DE2042169A1 - Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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Dr. F. Zumsiein sen. - Dr. E. Assmünn Dr. R. Koenigsberger - Dlpf.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F.ZurnsUHi jun,

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Cephalosporin 118/131/132/143

m 95-270

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Großbritannien Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Hera te llung.

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Ccphalosporinverbindungen.

Die Verbindungen dieser Anmeldung sind in allgemeinen unter Bezugnahme auf Cepham (vgl. J.Am.Chem.Soc. 1962, 8±± 3400, und J.Chem.Soe. 1965, 5031) bezeichnet. Der Ausdruck "Oephem" bezieht sich auf die Gephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung.

In der üS-Pat ent schrift 3 275 626 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Substanzen einschließlich der Cephalosporine beschrieben, das darin bestellt, daß man ein sogenanntes Penicillinsulfoxyd unter sauren Bedingungen auf eine leaperatur von ungefähr 100⁰O bis ungefähr 175⁰C erwärmt. Durch dieses Verfahren können Ester der öß-Acylamidopenicillansüvire-1-oxyde in die analogen Ester der 7ß-Acylaraido-3~meth3'luexjh-5-βθρ-4-carbonsäuren überführt werden. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen können die öephalosporinanaXogen in hohen Ausbeuten erhalten werden. Obgleich einige dieser Cephalosporin- Analogen starke antibakterielle Eigenschaften besitzen, lot es wünschenswert, daß es möglich ist, die entstehenden Ce^haloapori analogen, die eine 3-Methylgruppe enthalten, in verwandte Verbin dungen, die eine substituierte 3-Methylgrt>ppe enthalten, zu überführen. Cepbalosporinverbindungen, die 3-Methylgruppen ent-

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halten, können ebenfalls durch vollsynthetische Verfahren erhal ten werden und dadurch ist ebenfalls die Möglichkeit geschaffen, sie auf gleiche Weise umzuwandeln.

Versuche, die unternommen wurden, um Ester von 7ß-Acylar<'iclo-5-methylceph-3-em-4-carbonsäuren zu halogenieren, hatten wenig Erfolg. Es wurde jedoch gefunden, daß Bromierung von Verbindungen der allgemeinen !Formel:

COOR ₂

worin R' eine geschützte Aminogruppe und R ein \v^Tasseretofi"atom oder eine Carboxy 1-Blockierungsgriippe, beispielweise den ließt

eines esterbildenden Alkohols oder Phenols R OH bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel:

It. . .

(II)

W 2

COOR

liefern. In den Formeln I und II und in den nachfolgenden Formeln hat die 1-Oxydgruppe vorzugsweise die ß-Konfiguration.

R ist zweckdienlich eine Acylamidogruppe, insbesondere die eines Penicillins, die durch ein Fermentationsverfahren erhalten . wurde, beispielsweise eine Phenylacetamido- oder Phenoxyacetamidogruppe, da Verbindungen der Formel I wie oben erklärt, leicht aus Penicillinen erhalten werden können. Die Gruppe R kann vorteilhafterweise eine Formamidogruppe sein; diese Gruppe ißt unter den Bromierungsbedingungen im wesentlichen stabil und anschließend kann sie leicht abgespalten werden, wodurch es möglich wird, daß man eine andere Acylgruppe einführt.

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Die Acylamidogruppö kann in dem Endprodukt nicht die Gruppe sein, aber dies kann man erreichen, durch nachfolgende Umwandlungen, die unten beschrieben werden. Es ist nicht notwsn· dig, daß die erste Acylgruppe vollkommen inert ist, da sie durch diese folgenden Umwandlungen abgespalten werden kann.

Carboxy l-

Es wird bevorzugt, Cephalosporinverbindungen als Ester mit einem Alkohol oder einem Phenol, der bei einer späteren Stufe der Reaktionssequenz leicht wieder gespalten werden kann, beispielß-

zu Yorv/endtn.

weise durch Hydrolyse oder Reduktion/ Ester sind im allgemeinen in den Lösungsmitteln für die Bromierungsreaktionen löslicher als die freien Säuren und die Bromierung verläuft leichter. Gewünsehtenfalls kann die Cephalosporinverbindung (i) als freie 4-Carbonsäure oder als deren Salz verwendet werden.

Alkohol- und Phenolgruppen, die leicht wieder abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenaxiziehendo Substituenten enthalten, beispielsweise Sulfogruppen und veresterte Carboxylgruppen; diese Gruppen können nachfolgend durch alkalische Reagentien wieder abgespalten werden. Benzyl- und o-Bensyloxyphenoxyestergruppen können durch Hydrogenolyse bzw. Hydrierung wieder entfernt werden. Ein bevorzugtes Verfahren zum Entfernen schließt Spaltung durch Säuren ein, und Gruppen, die durch Säuren entfernt werden können, schließen ein: Adamantyl-j tert.-Butyl-, Benzylgruppen, wie Anisyl und die Reste von Alkanolen, die Elektronendonatoren in der α-Stellung enthalten, wie Acyloxy, Alkoxy, Benzoyloxy, substituiertes Benzoylosy, Halogen, Alkylthio, Phenyl, Alkoxyphenyl, oder aromatische Heterocyclen. Es soll bemerkt werden, daß einige dieser Gruppen gleichzeitig der Bromierung unterliegen können.

Alkoholreste, die nachfolgend durch Reduktion leicht abgespalten werden können, sind Reste von 2,2,2-Irihalogenäthanol, beispielsweise 2,2,2*Irichloräthanol, p-Nitrobenzylalkohol oder 4-Pyridylmethanol·' i>,2,2-5)rihalogenäthylgruppen können zweckdienlich . durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrigen Aiko«

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hol oder Zink/Pyridin oder durch Ohrora-II-reagentien entfernt wer· den. p-Mtrobensylgruppen können geeigneterweise durch Hydrierung entfernt werden.

Wir die Veresterungsgruppe nachfolgend durch eine Umsetzung entfernt, die durch Säure katalysiert ist, so kann man dies dadurch bewirken, indem man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (beispielsweise zusammen mit Anisol) oder alternativ durch Chlorwasserstoff säure (beispielsweise in Mischung mit Essigsäure) verwendet.

Es ist besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Bromierungsverfahren solche Verbindungen zu verwenden, die eine 2,2,2-Irichloräthoxycarbonyl- oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe als Estergruppe enthalten.

Andere Estergruppen, die leicht in die Carboxylgruppen überführt werden können, schließen Silyloxyearbonylgruppen ein.

Obgleich Silyloxycarbonylgruppen durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit einem Silanol in einigen Fällen gebildet werden können, kann es besser sein, die Carboxylgruppe mit einem Derivat eines Silanols, beispielsweise dem entsprechenden Chlorid oder Amin umzusetzen. So werden Sllyloxycarbonylderivate gebildet, die vierwertige Siliciumreste enthalten und das Silylierungsmittel ist ssweckdienlioh ein Halogensilan oder ein Silazan der Formel: R^₃SiX; R⁴gSiX; R⁴ Si.NR⁴ ₂; R⁴^Si.NH.SiR⁴^; R⁴^Si.HH.COR⁴; R⁴ ₅Si.MH.CO.NH.SiR^₃; R⁴NH.C0.NR⁴.SiR⁴J,· oder R⁴C(OSiR⁴ ₃):NSiR⁴ _5> worin X ein Halogenatom bedeutet und die verschiedenen R⁴-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten: Wasserstoffatome oder Alky!gruppen, beispielsweise Methyl_r Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-gruppen; Arylgruppen, beispielsweise eine Phenylgruppa; oder Aralkylgruppen, beispielsweise Benfsylgruppen. Einige dieser Verbindungen können unter den Reaktionsbedingungen nicht besonders ßtabil seil!, besonders, wenn R⁴ für alle R⁴-öruppen Wasserstoff bedeutet. Es ist im allgemeinen bevorzugt, daß die R -Gruppen Kohlenwaseerstoffgruppen aind, und bevorzugterweise sollte

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die. Kohlenwasserstoffgruppe Methyl oder Phenyl sein, wie beispielsweise in Hexamethyldiailazan, (Me^Si)₂NH. Beispiele von geeigneten Silylierungsmitteln sind: iDrimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Triathylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Dimethyldichlorsilan, ÜJriäthylbromsilan, Iri-n-propylchlorsilan, Brommethyl-dimethylchlorsilan, Iri-n-butylehlorsialn, Methyldiäthylchlorailan, Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethyl"bromsilan, Benzylmethyläthylchlorsilan, Phenyläthylmethylchlorsilan, !Driphenylchlorsilan, !Dri-o-tolylehlorsilan, Tri-p-dimethylaminophenyl-chloreilan, N-ithyltriäthylsilylamin, Hexaäthyldisilazan, Ü?riphenylsilylamin, Iri-n-propylsilylamin, letraäthyldimethyl-dieilazan, letramethyldiäthyl-disilazan, Tetramethyl-diphenyl-diallazan, Heiaphenyldidilazan 12nd Hexa-p-tolyl-dieilazan.

Wenn man Verbindungen der Formel I mit Silyloxycarbonylgruppen < in teohnischem Maßstab herstellt, kann es vorteilhaft sein, Silylchloride, wie beispielsweise Me₃SiCl oder Me₂SiOl₂ zusammen mit einer Base wie beispielsweise Diäthylamin, l'riäcnylamin, Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin, zu verwenden.

Bin Torteil, der durch die Verwendung von Verbindungen der Formel X₁ worin die Estergruppe eine Silyloxycarbonylgruppe bedeutet, auftritt, beeteht bei dem erfindungsgemäßen Verfahren darin, daß die Estergruppe unter milden Bedingungen entfernt wird und daher dazu neigt, dad sie während der Isolations- oder nachfolgenden Reak- tioneetufen entfernt wird.

Die Silyloxyoarbonylgruppe wird leicht in eine Carboxygruppe iiber- führt, indem man das Derivat einem Überschuß einer Verbindung oder Verbindungen ausseiet, die aktiven Wasserstoff enthalten, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch reagierendes Was-Mr₉ Alkohokund Phenole. ^l

als Ausgangsniflt erial verwendeten 1—Oxyde 1

Verbindungen*r Formel I.können duroh Oxydation einer Verbindung ,4. <tr aOOeemeinta formell

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' V.

(in)

OOR²

12
worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und die gestrichelten Linien zwischen den 2-, 3- und 4-Stellungen anzeigen, daß die Verbindung eine Δ - oder "Λ -Verbindung oder eine Mischung davon sein kann, hergestellt werden. Diese Oxydation kann so durchgeführt werden, wie es von Oocker et al., J.Chem. Soc. 1965, 5015, beschrieben ist. Die Cephalosporinverbindung (III) wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge vermischt, daß ungefähr 1 Atom aktiver Sauerstoff pro Atom Dihydrothiazinechwefel vorhanden ist. Das Oxydationsmittel sollte vorzugsweise eines sein, das bevorzugt 1ß-0xyd oder eine Mischung von 1a- und 1ß-Qxyden liefert, in der das 1ß-Oxyd vorherrscht. Geeignete Oxydationsmittel schließen ein: Metaperjodsäure, Peressigsäure, Permonophthalsäure und m-Chlorperbenzoesäure. Man sollte vorsichtig sein, um einen Überschuß an Oxydationsmittel zu verwenden, da dieses zur Bildung des 1,1-Dioxydes führt.

Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Oxydation einer Ceph-2-em-verbindung hergestellt werden, wobei ein Ceph-3-em-1-oxyd entsteht, wie es in der holländischen publizierten Patentanmeldung 1fr. 6910830 beschrieben ist.

Das 1-Oxyd wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur unterhalb +10⁰C gebildet, um die Bildung an SuIfon minimal zu halten.;

Das 1-0xyd kann in Lösung in einem organischen Lösungsmittel gebildet werden und dann nach der Reinigung in der entstehenden Lösung bromiert werden. Geeignete Lösungsmittel werden später unter Bromierung beschrieben, insbesondere sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wertvoll.

Die 1-Oxyde können aus einer Verbindung der formel (XII), worin* I² ■ H bedeutet» gebildet worden und daß bat et eilende Säurt-1-

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oxyd kann verestert v/erden. Alternativ kann ein bevorzugter Ester der Formel (III) für die Oxydationsstufe verwendet werden.

Bromierung:

Die Bromierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch irgendein geeignetes System, das fähig ist, Bromatome zn bilden , wie Brom selbst, oder ein Bromübertragungsmittel, wie ein N-Bromamid oder ein N-Bromimid, durchgeführt werden. Das N-Bromaraid oder N-Bromimid kann ein cyclisch.es System enthalten, wobei die Amid- oder Imidbindung einen Seil- des cyclischen Systems bildet. Beispiele solcher N-Bromamide schließen ein N-Bromcaprolactam und Beispiele solcher N-Bromimide schließen ein die 1,3~Dibrom-5,5-di-niedriglakylhydantione, beispielsweise 1,3-Dibrom-5,5-dimethy!hydantoin, 1,3~Dibrom-5-äthyl-5-methy!hydantoin, i^-Dibrom-S-isopropyl-S-methylhydantoin, N-Bromsucoinimid, N-Bromphthalimid, N-Bromacetamid, usw.»Ändere nützliche N-Bromamide schließen ein N-Brom-amide von niedrigen Alkancarbonsäuren, d.h. N-Brom-niedrigalkanoamide, beispielsweise IT-Bromacetamid. Ein anderes wertvolles Bromierungsmittel iat das 1,3»5-£ribrom-1,2,4-triazol. Besonders bevorzugte Bromierungsmittel schließen ein N-Bromsuccinimid und 5,5-Dimethyl~1,3-dibromhydantoin, und zwar deshalb, weil sie leicht erhältlich sind.

Die verschiedenen Bromierungsmittel erfordern eine Startreaktion, damit sie Bromatome bilden ; und geeignete Initiatorsysteme schließen ein freie Eadikalinitiatoren, wie Azoverbindungen, beispielsweise Azobisisobutyronitril, Peroxyde, beispielsweise Benzoylperoxyd, Bestrahlung mit ultravioletten oder sichtbaren Lichtquellen, beispielsweise Quecksilberbogen oder Wolframlampen, oder durch V'-Stralilen, die durch Co -Quellen emittiert werden.

Das Bromierungsmittel kann als solches oder in Suspension oder in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel zugefügt werden, d.h. einem Lösungsmittel, in dem sich das Ausgangsmaterial löst und das im wesentlichen unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder ein halo-. genierter Kohlenwasserstoff, besonders ein chlorierter Kohlenwas-

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serstoff, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, 1,.2-Dichloräthan usw. Daß Bromierungsmittel wird zu einer Lösung oder Suspension der Cephalosporinverbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenieren Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, zugefügt. Die Bromierung kann bei !Temperaturen durchgeführt werden, die im Bereich von -80 bis +15O⁰C liegen, beispielsweise von -20 bis +150⁰C, bevorzugt von -40 bis +85⁰C, am meisten bevorzugt von -20 bis +85⁰C. Der Verlauf der Bromierung kann verfolgt werden, indem man den Verbrauch an Bromierungomittel bestimmt und durch Dünnschichtchromatographie. Der Verlauf der Umsetzung kann ebenfalls verfolgt werden, indem man das Ultraviolettabsorptionespektrum oder die optische Drehung verfolgt.

Die Bromierung wird vorteilhafterweise durchgeführt, indem man N-Bromsuccinimid oder ein Dibromhydantoin als Bromierungsmittel verwendet und die Umsetzung durch Ultraviolettbestrahlung bei niedrigen !Temperaturen, beispielsweise von -20 bis +10⁰C, initiiert.

Man hat gefunden, daß die Zugabe geringer Mengen,'beispielsweise bis zu 5 Vol.~# Wasser oder einer wäßrigen Lösung oder Suspension einer schwachen Base, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer schwachen Säure, beispielsweise Natriunibicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat, die Bromierungsumsetzung günstig beeinflußt. Auf diese Weise können die Anfangszeiten und die Reaktionszeiten vermindert werden, und/oder die Ausbeute an 3-Brommethylverbindung kann erhöht werden. Die v/äßrige Lösung oder Suspension der schwachen Base hat vorteilhafterweise einen pH-Wert von 7 bis 11.

