 12)
nt als Eluierungsmittel Chromatographien. Die entsprechenden Fraktionen, bestimmt durch TLC (Aceton-Methylenchlorid, I : 8) wurden vereinigt, eingedampft,
mit Äther (ca. 2 ml) verrieben, wobei man das Titel-
ester- L<J-oxyd in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs erhielt (134 mg, 29%). Fp. = 158 bis 160°, [a]D =
+52°, kmax 279 nm (c = 9300), vM„ 3250 (NH), 1786
(Azetidin-2-on), 1710 (CO2R), 1673 und 1526 (CONH)
und 1028 cm"' (S-O), rl,57(1 H,d, J8,5 Hz;NH),2,62
(5H,s;C6H5),4,12(IH,dd,J8,5 Hz;C7-H),5,01 (IH,d,
J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, AB-q, J 12 Hz; C3CH2Br), 6,18
(2H, breites s; C2-H2), 6,34 (2H, s; C6H5CH2), 8,42 (9H,
s; CO2C(CHj)3).
Berechnet:
C 49,7; H 4,8; Br 16,5; N 5,8; S 6,6%;
Gefunden:
C 49,5; H 4 8; Br 16,0; N 5,5; S 6,7%.
7./H2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-
3-em-4-carboxylat-L8-oxyd unter Herstellung
von2,2,2-Trichloräthyl-3-brornrnethyl-7X2,2,2-tri-
chloräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4-carb-
oxylat-ljS-oxyd
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7jff-(2,2,2 - Trichloräthoxycarbonylamino) - ceph - 3 - em -4 -carboxylat-l
>oxyd (3,83 g, 7,13 mMol) und N-Bromsuccinimid (1,78 g, 1,4 Äquiv.) in Benzol (350 ml)
wurde am Rückfluß 1 Stunde in einem trockenen Stickstoffstrom erwärmt, während man mit 8 X40 Watt fluoreszierendem Licht einer Bandleuchte bestrahlte. Das
Benzol wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende orange gefärbte Schaum wurde an Kieselgel G
(150 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 25) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen, bestimmt durch TLC (Aceion-Meihyicnchlorid, 1 : 15), wurden vereinigt und eingedampft,
wobei man einen fast weißen Feststoff (1,54 g) erhielt. Verreiben mit Äther (ca. 20 ml) ergab das Titelester-L8-oxyd (1,43 g, 33%), Fp. = 202 bis 204°, [a]D = -4,9°, Xmax
282,5 nm (ε = 9600), vmax 3380 (NH), 1778 (Azetidin-2-on), 1740 (CO2R), 1730 und 1526 (NHCO2R) und
1020 cm"1 (S-O), r2,33 (IH, d, J 9 Hz; NH),4,22 (IH,
dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,78, 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO1CH2CCl3), 4,92 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,11 (2H, s;
NHCO2CH2CCl3), 5,35, 5,49 (2H, AB-q, J 10 Hz;
C3-CH2Br), 5,92, 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).
Berechnet:
C 25,3; H 1,8; N 4,55; S 5,2%;
Gefunden:
C 25,6; H 2,0; N 4,3; S 5,2%;
acetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd unter
oxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-Le-oxyd
(i) Photochemisch initiierte Brornierung bei
-20° in Anwesenheit von Wasser
acetamidoceph-3-em-4-carboxylat-Lff-oxyd in 1,2-D
chloräthan (62,2 ml) aus dem Herstellungsverfahren AlO (b) wurde mit trockenem 1,2-Dichlorkthan auf
300 ml verdünnt, auf 5°gekühlt und in einer Atmoshär von Stickstoff gerührt. l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (5,1 g, 17,85 mMol) und Wasser (1 ml) wurden
zugefügt, und die gerührte Reaktionsmischung wurd auf -20° gekühlt und während 1V: Stunden mit eine
125-Watt-Quecksilberlampe unter Verwendung eine;
in Pyrexfilters* bestrahlt. Die braune Lösung wurde mi
Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet und einge dampft, wobei man einen Schaum erhielt, der mit Ace
ton verrieben wurde. Das kristalline Material wurd abfiltriert, mit kaltem Aceton-Äther (1:1) gewaschen
ι) und getrocknet, wobei man das Titclester-lß-oxyi
erhielt (4,19 g, 35% aus tert.-Butyl-7>amino-3-methyl
cephO-em^-carboxylat), Fp. = 130 bis 133° (Zersetzung), [a]D - -26°, Xmax 275 nm (r - 11300), Inflexion
bei 264 nm (ε = 8700), 270 nm (r = 10350) und
-Ό 279,5 nm (ε = 10750), vmax 3357 (NH), 1794 (Azetidin-2-on), 1720 (CO2R), 1694 und 1516 (CONH) und
1004 cm"1 (S-O), r 1,86 (IH, d, J 10,5 Hz; NH), 2,5 bi
3,2 (5H, m; C6H5OCH2), 3,93 (IH, dd, J 10 Hz; C7-H)
4,97 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, s; C6H5OCH2)
r» 5,41, 5,57 (2H, AB-q, J 9,5 Hz; C3-CH2Br), 6.00, 6,2
(2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 8,46 (9H, s; CO2C(CHj)3
7,91 (IH,.«; ca. 0,15 M Aceton).