Die Bromierung kann in inerter Atmosphäre durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäße Bromierungsreaktion kann kontinuerlich durchgeführt werden.

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Die erhaltenen 3~Brommethylverbindungen können in andere 3-Halogenmethylverbindungen, nämlich die 3-Ohlor- oder 3-Jodmethylverbindungen, überführt werden, "beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetallhalogenid, zur Umwandlung der Brommethylverbindungen in andere Halogenmethylverbindungen. Solche Reaktionen können auftreten, "bei denen Verbindungen, die andere Halogenidionen liefern, beteiligt sind.

Nach Beendigung der Umsetzung kann die 3-Brommethylverbindung isoliert werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man die entstehende Reaktionsmischung mit Wasser zur Entfernung der Nebenprodukte, wie Imide oder Amide, die aus dem Bromierungsmittel gebildet wurden, wäscht, und das Produkt dann isoliert, beispielsweise durch Konzentration der Lösung, gefolgt durch Kristallisation des Produktes oder durch Chromatographie. Die wäßrige Lösung, die das Imid oder Amid enthält, kann dann mit Brom nach Zugabe von Alkali behandelt werden, um das B^omierungsmittel zu regenerieren.

Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOR²

worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, sind neue Verbindungen und sie sind «In Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Wichtige Verbindungen der Formel (IV) schließen eint 2,2,2-Trichloräthyl-3-bronanethyl-7Ä-phenylacetamidoceph-3-ein-4-oarboxylat-1 ß-oxyd; 2,2» 2-Triohleräthy l-.3-broamethyl-7S-f ormamido-o eph-3-em-4-carboxy-" " *'~ " tert,-Btttyi-3-br<nBaiethyi»7fl-formaialdooeph-3-eia-4-

2,2,2-Trichlorätayl-3-brommethyl~7a-piienoxy- -1fl-oiydI 2,2»2-Irlohlorätayl-3-.

1fc«P^byl7ft[l^2{222triohloräthoxyoarbonylamino)-2^^

10M26/U01 _OR1GINAL

acetamido]-ceph-3-em-4-car"boxylat-1ß-o:xyd; p-Methoxybenzyl-3~ bromethyl^ß-phenylacetamidoceph^-eiiM-carboxy lat-1 ß-oxyd; tert. -Butyl-3-broiametliyl-7ß-plienylacetamldocep]i--3-em-4-carbozylat-1 ß-oxyd; 2,2,2-Irichloräthyl-3-broramethyl-7ß-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-cepli-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd; tert.-Butyl-3-broramethyl-7ß-phenoxy-acetamidoceph-3-em-4-carboxylat~1 ß-oxyd; und 2,2,2-Irichloräthyl-3-brommethyl-7ß-(I>Ii-2-brom-2-plieny Iacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Zusätzlich zu der Bromierung in der 3-Methylgruppe können andere Bromierungsumsetzungen stattfinden. Eine davon kann so verlaufen, daß als Nebenprodukte Verbindungen der Eormel:

(V)

COOR²

1 2

gebildet werden, worin H und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Z Wasserstoff oder Brom bedeutet. Verbindungen der formel V, worin Z " H bedeutet, können reduziert werden, beispielsweise mit Zink/Säure, um die Verbindung der Formel I wieder zu bilden, die dann erneut bromiert werden können, um die gewünschte Verbindung der Formel II zu ergeben. Sie Bromierung kann ebenfalls in der Gruppe R stattfinden, beispielsweise in dem Pail, wenn R = Phenylacetamido ist, wobei 2-Brom-2-phenylacetamido-3-brommethy!verbindungen gebildet werden.

Aoy!gruppeni ι

Die Gruppe R kann in den obigen Formeln eine große Anzahl ver- | schiedener Acylamidogruppen bedeuten, die 1 bis 20 Kohlenstoffatom© enthalten können. Spezifisoae Aoylgrirppen werden nachfolgend aufgezählt, wobei die Aufzählung jedoch nicht erschöpfend ieti

(i) R^uö_nHg_a00-_r worin R^u Aryl (oarboxyliaohee oder heterooyoli-, aohea), Oyoloalkyl, auOetituiertea Aryl, aubstituiertes Oyolo-

^HiQlNAL INSPECTED

alkyly Cycloliexaöienyl oder eine nicht aromatische oder mesoioniische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 "bis 4 bedeuten. Beispiele dieser Gruppe schließen ein: Phenylaoetyl; substituierten Plienylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl, Hitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl, oder Hydroxypbenylacetyl; H, IT-bi 3-(2-ChICräthyl)-aminophenylpropionyl; ÜJhien-2- und -3-ylacetyl; 4-Isoxazolyl-und substituiertes 4-Isoxaizoly!acetyl; Pyridylacetylj !Eetrazolylacetyl oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methyl-isoxazol-4-yl-grnppe bedeuten, wobei die Arylgruppe beispielsweise eine Phenyl- oder Halogenphenyl-, beispielsweise eine Chlor- oder Bromphenylgruppe sein kann. Eine Acylgruppe dieser Art ist S-o-Chlorphenyl-S-methyl-isoxazol-4-yl-acetyl.

(ii) C_nHp_n+-JCO-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann verzweigt oder geradkettig sein, und gewünscht enf alls kann sie durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom UEtexbrochsnsöiaoder durch beispielsweise.eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbony!gruppe (-00.COOH) substituiert sein. Beispiele solcher Gruppen schließen ein: Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Butylthloacetyl.

(iii) ^G _n ^H2n-1^C0~^f worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkenylgruppe kann geradkettig o. verzweigt sein und gewünschtenfalls kann sie durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Allylthioacetyl.

(iv) R^UOC-CO- , worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung

besitzt und weiterhin Benzyl bedeuten kann und R und R , die gleich oder verschieden sein können, ^e V/asseratoff, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Niedrigalkyl bedeuten. Beispiele solcher Gruppen schließen ein: Phenoxyacetyl, 2~Phenoxy-2-ijhenylacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Benzyloscycarbonyl, 2-Phen~ oxypropionyl, 2-Kir^ ₀₉₈₂6/1901

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- 12 oxybutyryl, Methylthiophenoxyacetyl.

(ν) R^US-C~CO-, worin R^u die unter (i) angegebenen Bedeutungen R^w.

besitzt und weiterhin Benzyl bedeuten kann und R^v und R^w die unter (iv) angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele solcher Gruppen schließen ein: S-Phenylthioacetyl, S-Chlor-phenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl.

(vi) R^UZ(GHg)₁₁₁CO-, worin R^u die unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzt und weiterhin Benzyl bedeuten kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl.

(vii) R^UCO-, worin R^u dUs unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher Gruppen schließen eini Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (beispielsweise 2-Äthoxynaphthoyl), Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (beispielsweise 3-Carboxy-2-chinozalinylcarbonyl). Jindera mögliche Substituenten für die Benzoylgruppe schließen ein: Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Carboxy, Alkylamido, Cycloalkylamido, Allylamido, Phenyl(niedrig)alkylamido, Morpholinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Oietrahydropyridino, Purfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino oder ihre Derivate, und diese Subetituenten können in der 2- oder in den 2- und 6-Stellungen vorhanden sein. Beispiele solcher substituierter Benzoylgruppen sindJ 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Methylamidobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl. Bedeutet die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazoly!gruppe, so können Substituenten wie oben unter (i) angegeben, vorhanden sein. Beispiele solcher 4-Isoxazolylgruppen sind: S-Phenyl-S-mothyl-isoxazol^-yl bonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-iBOXar^>.ol-4-yl-carbonyl und 3-(2,ö-DichlorphenylJ-S-methyl-isoxazol^-yl-carbonyl.

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(viii) R^U-CH-CO-, worin R^u die unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzt und Σ Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acylamido oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der α-Aminoacyl- * amidogruppe der 7-Seitenkette mit einem Aledhyd oder Keton, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder A'thylacetoacetat, gebildet wurde), Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Iriazo-IyI, Tetrazolyl, Cyano, Halogen, Acyloxy (beispielsweise Pormyloxy oder Niedrigalkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet. Beispiele solcher Acylgruppen sind: cc-Aminophenylacetyl und oc-Carboxyphenylacetyl. R¹

(ix) R^y-C-CO-, worin R^x, R^y und R^z, die gleich oder verschieden {z

sein können, je Hiedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten oder worin R^z ein Wasserstoffatom bedeutet. Ein Beispiel einer Acy!gruppe ist Tripnenylcarbonyl.

(x) R^U-KH-C-, worin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und weiterhin Wasserstoff, Medrigalkyl oder Halogen, substituiertes Hiedrigalkyl und Y Wasserstoff oder Sohwefel bedeuten. Bin Beispiel einer derartigen Gruppe ist

^2\
(xi) (C^n ^^?"⁰⁰"» ^{worin x die} unter (τϋΐ) gegebene

Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe 1st 1-Aminocyolohexanoarbonyl.

(xii) Aminoaoyl, beispielsweise R^WCH(NH₂).(CHg)_nCO-, worin η

₂g_n

•la· ganz· ZaJiI von 1 bis 10 bedeutet odor HH₂.C_nH₂Ar(CH₂)_mC0_t worin m Null oder ein· ganze Zahl von 1 bis 10 und η 0, 1 odor bedeuten» R^W tin W*eseretoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Oarboxyerupp· oder eine Gruppe, wie sie oben unter E^u definiert wurde, bedeutet und Ar eine Arylengruppe bedeutet, beispielewel-

I-". ^ ·· p-Phenylen oüer 1,4-Naphthylen. Beispiele solcher Gruppen

*UA 1» der britiiohen Patentschrift 1 034 8Oi beschrieben. Eine

« !"■' .λ.;! '^!'^!'' ■ '''■■■■ ,"' ■■" ■■■■"■ ■'"

108826/1801 _0FUGINAL jnspected

Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acyl- · gruppen dieser Art sehließen ein beispielsweise d -Aminoadipoylgruppen, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten und deren Derivate, beispielsweise li-Benzoyl-d-aminoadipoyl.

■(xili) Substituierte Glyoxylylgruppen der iOrmel R^y.CO,Co-, worin R^y eine aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe bedeutet, beispielsweise eine Thienylgruppe, eine Eheny!gruppe oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (P, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder angegliederte Benzolringe sein können. Eingeschlossen in diese Gruppe sind ebenfalls die a-Carbonylderivate der obigen substituierten Glyoxylylgruppen, die beispielsweise mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemiearbazid, Isonicotinsäurehydrazid oder Hydrazid gebildet werden.-

(xiv) Pormyl.

(xv) _ Kohlenwasserstoffoxycarbonyl und substituierte Kohlenwasserstoffoxygruppen (worin die 7-Aminogruppe ein Teil eines Urethane ist), insbesondere ffiedrigalkoxycarbonylgruppen (wie Methoxycarbonyl-, A'thoxyoarbonyl- und, am meieten bevorzugt, tert.-Butoxycarbonylgruppen), Halogen-niedrigalkoxycarbonylgruppen, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxycarbony1, Aralkoxyoarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl·; ^Methoxybenzyloxycarbonyl'j Diphenylmethoxycarbonyl- und 4-NitrobenzylQxycarbonylgruppen. ; Oycloalkoxycarbonylgruppen können ebenfalls mit Vorteil verwendet; werden, besondere die Adamantyloxycarbonylgruppe.

(xvi) Halogenfqrmyl, beispielsweise Chloifforrnyl. Auetausoh alt

mmmmmmMa^mKmmmm&mm*mmm

Verbindungen der allgemeinen formel 1? kennen lielepieleweiee mit einem Alkalimetallsalz ©Ines niedrlgts aliphatisohen Säure, bei«· fpieleweiee Eellumaootat, uofesttit werdtn, laden mau beiepiele-'ftie· la Aoflton oder la der Hit· lit Κ,ν-DimetbylfomaalA er-

. ; .-■ 1 0 9 8 2 β / H 0 1 ,. ORiGiMAL tMSPECTED'.

/■:p !Ii ■;■....!! ■

wärmt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(VI)

COOR²

erhält, worin R und R² die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und R^GOOH eine niedrige aliphatische Säure bedeutet. Die Verwendung eines Alkaliraetallsalzes einer niedrigen aliphatischen Säure ist jedoch nur ein Beispiel einer Anzahl von Verbindungen, die nukleophile Aiome, beispielsweise Stickstoff, Kohlenstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten, und die unter Bedingungen verwendet werden können, bei denen die Gruppe X durch das Uukleophil ersetzt wird. Umsetzungen dieser Art können gegenüber üblicher», nukleophilen Reaktionen, "bei denen Acetate von Cephalosporin C-artigen Verbindungen beteiligt sind, Vorteile besitzen. Nukleophlle Verbindungen, die verwendet werden können, wurden zuvor in Literatur und Patenten, die sich mit der Oephalosporinchemie befassen, beschrieben. Beispiele von solchen Nukleophilen schließen ein:

Stickstoffnukleophile:

Sie schließen ein tertiäre, aliphatische, aromatische, araliphatisch e und cyclische Amine, einschließlich der Trialkylamine, beispielsweise Triäthylamin, Pyridinbasen, wie Pyridin und Alkylpyridine; heterocyclische Amine, die mehr als ein Heteroatom besitzen, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, wie Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Thiazole.

Somit schließt der Ausdruck "Stickstoffnukleophile" Verbindungen der folgenden Formel ein:

(a) NR^aR^bR^c

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• - 16 -

worin R^a, E und R^c, die gleich oder verschieden sein können, Wasserst.offatome oder substituierte oder unsubstituierte niedri« ge aliphatische Alkylgruppen, araliphatische Gruppen, beispielsweise Benzyl, oder aromatische Gruppen, beispielsweise Phenyl;' wobei auch R und R° zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, der weitere Heteroatome enthalten kann. Beispiele solcher Verbindungen schließen ein Ji-Methylanilin, Piperidin, Morpholin, usw.

(D)

worin η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R , wenn η 2 bis 5 bedeutet, gleich oder verschieden sein kann und eine aliphatische Gruppe, beispielsweise Niedrigalkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, usw., eine Arylgruppe, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine araliphatische Gruppe, beispielsweise eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, wie Bensyl, Phenyläthyl, usw. oder eine Alkoxymethylgruppe, beispielsweise eine Methoxymethyl-, Ithoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Isopropoxymethylgruppe, usw. oder eine Acyloxymethylgruppe, beispielsweise eine Alkanoyloxymethylgruppe wie Acetoxymethyl, ]?ormyl, Carbamoyl, Acyloxy, beispielsweise Alkanoyloxy, wie Acetoxy, eine veresterte Carboxylgruppe, Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, usw. Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, Aralkoxy, beispielsweise Benzyloxy, Alkylthio, beispielsweise Methy}.-thio, Äthylthio, Arylthio, Aralkylthio, Cyano, Hydroxy, N-Mononiedrigalkylcarbamoyl, beispielsweise N-Methylcarbamoyl, H-Äthylcarbamoyl, usw.ίΝ,Η-Diniedrigalkylearbamoyl, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, usw.; N-(Hydroxyniedrigalkyl)-carbamoyl, beispielsweise N-(Hydroxymethyl)-carbamoyl, N-(Hydroxyäthyl)-carbamoyl, uhw, oder Carbamoylniedrigalkyl, beispielsweise Carbamoylmethyl-, Carbamoyläthyl- usw.

bedeuten

109826/1901

Gruppen bedeutet.

- 17 -

worin R die unter (b) gegebene Bedeutung besitzt und m O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt,

worin R und m die unter (o) gegebenen Bedeutungen besitzen, (β)

worin R und m die unter (o) gegebenen Bedeutungen besitzen,

wovln R* die in (b) gegebene Bedeutung besitzt und ρ Ο oder eine gaase Zahl von 1 bis 3 und R^e eine aliphatisohe, aralipha- Aryl- o4er Aoylgruppe oder ein Wasseretoffatob bedeutet·

. 109826/1901. _{0R|G|NAi|NSpECTED}

2042188

(g)

(R^d)_ _t

worin R , R^e und ρ die in (f) gegebenen Bedeutungen besitzen, (H)

worin R , R^e und ρ die in (f) gegebenen Bedeutungen besitzen,

(E^d:

:* I

s^e

worin* R und R^e die in (f) gegebenen Bedeutungen besitzen und q " O, 1 oder 2 darstellt,

N=N

worin R und q. die in (1) gegebenen Bedeutungen besitzen,

101828/1801

worin R vjid ρ die in (f) gegebenen Bedeutungen besitzen, und

ti) ' ■

worin R und ρ die in (f) gegebenen Bedeutungen besitzen. (m) Azide, beispielsweise Alkalimetallaside.

Kohlenotoffnukleophile ι

Beiopiele von "Kohlenstoffnukleophilen" schließen ein anorganische Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole, beispielsweise Indole und Verbindungen mit stabilen Cartanionen, beiapielsweise Acetylene und Verbindungen mit ß-Düüeiiogruppen, beispielsweise Acetessigsäure- und Malonsäureester und Cyclohexan-1,3-dione oder Enamine, Inamine oder Enole.

Somit schließt der Ausdruck "Kohlenstoffnukleophile" Verbindungen der folgenden Pormeln ein:

worin M ein Hetallkation, vorzugsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation oder ein quarternäres Ammoniumion und ν die Wertigkeit des Kations bedeuten.

worin B? eine aliphatische, Araliphat.loche oder Arylgruppe oder eine veresterte Carboxy-, Acy!oxy- oder Acylgruppe, ρ 0 oder eine gauze Zahl von 1 bis 3 und R eine Alkyl-, Ara3-

109826/1901

kyl- oder Arylgruppe oder ein Wasserst off atom "bedeuten/ und mindestens eine der Bestellungen nicht substituiert ist,

worin E? und R die in (b^f) gegebene Bedeutung besitzen und η 0 oder eine ganze Zahl yon 1 bia 5 darstellt, wobei die 3~Stellung nicht substituiert ist,

(d¹) (Il^g - C ξ c~)_T M

^v+

worin R^ö eine aliphatische, araliphatisch^ oder Arylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Π und ν die in (a¹) gegebene Bedeutung besitzen,

^(et) . COR^m>

H - C - R^h

worin die Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen und R^m eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten.

(f·) R- (C=C)_n - C-C -

worin R eine elektronenliefernde Gruppe oder Atom und η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten»

109826/1901

_₂₁. 2042168

Schwof elnuklecrohile:

Beispiele von "Schwefelnukleophilen" schließen ein iPhioharnstoff und aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicyclisch und. heterocyclisch substituierte !thioharnstoffe; Dithiocarbamate; aromatische, aliphatische und cyclische Ihioamide, beispielsweise Thioacetamid und Thiosemiearbazid; !Thiosulfate; !Thiole, 2)hiophenole; Thiosäuren, beispielsweise Ihiobenzoesäure oder !Dhiopicolinsäure; und Bithiosäuren.

Somit schließt der Ausdruck "Schwef elnukleoph.il¹¹ ' Verbindungen der !Formeln:

(a") R¹R²H - GS - HR³R⁴

ein, worin R , R , R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, eine aliphatische, beispielsweise Niedrigalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- usw. Gruppe, eine alicyclische, beispielsweise Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, usw. Gruppe; eine aromatische, beispielsweise eine Phenyl-, Naphthol-, usw. Gruppe; eine araliphatisch^, beispielsweise eine Benzy!gruppe, oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten; oder R und R zusammen eine zweiwertige Gruppe darstellen· R oder R können alternativ eine Gruppe -NR R^ sein, worin R und R^ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.

worin R^ eine geradkettlge oder verzweigte aliphatische oder araliphatieche Gruppe bedeutet und R^r und R⁸, die gleich oder .verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine ali-. phatIsche Gruppe, beiepielsweise eine niedrige Alley!gruppe, wie •in· Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, usw. Gruppe; eine araliphatic •ohe, beiapieleweise Benzylgruppe; eine Aoyl-, beispielsweise •ine niedrige Alkanoylgruppe, wie ein· Acetylgruppe usw. oder •In· Arylgruppe, beispieleweise eine Phenyl-, Naphtbyl-, usw. '\ arnpp· bedtuten.

109826/1901 ^0RiGWAL inspected

S S OH

worin H ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkali- oder likation, oder ein quaternäres Ammonium! on und ν die V/e des Kations bedeuten.

E¹.S(O)_nH

worin R die oben gegebenen Bedeutungen besitst, beispielsweise Hiedrigalkyl und η 0, 1 oder 2 bedeutet. Eine bevorzugte Klaoso von Huklepphilen, die unter die obige Formel (d") fällt, ist eine, die die allgemeine" Poriael:

R^a SH

besitzt, worin E eine aliphatische, beispielsweise liiedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, usw.; araliphatische, beispielsweise Phenyl-niedrigalkyl, beispielsweise Benzyl, Phcnäthyl, usw. oder substituiertes Phenyl-niedrigalkyl; alicycliscLe· beispielsweise Cycloalkyl, beispielsv/eise Cyclopentyl oder Cyclohexyl | aromatische, beispielsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl oder heterocyclische Gruppe, beispielsweise 5-Methyl-1,3|4«-thiadiazol-2-yl bedeuten.

Säuerst offnukleophilei

Beispiel© von Säuerst of fnukleophilen schließen ein Wasser, Alke··* hole, beispielsweise Alkanolö, wieMethanol, Äthanol, Propanol uaö. Butanol, und niedrige Alkancarbonsäuren. Wasser liefert sowohl H«0 und OH" und ist daher ein IukloopMl, das ±ia Wettbewerb stent bei allen Reaktionen, die im wäßrigen Mediiim ablaufen.

Der Ausdruck "SauerstoffhuJcleophil¹¹ schließt somit Verbindungen ^ der folgenden Formel ein;

10882S/1901

20*2169

worin die Gruppe R Niedrigalkyl (beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl usw.); Niedrigalkenyl (beispielsweise Allyl); Niedrigalkinyl (beispielsweise Propinyl, usw.); Niedrigcycloalkyl (beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw.); Niedrigcycloalkyl-niedrigalkyl (beispielsweise Cyclopentylmethyl, Cyclohexyläthyl, usw.); Aryl (beispielsweise Phenyl oder Naphthyl); Aryl-niedrigalkyl (beispielsweise Benzyl); heterocyclisch; heterocycliech Niedrigalkyl" (beispielsweise Furfuryl) oder wobei jede dieser Gruppen substituiert sein kann, beispielsweise mit einer oder mehreren Niedrigalkoxy- (Methoxy-, Äthoxy-, usw.), Niedrigalkylthio- (Methylthio-, Äthylthio-, usw.) Gruppen, Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Niedrigalkyl (Methyl, Äthyl, usw.), Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Carbalk— oxy, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkoxysulfonyl, Amino, Niedrigalkylamino oder Acy!aminogruppen; und η 0 oder 1 bedeuten. Ist das Sauerstoffnukleophil eine Säure, so wird diese im allgemeinen als SaIs mit einer anorganischen oder organischen Base verwendet. Solche Salze schließen ein Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- oder Kaliumealze oder Trialkylammonium, beispielsweise friäthylammonium.

Umsetzung mit Nukleophilen, besonders mit Säueretoffnukleophilen, können durch die Anwesenheit eines Salzes Ton Quecksilber, Silber oder Gold, -vorzugsweise Quecksilber, erleichtert werden. Ee ist besonders bevorzugt, Quecksilber II (Hg⁺⁺)-ealze zu verwenden. Die Wirksamkeit der Umsetzung hängt ebenfalls von anderen Faktoren ab, einschließlich der Art des Anions des Salzes, der Art des Kations, das in wäßriger Lösung entsteht und der Löslichkeit des Salzes in dem Reaktionsmedium, das, wenn immer das Nukleophil ein niedriges Alkanol ist, geeigneterweise das letztere selbst ist.

Das Metallsalz iet vorteilhafterweise eines der Formel HgD« oder HgD, das in wäßriger Lösung Hg⁺⁺-und/cd3r HgD⁺-Kationen liefert, bevorzugt die ersteren, wobei D" ein schwaches nukleophiles Anion

109826/1901

- 24 - 2042189

1st. Sin ähnlich wirkendes Sals Hg_nEg τοη Quecksilber «it eines dl- oder mehrwertigen Anion, worin £ ein n-wextlges Anion, dar» at eilt, η 2 oder größer bedeutet oder ein SaIs der Formel Ag^F, worin F ein a-wertlges Anion schwacher nukleophiler Art und s 1 oder sehr bedeutet.

Bas Anion des Salzes sollte la wesentlichen unter den Reaktion»- bedingungen die Verbindung (IT) nicht oxydieren und es sollte vorteilhafterwelee ein Anion einer starken Säure, d.h. einer saure mit eines pKa-Wert in ws&firlger lösung man geringer als 2 sein» üb die Bildung der gewünschten Kationen su erleichtern.

Me nukleophilen Eigenschaften in dee Anion können alt dem _% wählten Sukleophil in Wettbewerb stehen, daher 1st es wünschenswert, OaS das Anion eine nokleopaile Xonatante besitzt, die kleiner 1st als die des Acetatlone bei der üblichen Elnstufen-aukleophllen Austauschreaktlon IM wtürlgeai Hediu» bei eines tetraedrischen Kohlenstoffcentrum <Tgl. beispielsweise Hins*β "Phy-Bical Organic Chemistry«, McGraw-^ill, 1962, S. 159-161). Queck-Il-salse mit Anionen, deren nukle'onhile Konstante geringer 1st als die des Acetates, beschleunigen in allgemeinen die Beaktlonen der geforderten Art schnell· Qneoksilber-II- und Silbersalse, die die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen, schlie-8en ein Perchlorat, Hitrat, Sriflvozacetat und Tetrafluorborat· " Qneeksllber-I-perchlorat besitst ebenfalls die gewünschten Slgensohaftsn.

Das Metalleal« wird üblicherweise in einer Memg» τοη mindesten« dem Iqulralenten su der Verbindung der Formel (IT) verwendet.

BegirtI *wiffbed1 W^¹¹¹Vfen fur den Austausch Ton X durch dfltB B^ucleopblli Der Ersats τοη X in den Verbindungen der Formel (I?) durch das Bukleophile kamt geeigneterweise dadurch ausgeführt werden, dsJ man die Reaktionsteilnehner in Lösung oder Suspension bei mäölger Temperatur, beispielsweise τοη -40 bis +120⁰C oder wie τοη 0 bis 4-12O⁰C₉ vorzugsweise τοη -20 bis +35⁰C, beispielsweise

109826/1901

-25- 20421Ö9

vom O bis +35⁰C, vorteiliiafterweise bei umgebender Temperatur, hält. Die Umsetzungen sind im allgemeinen beim Ersatz von Ero» durch Pyridin in Ιϊ,ΐϊ-Dimethylformamid nach ungefähr 2 Stunden fcei 2O⁰C und in entsprechend längeren Zeiten "bei niedrigeren Temperaturen oder entsprechenden kürzeren Zeiten bei höheren !Temperaturen beendigt.

Die nukleophilen Auatauschreaktionen können durch Zugabe eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, die die Bildung des nukleophilen Anions in Form eines Salzes beschleunigt, erleichtert werden. Geeignete organische Basen schließen ein Iri-(niedrigalkyl)amine, beispielsweise Triäthylamin. Jedoch sind bei Umsetzungen mit tertiären Stickstoffnukleophilen im allgemeinen keine Säureakzeptoren erforderlich.

Die Umsetzung wird vorteilhafterweise ausgeführt, indem man ein bia 10 Mol.-Äquivalente des eintretenden Nukleophils verwendet. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird vorteilhaften/eise bei wäßrigen Bedingungen im Bereich von 5 bis 8 gehalten. Arbeitet man unter nicht wäßrigen Bedingungen, so sollte das Reaktionsraedium weder besonders basisch noch besonders sauer sein.

Organische Lösungsmittel wie Dioxan, Äthylacetat, Formamid, N_tN-Dimethylformamid oder Aceton können verwendet werden. Die organischen Lösungsmittel können in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser verwendet werden. In einigen Fällen kann das Nukleophil selbst ein Lösungsmittel sein, beispielsweise, wenn das Nukleophil Pyridin oder ein niedriger Alkohol 1st.

Organische Medien, die verwendet werden können, schließen ein niedrige Alkancarbonsäurenitrile, beispielsweise Acetonitril oder Froplonitril; halogen!erte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Äthylendichlorid oder Perchloräthylen; Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol; cyclische Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran; Amide der allgemeinen Pormel R .CO.NR R , worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-

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gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R , die ' gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R und R' zusammen alternativ eine divalente aliphatische Gruppe bilden, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet. Beispiele von Amiden dieser Art sind Ν,ΐί-Dimethylfomiamid, Ν,Ν-Diäthylformamid, H,N-Dimethylacetamid, Formamid und N-Methylformamid. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen ein N-liiedrigalkylpyrrolidone, beispielsweise N-Methylpyrrolidon und Bi-niedrigalkylsulfoxyde, beispielsweise Dimethylsulfoxyd.

Das Reaktionsmedium muß bei Zimmertemperatur nicht flüssig sein. Peststoffe, beispielsweise Acetamid, können verwendet werden, solang sie bei der Reaktionstemperatur flüssig sind.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, die beispielsweise nicht umgesetztes Cephalosporin und andere Verbindungen enthält, durch eine Vielzahl von Verfahren abgetrennt werden, einschließlich Umkristallisation, Iontophorese, Papierchromatographie oder durch Chromatographie an loE^n??mstau8chharzen.

Nach der Einführung der gewünschten nukleophilen Gruppe kann die 1-Sulfinylgruppe durch bekannte Verfahren reduziert werden. Dies kann beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden AcyIoxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalze erreicht werden, die in situ durch Umsetzung mit einem Acetylchlorid im falle eines Acetoxysulfoniumsaluee hergestellt wurden, wobei die Reduktion beispielsweise durch Natriumdithionit oder durch Jodidionen, wie mit einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder DimethyIacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -20 bis +5O⁰G durchgeführt werden«.

Alternativ kann die Reduktion der 1-SuIfiny!gruppe durch Phosphortrichlorid oder -tribromid in Lösungsmitteln, wie Methylen- . chlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei

109826/1901

2042160

einer Temperatur "wem —SEuD "tola +5O⁰C durchgeführt werden.

Ins des zuvor geeagiteno. eaqglbt sich, daß die 4 ⁵-4faeSttigiing

wahrend der DeectadeBMEneon Sequenz **n Reaktionen nicht der Isomerisierung unterlag. Wuem ist ein wichtiges Herkami der vorliegenden Erflndamg..

AlternatlT kammern YearMaaflao^gen der Formel (If) zuerst reduziert

der Formel:

(VII)

gebildet wird, verlm M₀ 'if ml Z die oben gegebenen Definitionen besitzen, 41· danra aalt eines lukleophil wie oben beschrie ben, umgesetzt watgflaa Imam. Bei dieser Stufe kann, jedoch JL ■* -j^ β ^IeomerieleirniMF araftxeten. - "

Ist die Gruppe Br elm leert eines Alkohols oder eines Phenole, so kann sie hei Jeder geeigneten Stufe der Synthese durch die oben angegebenem YmrfäkmuL entfernt werden. In einigen Stufen kann der Schutz dwr 41-CmrtoaQylgruppe erforderlieh sein und der genaue Punkt der eiMag hangt τοη diesem Faktor ab. Sollte die Gruppe Br wahremft eimer spezifischen Umsetzung entfernt werden, so kamm em MäWtUg main, die Carboxylgruppe erneut zu estern, wenn ammrhHwlBfinniill ein Schutz erforderlich 1st.

Wird die Gruppe Br wmdk der Einführung des Stickstoffniiklaophils entfernt, lnafwnwrnnflare eines Stickstoffhukleophlle von (b). oben, so kam die aooAartehende Verbindung geeigneterweise als quartemSrea Ainimfnmflmaaalz, beispielsweise ale ^ydronitrai isoliert werden. Hern entetehende Salz kann dann gemäß den in den brJ tischen Raftentndteiften 1 101 561 oder 1 101 562 beschriebenen. 7e: jzreii Im. Äae freie Betain überführt werden.