Analyse: C20H23BrN2O6S (499,4)
in
Berechnet:
C 48,1; H 4,6; Br 16,0; N 5,6; S 6,4%;
Gefunden:
C 48,2; H 4,7; Br 15,7; N 5,6; S 6,2%; )-. C 48,4; H 4,8; N 5,7%.
Die Mutterlaugen -wurden an Kieseige! G (150 g
unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (3 :17 als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei mar
4(i eine zweite Charge des Ester-L3-oxyds erhielt (1,04 g
9% wie oben), Fp. = 128 bis 132° (Zersetzung), [a]D =
-28°, Xmax 275 nm (E',)m = 218).
4i (ii) Photochemisch initiierte Bromierung bei
+5° bis -5° in Anwesenheit von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
so acetamidoceph-3-em-4-carboxylat-Le-oxyd (5,0 g
11,9 mMol) in 1,2-Dichloräthan (250 ml) wurde aulO
gekühlt und l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (2,48 g
8,65 mMol), Natriumhydrogencarbonat (1,00 g, 11,5 mMol) und Wasser (5 ml) wurden zugefügt. Die ge
5ί rührte Reaktionsmischung wurde durch drei 150-Watt
Wolframbirnen in einer Stickstoffatmosphäre wahrem 75 Minuten belichtet, während die Temperatur zwi
sehen +5 und -53 gehalten wurde. Die Lösung wurdi
mit Wasser (2 X125 ml) gewaschen, mit dem Dichloi
bo äthan (125 ml), das man zum Waschen der vereinigtei
wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelbei
Schaum erhielt. Verreiben mit Aceton-niedrigsieden dem Petroläther (ca. 1:1) und Aufbewahren im Kühl
o5 schrank lieferte das Titelesier-ljS-oxyd in Form eine
leicht beigen Feststoffs (4,49 g, 76%), Fp. = 126 bi 130°, [a],, = -57°,,!„„274,5 nm(£*. = 197), r7,90 (3H|
s; 0,5 M Aceton).
Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl- TyS-phenoxyacetamidocephO-em^-carboxylatt8-oxyd (das Produkt von Beispiel B5) aus dem Ausgangsmaterial des Herstellungsverfahrens A5
ohne Isolierung des Zwischenproduktes
1,2,2 -TrichloräthylO-methyl-T/i-phenoxyacetamidoteph-3-em-4-carboxylat (10,00 g, 20,8 mMol) wurde wie
im Herstellungsverfahren A5 oxydiert, mit der Ausnahme, daß die Temperatur bei 0° gehalten wurde,
wobei man Rohprodukt (10,4 g) erhielt, das in 1,2-Di
chloräthan (400 ml) gelöst wurde und wie in Beispiel
B 5 (i) bromiert wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt (8,57 g, 71,8%), Fp. = 156 bis 157°, [a]D = -43,6°,
Xmax = 275 nm (£|% t„ = 164), Inflexionen bei 270 nm (E',)m
= 146) und 280 nm (E',)m = 158).
Beispiel B12
2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7j5-(DL-2-brom-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-]v>?-oxyd
N-Bromsuccinimid (1,43 g, 8,04 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7^8-(DL-2-bromphenylacetarnido)-3-methylceph-4-carboxylat (3,0 g, 5,36 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan
(150 ml) bei 0° in einer trockenen StickstofTatmosphäre gegeben. Die Reaktionslösung wurde mit ultraviolettem Licht (125-Watt-Quecksilberlampe mit einem
Pyrexfilter·) bei 0° l'/4 Stunden belichtet. Die Lösung
wurde dann mit Wasser (3 X75 ml) gewaschen und mit dem 1,2-Dichloräthan (75 ml), das man zum Zurückwaschen der vereinigten wäßrigen Schichten verwendet
hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei
man einen öligen Feststoff erhielt. Verreiben dieses
Feststoffes mit Methanol lieferte die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Feststoffes (2,19 g), Fp.
= 187 bis 189°, [a]D = +19,1°, Xmax 278,5 nm (E',\„
= 150). Vergleich des Produktes mit dem, das man in Beispiel B2 (x) erhalten hatte, durch TLC- und PMR-Verfahren zeigte, daß die zwei im wesentlichen gleich
waren, mit der Ausnahme, daß das in diesem Beispiel erhaltene Produkt mit 5 bis 10% des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Methyl-lj8-oxyd-Analogen verunreinigt war.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Brommethylcephalosporinsulfoxidestern
der allgemeinen Formel
(ID
COOR2
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