1§9S2ß/19Q1

Wenn bei irgendeiner Stufe das Produkt eine 7ß-Acylamidoverbindung ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, so kann die 7ß-Acylamidoverbindung N-deacyliert werden, wobei die entsprechende 7ß-Aminoverbindung entsteht und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden.

Geeignete Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten mit 7ß-Acylamidogruppen sind in den britischen Patentschriften 1 041 985 und 1 119 806,.in der belgischen Patentschrift 719 712 und in den südafrikanischen Patentschriften 68/5048 und 68/5327 beschrieben. Ein anderes Verfahren zur N-Deacylierung, das verwendet werden kann, ist saure Katalyse. Beispielsweise kann N-Deformylierung einer 7ß-Pormamidogruppe mit Mineralsäure bei einer Temperatur von -15 bis +10O⁰C, vorzugsweise +15 bis 4O⁰C, durchgeführt werden. Bin geeignetes Reagens für N-Deformylierung 1st konzentrierte Chlorwasserstoff« säure in Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Alternativ kann N-Deformylierung mit Hilfe einer Lewiβsäure in einem niedrigen Alkenol oder einem niedrigen Alkandiol unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. N-Deformylierung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen kann bei einer _: Temperatur von -40 bis +100⁰C, vorteilhafterweise bei -20 bis +70⁰C durchgeführt werden.

Die 7ß-Aminoverbindung kann als unlösliches Salz, beispielsweise als Hydrochlorid oder als Hydrogen-p-toluolsulfonat, abgetrennt werden, oder sie kann durch Einstellen des pH-Wertea (beispielsweise auf den isoelektrischen Punkt) ausgefällt werden oder sie kann nötigenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Die 7ß-Aminoverbindung kann dann erneut acyliert werden. Die erneute Acylierung kann mit dem Acylierungsmittel der Wahl durchgeführt werden. Eine große Vielzahl von Acylierungsmitteln für die Verwendung auf dem Cephalosporingebiet sind in der Literatur beschrieben.

109826/ 1901

Enthält die 7ß-Acylamidogruppe eine Aminogruppe, so ist eo erforderlich, diese während der verschiedenen Reaktionsstufen zu schützen. Die Schutzgruppe ist geeigneterweise eine, die durch Hydrolyse entfernt werden kann, ohne daß der Rest des Moleküls besonders die Lactam- und 7ß-Ajnidot>indungen angegriffen werden. Die Aminschutzgruppe und die Veresterungsgruppe in der 4-COOH-Stellung können durch das gleiche Reagens entfernt werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, beide Gruppen bei der letzten Stufe der Reaktionsfolge zu entfernen. Geschützte Aminogruppen schließen ein Urethan, Arylmethyl- (beispielsweise Trityl)-amino oder SuIfenylaiainoarten. Solche Gruppen können im allgemeinen durch eines oder mehrere Reagentien, wie verdünnte Mineralsäuren, beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoff säure, konzentrierte organische Säuren, beispielsweise konzentrierte Essigsäure, Trifluoreasigsäure und flüssigen . Bromwasserstoff bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -80⁰G, entfernt werden. JEine geeignete Schutzgruppe ist die tert.-Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserst off säure, oder vorzugsweise mit einer starken organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure oder Irifluoressigsäure), beispielsweise bei einer (Temperatur von 0 bis 40⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (15 bis 25⁰C), entfernt wird. Eine andere geeignete Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoiycarbony!gruppe, die durch ein Agens wie Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrigen Alkohol oder Zink/Pyridin entfernt werden kann.

Gemäß einer Ausführungeform der Erfindung können die oben beschriebenen Reaktionen gemäß der folgenden Sequenz von Reaktione-

1 2

stufen verlaufen, wobei R und R die oben gegebenen Definitionen besitzen, R CO die Endacylgruppe und Y der Rest eines Nukleophils bedeuten.

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<r

Oxydation

COOR'

COOR

Bromierung

ti

nukleophile *

^Rl-r-r

J^ ^-CH₉Y Reaktion

:oor'

Reduktion

nukleophile

COOR

0OR'

Deacylierung(gegeoenenfalls)

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- 31 Deacylierung (gegebenenfalls)

R¹⁰CCIW erneute Acylierun,

COOR

COOR'

Nach der Bildung der -CHgBr-Gruppe kann das Brom gegen Jod oder Chlor auegetauscht werden, wobei man die analogen -CH₂I- oder CHgCl-Verbindungen erhält. Die letztere-kann dann einer nukleophilen Reaktion unterworfen werden, wobei ähnliche Überlegungen gelten, wie bei den Reaktionsschemata unten.

Bei einer vorteilhaften AuefUhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrene läuft die folgende Sequenz an Umsetzungen ab:

H.CO.NH

COOR'

COOR

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R¹⁰GO. NIL

R¹⁰Co. NH

-N

ft

'S

-CH₀X

¹COOR

Il

00R

R¹⁰CO.NH

COOR

worin X, R , R und η die oben gegebenen .Bedeutungen besitzen und R CO die £ndacy!gruppe bedeutet.

Die obige Sequenz ist wegen einer Anzahl von Gründen vorteilhaft: (1) Die Stufe A, bei der die 3*-Methy !gruppe bromiert wird, gewünachtenfalls gefolgt von einem Halogenaustausch, kann durchgeführt werden, ohne daß wesentlicher Angriff der Porraamidogruppe otatt-

10

findet, waa der !'all rait R CO sein könnte, beicpielaweise wenn dies die 2-ÜJhieixylacotylsruppe ist. (2) Die Stufe B, bei der

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Ιϊ-Befonriylierimg auftritt, kann leicht durchgeführt werden. (3) Die Stufe O, bei der die Endaoy!gruppe H¹⁰OO eingeführt wird, wird durchgeführt, "bevor die Stufe D, die nachteilig wirken könnte, durchgeführt wird, und (4) die Retention der Oxydgruppe Ma die Stufe D beendigt ist, verhindert diu Δ —> ά -Isonierii3ie~ rung, die sonst in Anwesiieheit eines Pyridinnukleophils auftrugen würde. Geht man avl diese Woioo vor, so koni.iit man auf aufrichtenstellencltm V/eg au den Verbindmigen der allgonoinen !'oruiöl (VIII), v/i β sie unten definiert wird.

Eine andere vorteilhafte AiiaführuD^afarm des erfindungagemäßen Verfahrer.s "beutoht aus der folgenden Seqiionü an Reaktionastufen:

H. CO. NII

II. CO. NH

COOR

COOR^

-40-

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ORIQiNAL

H. CO.NH-

t»

C(X)R,

B^J

Il

R¹⁰CO. NH—_Ί

Il

- CH,

COOR' E (K^d)

R¹⁰CO.NH

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- 35 -

Die Sequenz der Stufen A, B und D liefert ähnliche Vorteile wie sie zuvor für die Sequenz der Stufen A₁ B und D beschrieben wurden.

Die vorliegende Erfindung liefert einen ausgezeichneten alternativen Weg zu denjenigen, die bereits bekannt sind, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIII).

Verbindungen der allgemeinen Formel:

R¹⁰CONH j f ^S

(VIII)

X)OH

worin R CO eine Acylgruppe und T den Rest eines Nukleophils bedeuten und deren Salze besitzen im allgemeinen antibakterielle Wirkung.

Wichtige Verbindungen der Formel (VIII), die nach dem erfindungogemäßen Verfahren hergestellt werden können, schließen ein: Cephaloram, Cephalothin, Cephaloridin, Cefazolin, Cephaloglycin, 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methylthiomethylceph-3-em-4-carbonsäure, 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-metho3cymethylceph-3~em-4-carbonsäure und K-[7ß-(2-Thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-4-(N-hydroxymethylcarbamoyl)-pyridinium-4-carboxylat.

Sie folgenden Herstellungsvorschriften und Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Bei den Herstellungsvorschriften und Beispielen sind, wenn nichts anderes angegeben:

i).Die Ultraviolett(UV)-Spektren in Äthanollösungen bestimmt, 2) die Infrarot (IR)-Spektren in Hu j öl als Film gemessen,

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3) die Proton-magnetischen Resonanzspektren (PMR) bei 60 oder 100 Mhz als 5- bis 10#ige lösungen in Dimethylsulfoxyd-dg bestimmt. Die Werte der .Kupplungskonstanten (J) werden nicht zugeordnet. Die Signale werden als Singuletts (s), Doubletts (d), doppelte Doubletts (dd), Tripletts (t), AB-Quartetts (AB-q) oder Multipletts (m) bezeichnet.

4) Die optischen Drehwerte werden bei 19 bis 30° in Konzentrationen im Bereich von 0,8 bis 1,2 $> als Lösungen in Dimethylsulfoxyd bestimmt,

5) die Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,

" 6) niedrig siedender ?etroläther war eine Fraktion mit dem Siedepunkt 60 bis 80°,

7) alle Arten an Kieselgel G wurden von der Merck A.C., Darmstadt, bezogen,

8) Methylenchlorid wurde getrocknet, indem man es durch basisches Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I) leitete; N,N-Diinsthylformamid wurde durch Destillation über sauren Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I) getrocknet.

9) Die Papierelektrophorese wurde'auf Whatman No. 3 MM-Papier mit 30 v/cm in einem pH 1,9-Puffer durchgeführt, der Ameisensäure (16,7 ml, 98 #), Essigsäure (84· ml), Aceton (105 ml) und Waseer (495 ml) enthielt, oder wo angegeben, wurde dieser Puffer

| mit 4 Volumen Wasser auf pH 2,2 verdünnt. Plecken wurden mit einer Hanovia "Chromatolite"- Ultraviolettlampe sichtbar gemacht. Die R_c-Werte bedeuten Wanderungsgeschwindigkeit in bezug auf N-[7ß-(2-Thienylacetamido)-ceph-3-öm-3-ylmethyl]-pyridinium-4-oarboxylat (Cephaloridin), R₀ 1,00 als Standard; Vitamin B₁₂ diente als ungeladenes Markierungsmittel.

Die Beispiele Bind in vier Teile eingeteilt:

TeJl ₁ Af Er befaßt sich mit der Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel I.

Tell B; Ex befaßt eich mit der Bromierung der Verbindungen der Formel I, wobei Verbindungen der Formel II entstehen.

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Teil C; Er "befaßt sich mit der Umwandlung der entstehenden 3-Brommethy!verbindungen in ihre 3-Jodmethyl- und 3-Chlormethylanalogen, und

Teil Dt befaßt sich mit dem nukleophilen Ersatz und nachfolgenden Reaktionen, wobei die Produkte der Teile B und 0 verwendet werden. Dieser Seil beschreibt die Verwendung von Alkanoat-, Stickstoff-, Schwefel- und Alkanolnukleophilen.

Teil A Verfahren A1 Methyl-S-methyl^ß-pbenylacetamidoceph^-enM-carboxylat-iß-oxyd.

a) Methyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat:

Eine lösung von Methyl-öß-phenylacetamidopenieillanat-iß-oxyd (29,15 g, 80 mMol) in trockenem Dioxan (600 ml), die Fyridin (1,26 g, 16 mMol) und 89#ige Phosphorsäure (1,76 g, 16 mMol) enthielt, wurde 15,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die kondensierten Dämpfe wurden getrocknet, indem man sie durch ein Bett an Molekularsieben (Linde 4A, 1,5 mm (1/16 inch), 40 g) in trockenem Dioxan (ca. 50 ml) leitete, bevor man sie in die Reaktionsmischung zurückführte, deren Volumen konstant bei ca. 600 ml blieb· Die gekühlte Reaktlonsmisohung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und dann nacheinander mit Wasser, 2n-Chlorv/asserstoffsäure, Wasser, 3£iger wäßriger Natriumhydrogenoarbonatlösung und Wasser (200 ml von jedem) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus im Handel erhältlichen vergällten Alkohol (industrial Methylated spirits) umkrletallisiert wurde, wobei man die • Titelverbindung in Form farbloser Priemen erhielt (18,3 g, 66 %), Pp. * 196 bi· 190°, [a]_D » + 136° (Dioxan), χ ^_8x - 259 nm (£»6 550). Abkühlen der Mutterlaugen lieferte weiteres identlseheθ Material (1,85 g_t 6,7 JO. Umkristallisation eines kleinen Seile des obigen Feststoffes lieferte eine analytische Probe, ϊρ· » 196 bis 198,5°, V ,^ (OHBr^) 3410 (HH), 1775 (Azetidin-. 2-on), 1720 und 1240 (0O₂OH,) und 1670 οηΓ¹ (COBH), T 0,98 (1H,

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d, J 8 Hz; NH), 2,73 (5H, s; C₆H₅), 4,39 (1H, da, J 4,5 und 8 Hz; C₇-H), 4,95 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 6,25 (3H, s; CO₂CH₃), 6,37 und 6,69 (2H, teilweise verwischt, AB-q, J 18 Hz; C₂) 6,46 (2H, Bj C₆H₅CH₂) und 7,96 (3H, a; C₃-CH₃).

Analyse: (	J17H	18N2	V	3 (346,4)	N	8,	1	S	9,	^ "ζ J I0
Berechnet:	C	58,	9	H 5,2		7,	9		9,	25
Gefunden:		58,	7	5,2

b) Oxydation von Methyl-3-methyl~7ß-phenylacetainidoeeph-3-em-4-carboxylat.

(i) Mit Peressigsäure:

Unter magnetischem Rühren wurde eine Lösung von Methyl-3-methyl-7ß-phenylacetamldoceph-3-em-4-carboxylat (6,93 g, 20 mMol) in_m Methylenchlorid (100 ml) mit ca. 10#iger Peressigsäurelösung (38 ml, ca. 50 mMol) tropfanweise während 15 Minuten behandelt. Nachdem man weitere 15 Minuten gerührt hatte, wurde die Mischling vorsichtig mit wäßriger 3$iger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) behandelt, wobei ein farbloser Peststoff als Niederschlag auefiel. Dieser wurde durch Filtration abgetrennt, in Methylenchlorid (600 ml) gelöst und zu dem organischen Teil des ursprünglichen Filtrates zugefügt. Der wäßrige Seil des PiItrat3 wurde mit Methylenchlorid (150 ml) zurückextrahiert, das dann mit den obigen Extrakten vereinigt wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml), gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, wobei man das Methyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd erhielt (5,65 g, 78 $>) in Form federartiger Nadeln. Fp β 226 bis 227°, [a]_D » +183°, ^ ^ 265 im (^ =8 150). Konzentration der Mutterlaugen lieferte eine zusätzliche Charge an identischem Material (0,69 g, 10 #). Die DünnschichtChromatographie und die Spektralanalyse zeigten an, daß das obige Sulfoxyd ein einfachββ Diastereoisomeres war, Rp « 0,45 (beschichtet mit Silikagel von . Merck, Aceton ; Methylenohlorid a 1 : 4)i V_max (CHBr₅) 3310 (NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1728 (CO₂CH,), I646 und 1540 (CONH)'

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und 1030 cm"¹ (S-*0), X 1,71 (1H, d, J 8 Hz; NH), 2,67 (5H, β; CgH₅), 4,20 (1H, dd, J 5 und 8 Hz; O₇-H), 5,10 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 6,18 (3H, s; CO₂CH₅), ca. 6,3 (4H, nicht aufgelösten Multiplett; C₆H₅CH₂- und C₂Il₂), 7,95 (3H, s; C₃-CH₅).

Analyse: C₁₇H₁₈H₂O₅S

Berechnet: C 56,3 H 5,0 N 7,7 S 8,85 ^ch Gefunden: 56,1 4,9 7,4 8,7

(ii) Mit Jodbenzoldichlorid:

Eine Lösung von Iiethyl-3-methyl-7ß-pnenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (6,93 g, 20 mMol) in Wasser :Pyr j din (1 : 4, 100 ml) wurde bei -10° in Abwesenheit von Licht gerührt und mit einer Lösung von Jodbencoldichlorid (11,0 g, 40 niMol) in trockenem Pyridin (25 ml) tropfenweise während 10 Minuten behandelt. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt, dann in Methylenchlorid (200 ml) gegossen und mit 2n-Chloi*wasserstoffsäure (4 x 200 ml), V/aaser (2 χ 200 ml), 3#iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 200 ml)und Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde anschließend konzentriert, dann im Eisschrank aufbewahrt, wobei man drei Chargen von Cephalosporin-1ß-oxyd erhielt (insgesamt 2,27 g, 31,3 #)» in jeder Beziehung mit dem in 1b (i) beschriebenen Material identisch, farblose, federartige Nadeln, Pp. = 226 bis 227°, \ _mBX 265,5 nm (£ =8 150); R_p = 0,45 (wie in 1b (i)). Konzentration des Filtrates lieferte einen braunen Teer, der, wenn er mit Äther behandelt wurde, fast weiße Prismen ergab (1,62 g), Pp. = 174 bis 175°, [α]_Ώ = -70° (Chloroform), TCL (Dünnschichtchromatographie)-Analyse zeigte die Anwesenheit von zv/ei Verbindungen (Rp = 0,45 und 0,24), wobei das weniger polare in seiner Wanderungsgeschwindigkeit dem bekannten diastereolsomeren Oxyd entsprach. Die Mischung wurde in Methylenchlorid/ Aceton (4:1) (50 ml) aufgenommen und an Kieselgel G (100 g) mit der gleichen Lösungsmittelmischung chroniatographiert. 50 Fraktionen wurde abgenommen, eingedampft, durch TLC geprüft und entsprechend vereinigt. Die Fraktionen 3 bis 11 (137 mg wurden

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aus Äther kristallisiert, wobei man eine sehr kleine Menge des bekannten diastereoisomeren Oxyds erhielt (118 mg), Pp. = 222 bis 223°, A _max 266 nm ( £ = 8 500). Die Fraktionen 13 bis 31 (832 mg) lieferten bei Behandlung mit Äther Methyl-3-methyl~7ßphenylacetamidoceph^-em^-carboxylat-ia-oxyd (727 mg, 10 #), Pp. = 184 bis 185°. Umkristallication au3 Aceton/niedrig oiedendem Petroläther lieferte farblooe Prismen, Pp. = 186 bis 187°, O]₇₁ β -159°, λ _mav. 265 nm ( ί = 5 150), Y _mn_ (CHBr₇) 344ü

XJ IUdA. UlclA. J

(NH), 1788 (Azetidin-2-on), 1728 (CO₂CH₅), 1682 und 1515 (CONH) und 1050 cm"¹. (S -»Ο); X 2,75 (511, s; C₆H₅), 4,42 (1H, d, J 5 Hz und 8 Hz; C₇-H), 5,28 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,87 und 6_f40 (2H, AB-q, J 17 Hz; C₂-H₂), 6,25 (3H, s; CO₂CH₅), 6,45 (2H, s; C₆H₅CH₂) und 7,92 (3H, s; C₃-CH₃).

Analyse: C17	56,	2°i	H 5,	(362	,4)	7	S 8,	85
Berechnet: C	56,	3	4,	0	N 7,	6	8,	7
Gefunden:		1		9	7,
Verfahren A2

2,2,2-Irichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamido-ceph-3-em-4-cart>oxylat-1ß-oxyd.

(i) Mit Peressigsäure:

Eine Lösung von 2,2,2-iDrichloräthyl~3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (8,36 g, 18 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 5° gekühlt und gerührt, während eine Lösung von Peressigsäure (10 # Gew./Vol.; 20 ml, 26 mMol) zugefügt wurde. Die Mischung wurde dann bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt. Wasserstoffperoxyd (29 # Gew./Vol., 4 ml, 3,6 mMol) wurde zugefügt und man rührte weitere 30 Minuten. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 χ 50 ml), Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 al, 3 #) und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei ein Gel zurückblieb. Kristallisation des Gels aus Methanol lieferte die Titelverbindung (2,8 g, 32 %), in Fora farbloser Kristalle, Pp. « 199 bis 199,5°, [a]_D «* +97° (CHCl₃), 4 _m 269 nm (E]jj_m = 165). Eine zweite Charge der Titelverbindung

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(0,82 g, 9,5 #), Pp. a 195 bis 197°, [o]_D = +105° (CHCl₃),

X max 269 nm (eI*^ =161) wurde erhalten, wenn man die Mutterlaugen bei Zimmertemperatur über Nacht rührte. Das Filtrat τοπ der zweiten Charge wurde eingedampft und der Rückstand wurde an Sililcagel (0,05 bis 0,2 mn, 150 g) chromatographiert, wobei man Methylenchlorid-Acetölmischungen als Eluierungemittel verwendete. Die Gradientelution lieferte unreines Ausgangsmaterial (0,56 g, 7 #), Pp. = 147 bis 157°, M₃₃ = 67,5° (CHCl₃), λ J^_x 260 nm (E^_m * 124), gefolgt von der Titelverbindung (2,29 g, 27,5 #), Pp. - 190 bis 198°, [o]_D « +105,5° (CHCl₃), λ -e^ 269 nm (e15„ » 159), von der Seile aus Methanol umkri-

Tin" ^ 1 CXQl

etaiiieiert wurden, wobei man farblose Nadeln erhielt. Fp. = 200,5 bis 202° (Zersetzung), [a]^ * 108° (CHCl₃), Λ J_03x 269 nm (f « 7 450), V_1021x (CHBr₃) 1800 (Azetidin-2-on), 1740 (CO₂R), 1680 und 1510 (COHH) und 1043 om~¹ (S-*0).

₂O₅S (479,8)

Berechnet: C 45,1 H 3,6 Cl 22,2 N 5,8 S 6,7 % Gefunden: 45,3 3,5 . 22,0 5,6 6,5

Weitere Elution lieferte das 1 α-Oxyd (0,21 g, 2,5 1»), Pp. » 168 bis 178°, [a}_D β -199° (CHCl₃), Λ ^ 269 nm (E^ » 94), das aua Aceton umkristallieiert wurde, wobei man farblose Nadeln erhielt. Pp. β 181 bis 189° (Zersetzung), [a]_D a -237° (CHOl₃), λ ^_x 269 nm ( £ m 4 850), \) _oax (CHBr₃) 1780 (Azetidin-2-on), 1725 (CO₂R), 1670 und 1510 (CONH) und 1040 cm"¹.

Analyse;

Gefunden: C 45,2 H 3,6 Cl 21,9 N 5,6 S 6,6 <fi

(ü) Mit m-Chlorperbenzoesäure:

Eine Lösung von 2,2,2-Iriohloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-oarboxylat (18,56 g, 40 mMol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde bei 0 bis 10° gerührt und sine lösung von m-Chlorptrbenzoeaäure (8,91 g, 85 1» rein, 44 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde während eines Zeitraums von 5 Minuten zugefügt. -

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Man rührte weitere 15 Minuten und dann wurde die R_eaktionslösung mit Matriumbicarbonatlösung (3 $>_t 4 x 100 ml) gewaschen. Die Bicarbonatextrakte wurden vereinigt und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen lösungen wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen farblosen Peststoff erhielt, der durch Säulenchromatographie an Silikagel (0,05 bis 0,2 mm, 500 g) mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Aceton als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei man das 1ß-0xyd (16,32 g, 85 $>) als weißen Feststoff erhielt, Fp. « 193 bis 200°, [a]_D = +104° (CHCl₅),

λ max ²⁶⁹ ** <^E1cm ^{s 154)}«
Herstellung A3

I=SSSSS=SBs=SSS ·

2,2,2-Trichloräthyl-7ß-

1Ö-oxyd.

a) 2,2,2~Trichloräthyl-7ß-£ormamido-3-methyleeph-3-em-4-carboxylat:

Easigsäureanhydrid (8 ml) wurdt iu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß*amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat (6,91 g, 20 mMol) In 98- bis lOO^iger Ameisensäure (40 ml) zugegeben und die orange Lösung wurde bei Zimmertemperatur 35 Minuten aufbewahrt und dann nacheinander bei 30°/15 mm und 30°/1 mm eingedampft. Der organge gefärbte Rückstand wurde in Äther (200 ml) gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und 5#iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (jeweils 50 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Titelester in Form eines schwach gelben Schaumes erhielt (6,50 g, 87 #), CceJp = +96° (CHCl₃), K _mQX 262 bis 263 nm ^(Ei?m ^{= 152)}» V max (CHBr₃) 3400 (BH), 1786 (Azetidin-2-on), 1740 (CO₂R) und 1700 und 1510 cm"¹ (CONH), T(CDCl₃) 1,74 (CHO), 7,79 (C₃-CH₃).

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- 43 Analyse; C₁₁H₁₁Cl₃N₂O₄S (373,7)

Berechnet: Cl 28,5 S 8,6 #
Gefunden: 27,5 ' 8,2

(b) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-fo:raamido-3-methylceph-3-eni-4-carboxy-. lat-1ß-oxyd.

(i) Eine Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-iaeth.ylceph-3-em-4-earboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat (155,5 g, 0,3 mMol) in Äthylacetat (600 ml) und Wasser ( 600 ml) wurde mit Natriumcarbonat (36,0 g) 1 1/2 Stunden gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (230 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (600 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man «in braunes öl erhielt, das in Äthylformiat (500 ml)* erneut gelöst wurde. Die Lösung wurde am Rückfluß 1 Stunde erwärmt, dann im Vakuum eingedampft. Bas braune öl wurde erneut in Äthylacetat (600 ml) gelöst und nacheinander mit 2n-Chlorwas- stretoffsäure (600 ml), Wasser (600 ml), 3£iger Natriumbicarbo- natlöiung (600 al), Vasstr (600 al) gewaschen, getrocknet und Im Vakuum eingedampft, wobei man einen schwach gelben Schaum erhielt (112,3 g). Dieser Schaum wurde in Methylenchlorid (1 ltr.) gelöst, in Eis gekühlt und während man während 35 Minuten Pereseigsäure (0,285 Hol, 0,95 Äquiv.) zufügte, gerührt. Dann rührte man weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, wobei teilweise Kristallisation des Produktes auftrat. Methylenchlorid (1 ltr.) wurde zugefügt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (800 ml) und 3#iger Natriumbicarbonatlösung (1x1 500 ml, 1 χ 800 ml) gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 400 ml aufkonzentriert. Methanol (450 ml) wurde zugefügt und die Losung wurde langsam auf 0° unter Rühren abgekühlt. Der feine fast weiße Feststoff wurde gesammelt und mit zwei weiteren Chargen des Materials, das man durch Konzentration der Mutterlaugen erhalten hatte, vereinigt. Die vereinigten Feststoffe wurden mit Äther-Methanol (19 :1, 750 ml) gewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet, wobei man die

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Titelverbindimg erhielt (91,2 g, 78 #). Pp. = 168 bis 171° (Zersetzung), [Ci]₁, = +105°, λ _nax 269,5 um (E^_m = 174). Eine kleino Protejdavon wurde a.us Äthanol umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe als Hemi-äthanolsolvat erhielt, Pp. = 176 bis 181° (Zersetzung), [«]_D = +107°, λ _mx 2β9 nm (£ =7 740),

U „„■«. (CHDr^) 3610 (Äthanol), 3440 (IiH), 1800 (Asetidin-2-on), 1741 (CO₂H), 1698 und 1509 (GOIfH) und 1041 cm"¹ (S-^O), ?" (CDGl₅) 1,74 (1H,s; CHO), 2,90 (1H, d, J 10 Hz; KH), 3,82 (111, dd, J 10 und 4 Hz; C₇-H), 4,99 und 5,16 (2H, AB-q, J 11 Hz; GO₂CH₂CCl₅), 5,40 (1H, d, J 4 Hs; C₆-H), 6,28 und 6,69 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 7,74 (3H, e; C₅-CH₅). Typische Signale bei q? 6,34 und 8,76 zeigten die Anwesenheit eines hal>en Mols Äthanol an.

Analyse; C₁₁H₁₁Cl₅N₂O₅S. 0,5 C₂H₅OH _§ (412,7) Berechnet: C 34,9 H 3,4 Cl 25,8 N 6,8 S 7,8 ?S Gefunden: 35,0 3,4 25,5 6,7 7,7

(ii) Eine Lösung von 2,2,2»Trichloräthyl-7ß-forinamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat (6,43 g, 17,2 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 0° gekühlt und Peressigsäure (46,2 jS Gew./Vol., 2,98 ml» 1,05 Iquiv») wurde tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten zugefügt» .Die schwach gelbe Lösung wurde bei 0° während 30 Minuten gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und nacheinander mit Wasser, 3$ig®r wäßriger Hatriumhydrogencarbonatlö-" sung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gtlben Peststoff (5,79 g) erhielt. Dieser Peststoff wurde durch Verreiben mit warmem Äthanol (50 ml) kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Äthanolsolvat erhielt (4,67 g 66 #), Fp, « 178 bis 183° (Zersetzung) [a]_D « +110°, ^ _max 269 mn (£ ~ 7 450), die Spektren waren ähnlich wie die der unter (i) oben beschriebenen Verbindung.

Herstellung A4

tert.-Butyl-7ß-formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-1ß-o3{yd a) tert.-Butyl-7ß-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat.

Eine Mischling von 7ß-Amino-3-methylceph-3-em-4~carbonsäure

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(16,09 St 75,2 mMol), Dioxan (100 ml), Schwefelsäure (10 ml) und Isobutylen (90 ml) wurde in einem Druckgefäß geschüttelt, bis eine klare Lösung öntstand (2 1/2 Stunden). Die lösung wurde abgekühlt und in eine Mischung von wäßrigem Natriumbicarbonat (600 ml), Eis (100 g) und Äthylacetat (150 ml) gegeben. Die wüßrige Schicht wurde noch zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen hinterblieb ein Gummi, der mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) verrieben wurde,wobei man fast weiße Kristalleerhielt (11,17 g, 55#). Eine Probe wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man den reinen Ester erhielt. Fp. = 126°, [α]ρ -

¹J

+107 (Äthanol), λ ma JuSL	χ 271 nm	vE1cm » 239).	•	11,85 α
Analyse: C1AH1QNnO^S				11.5
Berechnet: C 53,3	H 6,7	N 10,35 S	b) tert·-Butyl-7ß-formamido-S-methylceph-S-em^-carboxylat
Gefunden: 53,1	6,5	10,1

(i) Eine lösung von tert.-Butyl-7.ß-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat (2 g) in Ameisensäure (20 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde bei Zimmertemperatur 5 Minuten aufbewahrt. Die Lösungsmittel wurden la Vakuum entfernt und der Rückstand wurde In Äther gelöst. Die Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Äthers lieferte das Amid (1,74 g) in Form eines farblosen Schaumes, [α]τ)^Β 127° (CHCl₃), Λ ^ 266 nm (£ « 6 650), V _max (CHBr₃) 3430 (NH), 1775 (8-Lactam), 1720 (COgR) und 1690 und 1508 cm"¹(CONH), T (ODCl₃) 1,80 (HCO), 3,03 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (C₇-H, 1H, dd, J 4*5 und 9 Hz), 5,9 (C₆-H, 1H, d, J 4,5 Hz), 6,49 und 6,88 (C₂-CH₂, 2H, AB^q, J 18 Hz), 7,91 (C₃-CH₃), 8,48 (tert.-Butyl).

Analyse: *	C1	t I	σ	!18N	2°4S	H	6,	0	N	9,	3	S	10,	7	*
Berechnet;			52	,3		5,	9		9,	1		10,	6
Gefunden:		51	,0

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(ii) Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-amino-3-methylceph-3-eiil-4-carboxylat (0,100 g, 0,3 mMol) in Äthylformiat (5 ml, 73 mMol) wurde am Rückfluß 45 Minuten erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestiiliert und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Entfernung des Äthers im Vakuum lieferte das Formamidoderivat als Schaum, [eck = +127° (CHCl,), λ. „_ov 266 nm (£" e

Jj ο ' max

6 600), R_f s 0,4 (Benzol : Äthylacetat =2:1 Merck-Silikagel), und die PMR- und IR-Spektren waren ähnlich denen einer Probe, die nach dem Verfahren hergestellt worden war, wie es unter A4 (b)(i) beschrieben ist.

c) tert.-Butyl-7ß-f oraamido-3-inethylceph-3-'em-4-carboxylat-13-oxyd.

Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-fo:mamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat (2,38 g, 8 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt und gerührt, während man Peressigsäure (40 i» Gew./Vol., 1,60 ml, 1,05 Äquiv.) tropfenweise während 2 Minuten zufügte. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0 bis 5° gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur, mit Wasser, wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (NagSO.) und eingedampft, wobei man ein schwach gelbes Gel erhielt, das mit Aceton-Äther verrieben wurde, wobei der 18-Oxydester als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (1,86 g, 74 JO, Pp. β 163 bis 165° (Zersetzung), [α]_β = +182° (CHCl₃),

A_MX264nm(£ =7 850), y _max (CHBr₃) 3390 (NH), 1796 (Azetidin-2-on), 1720 (CO₃R), 1695 und 1508 (CüNH) und 1040 cm"¹ (S-* 0). *C (CDCl₃, mit 2 Tropfen McgSO-dg) 1,68 (1H, s; NHCHO), 7,83 (3H, a; C₃-CH₃), 8,42 (9 H, s, CO₂C(CH₃)₃), 8,78 (0,125 Mol Diäthylather). Das Material wurde ohne weitere Reinigung für die folgenden Versuche verwendet.

Herstellung A5

2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-pheno3cyacetamidoceph~3-em-4-carboxylat-1J3-oxyd.

Eine Lösung von 2,2„2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenoxyacetami-

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doceph-3-em-4-carboxylat (4,80 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Peressigsäure (1,9 ml, die 5,26 πΙίοΙ Oxydationsmittel pro ml enthielt, 10 mMol) bei 20 bio 30° unter Rühren während 3 Minuten behandelt. Die LöBung wurde mit Wasser (2 χ 20 ml) und verdünnter Hatriumbicarbonatlöaung (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen weißen Feststoff (5,075 g) erhielt. Dieser Feststoff kann ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden. Umkristallisation dieses Feststoffes aus einer Mischung von Methanol (50 ml) und Aceton (15 ml) lieferte die Titelverbindung in Form farbloser lfadeln (3,10 g, 62,6 %). Fp. = 172 bis 177°, [a]^ » +65° (CHCl₅), λ _max 269 nm (E^_m = 180) und 275 mn, (^E1om ^{= 163}^^; Inflexion bei 264 nm (E^J_n' = 165).

Ein kleiner Teil dieser Verbindung wurde aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt, Fp. = 173 bis 178°, [O]₁₅ = +66,7° (GHCl₃), Λ _max ^69 nm {€ =9075) und 275 nm (£ ■ 8 250), Inflexion bei 265 nm (£ =8 675), Y

TIiRX

1030 cm

3450 (NH), 1780 (Asetidin-2-on), 1745 (CO₉R), 1700 (COHH), "¹. (S-*0), T (CDCl₅) 2,15 (1H, d, J 10 Hz; IiH), 2,5

bis 3,2 (5H, m; C₆-H₅), 3,88 (1H, dd, J 10 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,93 und 5,18 (2H, AB-q, J 12 Hs; CH₂CCl₅), 5,38 (3H, verbreitertes β; C₆H₅OCH₂ und C₆-H), 6,29 und 6,79 (2H, AB-q, J 19 Hz; C₂-H₂), 7,78 (3H, s; C₅-CH₅).

N 5,7 S 6,5 $ 21,4 5,2 6,6

Herstellung A6

2,2,2-Trichloröthyl-3-methyl-7ß-[D-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]-ceph~3-em»4~carboxylat-«1ß— oxyd.

Peressigsäure (46,2 96 Gew./Vol., 1,73 ml, 1,05 Äquiv.) wurde tropfenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Tr±chloräthyl-3-methyl-7ß-[b-2-phenyl-2-(2,2» 2-trichlor- '

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äthoxycarbony!amino)-acetamido]-ceph-3-eiü-4-carboxylat (6,54 £. 10 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) gegeben, die auf 0° gekühlt war. Die Realrti entmischung wurde 30 Minuten bei 0^u gerührt, mit Wasser, 3$iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff (6,58 g) erhielt, der mit warmem Äthanol (50 ml) verrieben wurde, wobei man das Titelester-1ß-0xyö erhielt (5,78 g, 86 56). Pp. = 216,5 bis 217,5° (Zersetzung), [a]_s β +42°, A_max 269 nm ( £ = 7 400), >_maX (CHBr₃) 3360 (WH), 1798 (Asetidin-2-on), 1734 (0O₂R), 1690 und 1500 (CONH) lind 1048 cnT¹ (S -*0)_f T 1,52, 1,63 (zwei 1H, d, J 8 Hs; MH), 2,6 (5H, m; C₅H₅), 4,19 (1H, dd, J 9 und 5 Ha; C₇-H), 4,43 (1H, d, J 8 Hz; CHIiH), 4,82, 5,01 (£H, AB-q, J 12 Hz; GH₂CCl₃), 5,12 (1H, d, J 5 Hz; G₆-H), 5,19 (2H, s; IiHCO₂CH₂CCl₃), 6,12, 6,42 (2H, AB-q, J- 19 Hz; Cg-H₂) und 7,90 (3H, s; C₅-CH₃)? .

S₃O₇S (670,2)

31	,7	N	6,	3	S	4	,8
31	,8		6,	O		4	,9

Berechnet» C 37,6 H 2,9 Cl
Gefunden: 37,9. 2,8 .

Herstellung A?

p-Metho:^benzyl-3-niethyl-7u-phenylacetamidoceph-3-em~4-carboxylat-1ß-oxyd«

Eine Lösung Ton p™Hetlioxy"benzyl-3-»iietliyl«-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carl)oxylat (9,04 g, 20 xnMol) und Peresslgeäure (50 % Gew./Vol., 4,6 ml, 1,5 Äquiv.) in Methylenehlorid (200 ml) wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlöeung (150-ml) zugefügt und weitere 15 Minuten gerührt. Die organische Biaee wurde mit 3 ^iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung (jeweild 200 ml) gewaschen., getrocknet, und auf ca, 75 ml eingedampft, wobei man das Titelester-1ß-oxyi erhielt (7,19 g, 77-$). Fp. = 194 bis 194,5°,

' ? ^{266 Μ (E}1cm = ²¹²⁾» ^

max i _1t! 1cm

flexion bei 279 no (^Έ}ζη ^{s 140}^* Eindampfen*s Eiltrateo lieferte eine zweite Charge (1,30 g, 14 sO.'Fp. ^s 188 bis 189°,

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λ max ²²? ¹^ <^E1cm ^,³⁵⁵> ^{rad 26β 1}^ <^Elcm " ¹⁹⁵>' ^InflQ-xion bei 279 nm (e]«„ - 133). Ein Teil der ersten Charge (1,5 g) wurde aus Methylenclilorid uiukristallisiert, wobei man farbloee Kristalle erhielt (0,90 g). Fp. « 194 bis 195°, [ccl-p 129°, λ _max 227 nm ( £ = 17 350) und 266 nm ( £' » 10 000), Inflexion bei 279 nm (£ - 6 700), ψ _max 1775 (Azetidin-2-on), 1728 und 1716 (CO₂R), 1652 und 1540 (COIiH), 1236 (OMe) und 1032 cm"¹ (S->O), T 1,72 (1H, d, J 8 Hz; IJH), 2,63, 3,07 (4H, 2d, J 9 Hzj CH₂C₆H₄OCH₃), 2,69 (5H, a; C₆H₅), 4,25 (1H, dd, J~ 8 Hz; C₇-H), 4^80 (2H, s; CH₂C₆H₄), 5,16 (111, d, J 5 Hz; C₆-H), 6,21, 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,24 (3H,s; OCH₃), 6,30, 6,48 (2H, AB-q, J 14 Hz; C₆H₅CH₂), 7,98 (3H, s; C₃CH₃).

Analyse:	°24	H24	N2O6S	5,	(468,5)	6,	0	•	8
Berechnet:	C	61,	5 H	5,	2 H	5,	7	S 6,	8
Gefunden:		61,	5		1			6,
Herstellung	A8

tert. -Butyl^-methyl^ß-phenylacetamidoceph^-em^-carboxylat-10-oxyd,

Phenylacetylchlorid (0,58 ml, 1,1 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-7Ö-amlno-3-methylceph-3-em-4-carboaylat (1,08 g, 4 mMol) in DimethyIacetamid (2,5 ml) und Aceton!-* tril (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei ca. 25°während 45 Hinuten gerührt und dann das wurde das Acetonitril im Vakuum entfernt. Wasser (50 ml) und Äthylacetat (150 ml) wurden zugefügt und dann wurde die organische Phase mit Wasser, 3 zeiger Natriumhydrogencarbonatlüsung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bas zurückbleibende farblose öl wurd in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt, während man Peressigsäure (40 i> Gew./Vol., 1,16 ml, 1,1 Äquiv.) tropfenweise zufügte. Die Lösung wurde bei ca. 20° 30 Hinuten gerührt, dann wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung (20 ml) zugefügt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen farblosen gelatineartigen Feststoff erhielt. Bünneohichtchroma-

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tographie (Aceton-Methylenchlorid, 1 : 4), R* = 0,49, 0,80. Der Peststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel G (50 g) gereinigt. Elution mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 9) lieferte einen schwach gelben .Festatoff, der aus Aceton/niedrig sicden~ dem Petroläther, Siedepunkt 40 Ms 60° (1 : 1, 10 ml) umkristalllslert wurde, wobei man das tert.-Butyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carborylat-1_f1-dioxyd erhielt (0,17 g, 11 %)· Pp. = 87 DiB 88°, [a]_D = +36,5°, A J_110x 259 nm (^ = 8 150),

V max (^CHBr3) ³*¹⁰ ^)» ¹?⁹⁸ (Azetidin-2-on), 1714 und 1680 und 1510 cm"¹ (COMH), <£ (CDCl₃) 2,66 (5H, β; 3,06 (1H, d, J 10,5 Hz; HH), 3,90 (1H, dd, J 10,5 Hz; ₇ 5,19 (1H, d, J 5 Hz; CgH), 6,09, 6,55 (2H, AB-q, J 18 Hz; ₂ 6,34 (2H, β; C₆H₅CH₂), 7,94 3Η,β ; C₃-CH₅), 8,49 (9H, a; CO₂ C(CH₃)₃). ■

Analyse; °20^H24^Ii2⁰6^S (420,5) Berechnet: C 57,1 H 5,75 . ff 6,7 S 7,6 $ Gefunden: 56,9 5,8 6,3 7_f4 <■, .

56j6 5,7 6,3 "/

Weitere Elution mit .Aceton-Methylenchlorid (1 : 9) lieferte einen farblosen gelatineartigen Peststoff, der in Aceton (10 ml) gelöst wurde und durch Zugabe von niedrigsiedendem Petrolith·]* (Sdp. s 40 bis 60°, 10 ml) wieder ausgefällt wurde, wobei man das Iltelester-iß-oxyd erhielt (1,04 g, 67 %). Pp. « 181 bis 182° (Zersetzung), [ο]_Β « +164°, X_100x 265 nm (£ - 7 900),

V J_00x (CHBr₃) 3390 (NH), 1790 (Azetidin-2-on), 1716 (0O₂H), 1678 und 1510 (CQNH) und 1050 cm""¹ (S-*0), T (CDCl₅ plu* 3 Tropfen Me₂SO-d_fi) 2,68 (5H, s; C₅H₅), 4J2' (1H, dd, J 9,5, 4,5 Hz; C₇-H), 5,34 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 6,37 (2H, s; CgH₅OH₂), 6,56 (2H, s; C₂-H₂), 7,91 (3H, s; C₃-CH₅), 8,47 (9H, β; CO₂ C(CH₃)₃).

Analyse: ^O2O^H24^N2^O5^S (404,5) Berechnet: 0 59,4 H 6,0 ff 6,9 S 7,9 t

Gefunden: 60,0 6,1 6,7 7,8

59,6 5,9 6f7"

109826/1901 ·

Herstellung A9

2,2,2-Trichloräthyl-3-rmethyl-7ß-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em~4-carboxylat-1ß-oxyd.

a) 2,2i2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4-carboxylat.

2,2,2-Triehloräthyl-chlorformiat (3,15 ml, 22 mMol) wurden zu einer Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat (10,36 g, 20 mMol) in einer Mischung von Dimethylacetamid (25 ml) und Acetonitril (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei ca. 25° während 30 Minuten gerührt, das Acetonitril wurde eingedampft und Ithylacetat (80 ml) wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nicht kristallisiert werden konnte. Das öl wurde in Chloroform (50 ml) aufgenommen, mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen und erneut eingedampft, wobei man einen orange gefärbten Schaum erhielt, der beim Verreiben mit Methanol (20 ml) den !Ditelester als einen fast weißen Peststoff ergab. _max 262 nm (E.j£_m = 113,5). Kristallisation aus Äthanol lieferte die analytische Probe, Pp. = 179 bis 181,5°, Ca]^ =+70°,

λ max ^{262 m}^=^{6 00}°)* ΛΓ _max (CHBr₃) 3410 (NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1740 und 1520 (MCO₂R) und 1740 cm""¹ (CO₂R), T (CDCl₃) 3,98 (1H, d, J 9,5 Hz; NH), 4,34 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,91 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 4,91, 5,08 (2H, AB-t» J 12 Hz; CO₂CH₂CCl₃), 5,17 (2H, s; NHCO₂CH₂CCl₃), 6,34, 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz; C^Hg), 7,74 (3H, s; C₃-CH₃).

Analyse:	°13H1	2C1	6N2	O5S	3	(521	,1)	8	N	5,	3	S	6,	2
Berechnet:	C 30	,0	H	2,	4	Cl	40,	2		5,	3		6»	5
Gefunden:	30	,3		2,		40,

10 9 8 2 6/1901

b) 2,2,2-5richloräthyl-3-methyl-7ß-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Peressigsäure (40 $ Gew./Vol., 2,0 ml, 1,05 iquiv.) wurden während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4-carboxylat (5,24 g, 10,07 mMol) in Methylenchlorid (50 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Ein farbloser Peststoff schied Bich aus der Lösung ab. Die gekühlte Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann wurde der Peststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei/aas Titelester-1ß-oxyd erhielt (3,285 g, 61 $). [Oc]₁₁ = +66°, /\

A m . JL/ ΧΠΟγ Jit

269 nm (E^_m =135). Das Piltrat und die Waschwasser wurden vereinigt und die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 25 ml), 4 $iger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Methanol verrieben, wotiei man eine weniger reine zweite Charge des Ester-1ß-oxyds erhielt (1,60 g, 30 50, Pp. = 205 bis 207,5°, [a]_D = +57°,. \ _max 269 mn ClSicm = 135). Teile der ersten*Charge wurden aus siedendem Methanol umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt. Pp. = 201 bis 202° (Zersetzung), [<x]_D s +71°,

λ _max 269 nm (cf = 7 500), ψ _m&x 3396 (NH), 1772 und 1764 (Azetidin-2-on), 1750 (OOgR), 1730 und 1516 (NHCO₂R) und 1050 cm"¹ (S-*0), t 2,50 (1H, d, J 9 Hz; NH), 4,26 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,75, 4,87 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO₂CH₂CCl₅), 4,96 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,05 (2H, s; NHCO₂CH₂CCl₅), 6,12 (2H, s; C₂-H), 7,84 (3H, s; C₅-CH₅).

Analyses	°13H1	2ci	6N2°	6S	3	(537,1	)	N	5,	2	S	5,	0
Berechnet:	C 29	,1	H	2,	3	Cl 39			5,	1			9
Gefunden:	29	,3		2,	39	,0

109826/ 1901

Herstellung A1O

tert.-Butyl^-methyl^ß-phenpxyacetamidoceph^-em^-carboxylat-1ß~oxyd.

a) tert.-Butyl-3-methyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat.

Eine Lösung von Äthylenoxyd (12 ml) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurde zu einer lösung von tert.-Butyl-7ß-amino-3-methyleeph-3-em-4-carboxylat (52 g, 0,193 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml), die in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde, gegeben. Eine Lösung von frisch destilliertem Phenoxyaoetylchlorid (33,2 g, 0,194 Mol) in trockenem Methylenchlorid (25 ml) wurde während 2 Minuten unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit 3#iger Natriumhydro- £encarbonatlösung (2 χ 70 ml), Wasser, N-Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung (jeweils 70 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt. Dieser Schaum wurde in Methylenchlorid (200 ml) erneut gelöst und ein Teil (3 ml) der Lösung wurde erneut eingedampft, wobei man einen Weißen Schaum erhielt (1,13 g), [ö3_D .= +107°, λ _max 268,5 nm ( £ « 7 850), 274,5 nm ( £ a 7 OOO), Inflexion bei 264 nm (£ β 7 500), y max (CHBr₃) 3417 (NH), 1786 (Azetidin-2-on), 1718 (0O₂R) und 1697 und 1530 cm"¹ (CONH), T 0,99 (1H, d, J 8,5 Hz; NH), 2,5 bis 3,2 (5H, m; C₆H₅OOH₂), 4,34 (1H, dd, J 8,5, 5 Hz; O₇-H), 4,91 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,38 (2H, s; O₆H₅OOH₂), 6,38, 6,66 (2H, AB-q, J 18 Hz; O₂-H₂), 8,01 (3H, s; O₃-OH₃), 8,52 (9H, s; 00₂0(0H₃)₃).

Analyse:	Ö2OH24N2	O5S	6,	(404,	5)	6,	9	S 7,	7
Berechnetj	CJ 59,4	H	5,	0 N	6,	7	7,	7
Gefunden:	1 58,3		6,	95	7,	0
	58,4		0

109826/1901

b) tert. -Butyl^-methyl^ß-phenoxyacetamidoceph^-em^-carboxylat-1ß-oxyd.

Der Rest der Methylenchloridlösung von tert.-Butyl-3-methyl-7ßphenoxyacetamidoceph-S-emH—carboxylat von (a) wurde gerührt und auf -5° gekühlt und dann wurde während 30 Minuten Peressigsäure (38,6 % Gew./Vol., 34,4 ml, 0,190 Mol) zugegeben, wobei man die Temperatur unterhalb von 5° hielt. Dünnschichtehromatographie (Aceton-Methylenchlorid, 1 : 4) zeigte, daß die Oxydation unvollständig war, so wurden Teile (5x1 ml) an Peressigsäure zugefügt und man rührte weiter, bis die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß nur noch Spuren von nicht umgesetztem Sulfid zurückblieben. Die Heaktionsmischung wurde mit 3#iger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gel erhielt. Dieses Gel wurde in 1,2-Dichloräthan (500 ml) gelöst und die lösung wurde auf ca. 200 ml eingedampft und dann wieder auf 500 ml mit trockenem 1,2-Dichloräthan verdünnt. Ein Teil (62,2 ml) dieser Lösung wurde für Beispiel B10 (i) verwendet, der Rest wurde eingedampft, wobei man ein Gel erhielt, das mit Methanol : niedrigsiedendem Petroläther (3 : 2) verrieben wurde und gekühlt wurde. Der farblose kristalline Peststoff wurde abgetrennt, mit niedrigsiedendem Petroläther gewaschen, wobei man das Titelester-1ß-oxyd erhielt (41,54 g). I¹P. = 116 bis 120°, mit Erweichen bei 99 bis 100°, [ock = +55,5°, λ _mnv. 262,5 mn ^{s 204}) "³^ ^{267 1}^ (^E1cm ^{s 2O7}^ ^Ιη^β^χ1ο^η be* 273 nm

c a 165), Dünnschichtchromatographie (Aceton-Methylenchlorid, 1 : 4), R_f = 0,44, mit schwachen Flecken bei R_f » 0,26, 0,65. Eindampfen des Filtrates und erneutes Verreiben mit Methanol-niedrig siedendem Petroleum lieferte eine zweite Charge (7,71 g). Fp. .« 95 bis 96°, [o]_D = 71°, Λ ^_x 263 um. (B]J₁₁ -211) und 267 nm (E]J_m = 212), Inflexion bei 273 nm (ε]£_β a 169)· Die Mutterlaugen wurden an Kieselgel Q (350 g) mit Aceton- Methylenchlorid (1 : 4) als Eluierungsmittel Chromatograph!ert, wobei man nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (3,31 g)jdae Titel est er- 1 ß- oxy d (12,65 g) erhielt. Fp. β 92 bis 95°, [o]_D - ■ "

° A 263 nm (E]*_m a 202) und 267,5 nm (B]J₁ « 205),

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— OO -

Inflexion bei 273 nm (E^_m = 165) und tert.-Butyl-3-methyl-7ßphenoxyacetamidoceph^-eiiM-carboxylat-i α-Oxyd in Form eineß schwach gelben Schaums erhielt, der aus Aceton umkristallisiert wurde, wobei man einen farblosen kristallinen Peststoff erhielt (1,33 g), Fp. = 95 bis 110°, [a]_D = -125°, Λ _max 263 nm (£ β 6 500), und 268 nm ( ε = 6 700), Inflexion bei 274,5 nm (C β 5 450), V _max 3252 und 3210 (NH), 1760 (Azetidin-2-on), 1716 (CO₂Il), 1700 und 1540 (CONH) und 1024 cm"¹ (S-=>0),T 0,71 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,5 bis 3,1 (6H, m; C₆H₅OCH₂), 4,34 (1H, dd, J 9, 4,5 Hz; C₇H), 5,22 (1H, d, J 4,5 Hz; Q₆-H), 5,38 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 5,86, 6,42 (2H, AB-q, J 17 Hz; C₂-H₃), 7,98 (3H, s; C₃-CH₅), 8,50 (9H, s; COgCiCH^), 7,90 (ca. O₁JM Aceton).

Analyse:	Π XI TO O20H24U	2°(	5S	(420,	VJI	6	,7	S 7,	6
Berechnet:	C 57,	1	H 5,	75	N	6	,2	7,	2
Gefunden:	57,	2	5,	9		6	,3
	56,	9	6,	O

Ein kleiner leil des chromatographlerten 1ß-0xyds wurde aus Methanol-niedrig siedendem Petroleum umkrißtallisiert, wobei nian eine Verbindung erhielt, die bei 84 bis 91° schmolz und folgen°

de analytischen Werte zeigte: [a]_D = +78°, \ _max 263 nm ( £ = 9 150) und 267,5 ( € = 9 250), Inflexion bei 273 nm (ε = 7 350), V ^_x 3375 und 3280 (NH), 1765 (Azetidin-2-on), 1715 (CO₂R), 1660, 1670 und 1520 (CONH) und 1045 cm"¹ (S ->0), T 1,88 (1H, d, J 10 Hz; NH), 2,5 bis 3,1 (5H, m; CgH₅OCH₂), 4,03 (1H, dd, J 10,5 Hz; C₇-H), 5,06 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,32 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 6,15, 6,39 <2H, AB-q, J 19 Hz; C₂-H₂), 7,99 (3H, s; C₃-CH₃), 8,49 (9H, s; COgC

Analyse;

Gefunden: C 56,4 H 5,7 N 6,6 S 7,5

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Herstellung A11

7ß-Foraamido-3-methylceph-3~em-4-carbon3äure-1 ß-oxyd.

7ß-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure (21,4 g, 0,1 Mol) wurde unter Rühren zu einer Mischung von .Ameisensäure (98 bis 100 #, 50 ml) und Essigsäureanhydrid (13 ml) gegeben. Die schwarze Reaktionsmischung wurde während 1 Stunde bei 20° gerührt und dann auf ca. 5° abgekühlt, dann wurde Peressigsäure (43,7 $> Gew./Vol., 17,4 ml, 0,1 Mol) während 15 Minuten zugefügt. Gegen Ende der Zugabe hatte sich/schwach brauner Feststoff ausgeschie-" den« Die Reaktionsmischung wurde mit ¥asser (50 ml) verdünnt und weitere 10 Minuten gerührt und dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (10,63 g) und aus siedendem Wasser (120 ml) kristallisiert, wobei man die Titel8äure_erhielt (6,18 g, 24 #), Ep. = 165 bis 168°, Wiederverfestigung und Schmelzen bei 185 bis 193°, Μψ - +293° (c m 1,13, H₂O), [α]ψ - +211° (c - 1,09, Me₂SO), _max (pH 6 Phosphat) 255 nm (E^ « 329, « 8 500), _max (Nu;) öl) 3300 (HH), 3620'-und ca. 2600 (OH, monomer und dimer), 1770 (Azetidin-2-on), ca. 1760 und 1720 (CO₂H, monomer und dimer), 1660 und 1535 (GOHH) und 990 cm""¹ (S 0) (DO NaHOO)

1660 und 1535 (GOHH) und 990 cm""¹ (S 0), (DgO, ₃ 1,80 (1-Proton-Singulett, OHO), 4,12 (1 Proton-Doublett, J 5 Hz; C₇-H), 5,14 (1 Proton-Doublett, J 5 Hz; Cg-H), 6,36 (2 Protonen-Singulett; C₂-H₃), 8,04 (3 Protonen-Singulett; C₅-CH₃).

Analyses	C9H10M	85	3	H 3	(258	• 3)	10,	85	S 12,	4
Berechnet:	C 41,	5	4	,9		9,	9	12,	2
Gefunden:	37,	85	4	,0		9,	6
	37,	,0

Die Verbindung war wahrscheinlich ein Hydrat.

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Herstellung A12

a) 2,2,2-Srichloräthyl-7ß-(DIi-2-bromphenylacetamido)~3-niethylceph-3-em-4-carboxylat.

2,2,2-Irichloräthyl-7ß-amino-3-methylceph-3-em-4-carbo:xylat (3,5 g, 10,1 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (2,5 g, 12,1 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Eine lösung von DL-a-Bromphenylessigsäure (2,6 g, 12,1 mMol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde langsam zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während ca. 25° 2 Stunden gerührt, dann bei 5° über Nacht gerührt und dann filtrat und das JPiltrat wurde eingedampft, wobei man ein braunes öl erhielt. Das öl wurde in Äthylacetat (50 ml) gelöst und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das beim Verdünnen mit Äther (10 ml) und Ausfällen mit niedrig siedendem Petroläther die !Eitelverbindung lieferte in Form eines cremefarbenen Feststoffes (4,80 g, 88,5 %). Pp. « 98 bis 115°, Ca]₁J - +62° (CHOl₃), y.^ 3275 (M), 1766 (Azetidin-2-on), 1730 (CO₂R) und 1660 und 1535 cm"¹ (COM), ΊΓ (CDCl₅) 2,3 bis 2,8 (5H, M, C₅H₅), 4,28 und 4,32 (1H, 2 überlagerte dd, J 4,5 und 9 Hzj C™-H, Diastereomerenpaar), 4,55 und 4,56 (1H, 2 0; PhCHBr, Diastereomerenpaar), 4,99 (1.H» d, J 4,5 Hzj C₆-H), 5,04 und 5,24 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO₂CH₂CCl₃), 6,48 und 6,77 und 6,48 und 6,80 (2H, 2 tiberlagerte AB-q, J 19 Hzj C₂-H₂, Diaatereomerenpaar), 7f80 (3H, sj C₃-CH₃).

Analyse:	0Ie3I	6Br01	3N2°	4S	(542,7)	5	,9*
Berechnet:	C 39	,8	H 3	,0	U 3,	5	,8
Gefunden:	40	,8	3	,1	5,
	40	,7	3	»2	5,
ÖtiaathalOÄ	en«#halt:	A An	UiV. J	,2 S
»2
>2
'Mol ber.

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b) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(DL-2-bromphenylacetamido)~3-methylceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2-ü?richloräthyl-7ß-(DL-2-bromphenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carboxylat (1,542 g, 2,85 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde mit Peressigsäure (ca. 40$ige Lösung in Essigsäure, 0,54 ml) bei ca. 25° unter Rühren während einiger Minuten umgesetzt. Natriumbicarbonat (0,5 g) wurde zugefügt und dann rührte man weitere 5 Minuten. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes zurückblieb, der ohne weitere Reinigung bei den folgenden Stufen verwendet werden konnte. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation des rohen Feststoffes aus Aceton erhalten. Fp. = 199 bis 204°, [a]_D =+110°, λ max 267 um (£= 8 820), V^_x 3356 (NH), 1755 (Azetidin-2-on), 1725 (CO₂R), 1695, 1675 und 1515 (CONH), 1020 und 1045 (S-^O), f (CDCl₅ + Spuren Me₂SO-d₆), 1,42 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,3 bis 2,7 (5H, m; C₆H₉), 4,21 (1H, dd, J 4,5 und 9 Hz; G₇-H), 4,24 und 4,26 (1H, 2s; C₆H₅OHBr, Diastereomerenpaar), 4,93 und 5,18 (2H, AB-q, J 12,5 Hz; CO₂CH₂CCl₅), 5,12 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 6,2 und 6,64 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-Hg]

Analyse: Berechnet:

Gefunden:

/2°5^S (558,7)

C 38,7 H 2,9 N 5,0 S 5,7 # Gesamthalogengehalt: 4 Äguiv./Mol

39,0 3,0 4,7 5,7 Gesamthalogengehalt: 3,94 Ä'quiv./Mol

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Teil B
Beispiel B1

Bromierung von Methyl-3-methyl-7ß-phenylacetaraidoceph-3-era-4-carboxylat-1ß-oxyd unter Herstellung von Methyl-3~brommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1 ß-oxyd.

(i) Photoinitiierte Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Chloroform unter Erwärmen am Rückfluß.

Eine Lösung von Methyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph~;3-em-4~ carboxylat-1ß-oxyd (1,45 g, 4n?Mol) und N-Bromsuccinimid (1,25 g, 7 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (100 ml) wurde in einer Atmosphäre von Stickstoff am Rückfluß erwärmt und mit einer Wolframlampe (1 χ 100 Watt-Birne) 1 Stunde belichtet. Die Reaktionslösung wurde auf die Hälfte ihres Yolumens eingedampft, dann auf acht präparative Dünnschichtplatten (40 χ 20 cm, die mit Kieselgel HF₂₅.₊~₆g überzogen waren und 2 mm dick waren) aufgebracht. Die Platten wurden mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) eluiert und die Banden mit einem R^-Wert von 0,4 wurden entfernt,- vereinigt und mit Methylenchlorid-Aceton (1 ι 1, 600 ml) extrahiert. Eindampfen der organischen Lösung lieferte die Titelverbindung (423 g, 24 #) als Feststoff, der schwach cremefarben gefärbt war. Pp. =170 bis 178° (Zersetzung), [a]_D = +50°, Λ ^_x 280,5 nm (E₁ ¹J_n « 209), V ^_x 1772 (A*etidin-2-on), 1702 (CO₂CH₅), 1640 und 1516 (CONH) und 1026 cm"¹ (S -*0), T 5,37 und 5,55 (2H, AB-q, J 5 Hz; CH₂Br). Teile dieses Produktes wurden weiter durch Waschen mit kaltem Methylenchlorid gereinigt, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, Fp. β 193 bis 194° (Zersetzung), [α]_Ώ = +60°, _ma_ 281 nm β 9 960).

Analyse:	C	C	-17H1	7I	Jr]	Sf0OcS	,9	/	(441	,3)	1	1	N	6,	35	S	7,	3
Berechnet:		46,	I 3		H 3	,9	Br	18,		O		5,	6		7,	4
Gefunden:		46,	7		3	26		18,
			1	098		190

Das Produkt lieferte (nach 3)LC) beim Besprühen mit Pyriäin, Wärmen auf 60 bis 80° während 2 bis 3 Minuten, Entfernen des überschüssigen Pyridine durch Eindampfen im Vakuum und Besprühen mit Kalium;)odplatinat eine rosa-purpurrote Färbung.

(ii) Bromierung, initiiert durch Azobisisobutyronitril in Chloroform unter Erwärmen am Rückfluß.

Eine Lösung von Methyl^-methyl^ß-phenylacetamidoceph^-enM--carboxylat-1ß-oxyd (150 mg, 0,43 mMol), N-Bromsuccinimid (80 mg, 0,45 mMol, 1,05 Iquiv.) und Azobisisobutyronitril (5 mg, 0,037 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (15 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre 9*5 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Das zurückbleibende orange gefärbte Öl wurde in Methylenchlorid-Aceton (geringem Volumen, 4 :1) gelöst und an einer Säule von Kieselgel G (10 g) mit Methylenchlorid-Aceton (4 ί 1)als Eluierungsmittel Chromatograph!ert und in Fraktionen von 10 ml eingeteilt. Die Fraktionen 10 und 11 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die !Ditelverbindung erhielt (65 mg, 35 fo) als fast farblosen kristallinen Feststoff. Fp. 125 bis 160° (Zersetzung), ,\ _max 280 nm (E^_m « 154), durch Infrarot- und PMR -Spektroskopie und IDLC konnte gezeigt werden, daß das Produkt ähnlich war dem, das man aus Beispiel B1 (i) erhalten hatte.

Beispiel B2

Bromierung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidooeph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd unter Herstellung von 2,2,2-Triohloräthyl^-brommethyl^ß-phenylacetamidoceph^-em^-carboxylat-1ß-oxyd.

(i) Photoinitiierte Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Chloroform unter Erhitzen am Rückfluß.

Eine Lösung von 2,2,2-Iriehloräthyl-3-methyl-7ß-phenylaoetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (9,584 g, 20 mMol) in trockenem,

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äthanolfreiem Chloroform (300 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erwärmt und mit fluoreszierendem licht einer Bandleuchte(8 χ 40 Vattlampen) bestrahlt. N-Bromsuceinimid (890 mg, 5 mHol) wurde zugefügt und die Mischung wurde 1 3/4 Stunden am Rückfluß erwärmt, wobei weitere Anteile an N-Bromsuocinimid (6 z 890 mg) in Intervallen von 15 Minuten zugefügt wurden· Sie Reaktionsmischung wurde dann eingedampft, wöhei man einen braunen Gummi erhielt. Dieser Gummi wurde in Methylenchlorid-Aceton (9 ι 1, 50 ml) gelöst und an Kieselgel G (0,05 Ms 0,2 mm, 400 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9 ί 1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Auf diese Weise erhielt man die 3-Brommethylverbindung (2,35 g, 21 #) in Form eines cremefarbenen Feststoffes, ϊρ. » 153 bis 162°, [a]_D = +35° (ο » 0,78), λ ^_x 283 im (eI^ a 159). iDie Chromatographiefraktionen, die man unmittelbar vor denen erhielt, die das obige Material enthielten, wurden mit Aoeton-lther (1:1) verrieben, um weniger polare Verunreinigungen zu entfernen. Dies lieferte eine weitere Menge der 3-Brommethy !verbindung (600 mg, 1156) als cremefarbenen Pest st off.

144 bis 157°, [«3a » +31°, \ _max 283 im (E^ = 165). Eine kleine Probe dieses Produktes wurde aus Aoeton-Äther (2:1) umkristallisiert, wobei- man die 3-Brommethylverbindung in 3?orm farbloser Kristalle erhielt, "Jp. « 163 bis 166°, [Ot]₃₅ = +32°,

Λ max ²⁸4 ¹^ ί ^{ε s} 9 500), V ^_x 1784 (Azetidin-2-on), 1783 (CO₂R), 1654 und 1526 (COMH), und 1036 cm"¹ (S->0), t 1,48 (1H, d, J 8 Hz; -NH), 2,72 (5H, sj O₅H₅), 4,11 (1H, ddj J 4,5 und 8 Hzj O₇-H), 4,75 und 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 5,00 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 5,34 und 5,50 (2H, AB-q, J 10 Hz; CH₂Br), 5,97 end 6,22 (2H, AB-q, J 18 Hz; Cg-H₂), 6,26 und 6,47 (2H, AB-*, J 14 Hzj C₆H)

■i ■■"

- Analyse: C^₈H₁₆BrCl₃Ii₂O₅S (558,7)

Berechnet: O 38,7 H 2,9 H 5,0 S 5,7 1> Oesamthalogengehalt: 4,00 Ä'quiv./Mol

Gefunden: 38,6 2,7 4,8 5,8 oesamthalogengehalt: 3,95 Äquiv./Mol

109826/1901

(ii) Photoinitiierte Bromierung mit K-Bromsuecinimid in Chloroform bei 15°.

Eine lösung von 2,2,2-Iriehloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (50 mg, 0,104 mMol) und N-Bromsuccinimid (18,5 mg, 0,104 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (2,5 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr "bei 15° gehalten und mit einer Wolframlampe (1 χ 100 Wattbirne) 22 Stunden "beleuchtet. Untersuchung mit Dünnschichtchromatographie zeig te die Anwesenheit der ütelverbindung in der Reaktionsmischung an. Die QJitelverbindung wurde auf der TLC-Platte identifiziert, durch Vergleich der R-n-Werte mit einem Material, das man oben in B2 (i) erhalten hatte und durch seine charakteristische rosa Parbe, wenn es mit Pyridin "besprüht, auf 60 bis 80° während 5 Mi nuten erwärmt wurde, der Überschuß an Pyridin verdampft und die Platte mit Jodplätinatreagens besprüht wurde.

(iii) Bromierung mit IST-Bromsueeinimid, initiiert durch Azobisisobutyronitril in Chloroform unter Erwärmen am Rückfluß.

Eine lösung von 2,2,2-fl?richloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd, (102,5 mg, 0,214 mMol), N-Bromsuccinimid (56 mg, 0,311 mMol) und Azobisisobutyronitril (5 mg) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml) wurde vor Licht geschützt und am Rückfluß erwärmt. Nach 2 1/2 Stunden wurde ein weiterer Seil N-Bromsuccinimid (20 mg, 0,11 mMol) zugefügt und dann erwärmte man weiter, bis insgesamt 4,5 Stunden seit Beginn der Reaktion vergangen waren. Die Lösung wurde gekühlt und auf eine präparative Dünnschichtplatte (20 χ 20 cm, überzogen mit Kieselgel ^254+366» ^ ¹^¹¹ **ick) aufgebracht. Die Platte wurde mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) entwickelt. Die entsprechende Bande wurde entfernt und mit Methylenchlorid-Aceton (1 ί 1, 100 ml) extrahiert. Eindampfen der organischen Lösung lieferte die Titelverbindung (36 mg, 30 #)_f Pp. » 144 bis 149°, λ _m**r ²⁸3 ^ =151).

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(iv) Bromierung mit molekularem Brom, aktiviert durch Licht.

Eine Lösung von 2,2,2^Irichloräthyl-3~methyl--7ß-phenylacetamidoceph-3~em-4-earboxylat-1ß-oxyd (500 mg, 1,04 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (25 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickst off atmosphäre erwärmt und mit Wolframlicht (1 χ 100 Watrfcbirne) bestrahlt. Zu der Lösung, die am Rückfluß erwärmt wurde, fügte man eine Lösung von Brom (0,1 ml, 312 mg, 1,73 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (10 ml) während eines Zeitraumes von 70 Minuten. Kachdem die Umsetzung 95 Minuten stattgefunden hatte, wurde das Lösungsmittel eingedampft -und das zurückbleibende Öl durch Chromatographie an Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 50 g) unter Verwendung von Methylenchlorid-Aceton (9 : i) als Eluierungsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen auB der Chromatographie wurden vereinigt,wobei man die 3-Brommethylverbindung (198 mg, 34 %) in Form schwach gelber Kristalle erhielt, Fp. = 158 Mb 160°, \ ^^ 283 nm (EJj_m = i71). Eine kleine Probe dieses Produktes wurde aus Aceton-Petroläther (Sdp. S= 60 bis 80°) umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, Pp. = 163 bis 168°, [α]^ ώ +32° (c = 0,69), /\ _max 284 nm ( E= 9 500).

Analyses C₁₈H₁₆BrCl₅H₂O₅S (558,7) Berechnet! C 38,7 H 2,9 H 5,0 S 5,7 1°

Geeamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Gefunden! 39,7 2,9 4,9 5,7 Gesamthalogengehalt: 3,92 Äquiv./Mol

(v) Bromierung mit H-Bromcaprolactam.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (97 mg, 0,202 mMol) und N-Bromcaprolactam (44 mg, o_f23 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickstoff atmosphäre erwärmt und mit einer Wolframlampe (1 χ 100 Wattbirne) 2 Stunden beleuchtet. Die golden gefärbte Lösung wurde dann gekühlt und auf eine präparative BUnaechichtplatte (20 χ 20 cm, überzogen mit Kieeelgel %*2H+366* ^{2 1}^ ^dick) aufgebracht und dann wurde

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die Platte mit Methylenclilorid-Aceton (4:1) eluiert. Die Bande mit einem IU = 0,35 wurde entfernt und mit Methylenchlorid-Aceton (1:1, 250 ml) extrahiert. Eindampfendes Filtrats lieferte Ausgangsmaterial (21 mg, 22 $) in Form eines cremefarbenen Feststoffes, A ™_ov 269 mn (b!J5_ = 159). Die Bande mit einem R_f = 0,5 lieferte, wenn sie auf ähnliche Weise behandelt wurde, die 3-Brominethy!verbindung (1? mg, 15 $) in Form eines cr6mefarbenen Feststoffs, Amax ^{283 m iE}1

^J1cm -

(vi) Bromierung mit H-Bromphthalimid.

Eine lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em~carboxylat-1ß-oxyd (102 mg, 0,21 mMol) und H-Bromphthalimid (72 mg, 0,30 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform ( 5 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und mit Wolframlicht (1 χ 100 Wattbirne) 5 1/2 Stunden beleuchtet. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt u, »uf eine präparative Dünnschichtplatte (20 χ 20 cm, überzogen mit Kieselgel ffi?254+366* 2 mm dick) aufgebracht und die Platte wurde mit Methylenchlorid-Aceton (4 : i)eluiert. -Aufarbeiten der entsprechenden Banden lieferte Ausgangsmaterial (63 mg, 50 <fo berechnet auf E₁J_1n Werte ), A _max ²?° nm (E[J£_m =129) und die 3-Brommethylverbindung (61 mg, 32,5 jS, berechnet auf E^_m -Werte), \ _max 284 nm ^^E1cm ~ ^^*^ ^^ei^^e Verbindungen wurden in Form farbloser Feststoffe erhalten, die mit Phthalimid verunreinigt waren.

(vii) Photochemisch initiierte Bromierung bei 20° in 1,2-Dichloräthan.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoeeph-3-em-4-carbQxylat«-1S~Qxyd (5 g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 20° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit H-Bromsucoinlmid (2,80 gm 15,7 mMol, 1,51 Äquiv.) gerührt. Die Mischung .,wurde mit einem Banovia 125 Watt-Mi ttel-

lampe

druck-QuecksilTjerbogen unter Verwendung eines Pyrexfiltere belichtet, wobei die lemperatur während der gesamten ümsetzjung bei 20⁰C gehalten wurde. lach 3 Stunden wurde, die lösung mit Wasser *

1 C 9 8 2 6 / 1 9 0 1

(2 χ 100 ml) gewaschen und die wäßrigen Schichten wurden zusammen mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die gereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen braunen Gummi erhielt, der an Kieselgel G(15O bis 200 g) mit Kethylenehlorid-Aceton (9:1) als !lösungsmittel chromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, dann mit Methanol verrieben und erneut eingedampft, wobei man die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff, (2,501 g, 43 Ji), Pp. β 158 bis 165° (Zersetzung) erhielt.[a]_D = +31°,

λ _mQir 282,5 nm (E^_n, = 170). Die !Fraktionen, die man gesammelt hatte, vor denen, die die Titelverbindung enthielten, wurden eingedampft und mit Methanol verrieben, wobei man eine rohe Probe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-bronrnethyl-7ß-(DL-2-brom-2-phenylacetamido)-ceph~3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd in Porm eines schwach gelben Peststoffes erhielt (0,643 g), Pp. ^a 183 bis 186°, Ca]₃₃ =

+15,9°, Λ max ²⁷⁸'^{5 1}^ ^^E1nm ^{s 1}^* identifiziert durch TLG und PMR-Spektrum durch Vergleich mit einer authentischen Probe.

(viii) Phatoehemisch-initiierte Bromierung bei 0° in 1,2-Dichloräthan.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (5g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit U-Bromsuccinimid (2,80 g, 15,7 mMol, 1,51 Iquiv.) gerührt. Die Mischung wurde 1 Stunde mit einem Hanovia 125 Watt-Mitteldruck-Queoksilberlampe unter Verwendung eines Pyrexfilters beleuchtet, wobei während der gesamten Umsetzung die Temperatur bei 0° gehalten wurde. Die Lösung wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Di- * chloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das an Kieselgel G (160 g) mit Methyleiichlorid-Aceton (9 :■ 1) als Iföeungsmittel chromatographiert wurde. Auf diesem Weg erhielt man die !Eitelverbindung in Porm eines fast weißen Pest-Stoffe (2,805 g, 48 #), Pp. - 156 bis 164° (Zersetzung), [a]_D ⁺⁵⁰°» λ max ^{285 3}^ (^E1cm ^{B 171}»⁵^· ^Die Praktionen, die man vor

109826/1901

denen gesammelt hatte, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und mit Methanol angeriehen, wobei man eine rohe Prohe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß~(D3^2-brom-2-phenylacetamidoJ-ceplHJ-eiiM—carboxylat-iß-oxyd erhietl (1,256 g). Fp. = 180 his 186° (Zersetzung), [a]_D = 9,8° (c = 0,48), \

278,5 nm (EJ^_m = 139), identifiziert mit TIC und PMR durch Ver-ι cm

gleich mit einer authentischen Probe.

(ix) Photochemisch initiierte Bromierung bei -20° in 1,2-Dichloräthan.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl~3-methyl-7ß-phenylacetamidaceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (5,0 g, 10,4· mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde hei -20°C unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit N-Bromsueeinimid (2,78 g, 15,6 mMol, 1,5 iquiv.) gerührt. Die Mischung wurde 3 1/2 Stunden mit einem Hanovia 125 Watt-Mitteldurck-Quecksilberlampe beleuchtet, wibei die Temperatur die ganze Zeit hei -20° gehalten wurde. Die lösung wurde dann mit V/asser (2 χ 200 ml) gewaachen und die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Dieiiloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wohei man einen organge gefärbten Feststoff erhielt, der an Kieselgel G (250 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als lösungsmittel chromatographiert wurde. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in zwei Chargen, beide in Form von fast farblosen Feststoffen, die die folgenden Konstanten zeigten:

(i) (0,904 g, 15,5 %), Fp. = 150 bis 155° (Zersetzung), [cc]_D = ° A ^ - 165)?

(ii) (2,306 g, 39,8 #), Fp. = 156 bis 168? (Zersetzung), [a]_D =

Die Fraktionen, die man vor denen eluierte, die die üütelverbindung enthielten, wurden vereinigt, eingedampft, mit Methanol verrieben, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-(D. L-2-bromphenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd erhielt (0,751 g, 11,3 fo)_t Fp. = 191 bis 192° (Zersetzung), [a]_D = +5,1°,

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λ max²⁸¹'^{5 1}^ <^Eicm = ¹⁵²>·

(χ) Photochemiech initiierte Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Benzol unter Erwärmen am Rückfluß.

Eine Lösung von 2,2,2r2richloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4~carboxylat-1ß-oxyd (5 g, 10,4 mMol) in Benzol (500 ml) wurde gerührt und in einer inerten St iciest off atmosphäre am Rückfluß erwärmt und mit einer fluoreszierenden Bandleuchte (Q χ 40 Wattlampen) bestrahlt. N-Bromsuccinimid (3g, 16,85 mMol) wurde zugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Die zurückbleibende gelbe Gummi wurde in Methylenchlorid-Aceton (10 : 1) gelöst und an Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10 :1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Auf diese Weise erhielt man die 3-Brommethylverbindung (2,40 g, 41 %>) in Form eines cremefarbenen Peststoffβ, Pp. = 150 bis 155°, [a]_D = +31°,

λ max ^{283 1}^ (^Eicm ^{s 164}^* ^Das Verhalten dieses Produktes bei der DünnschichtChromatographie und seine IR- und PMR-Spektren waren identisch mit dem einer authentischen Probe des Produktes.

Die chromatographischen Fraktionen, die man vor jenen erhielt, die die 3-Brommethylverbindung enthielten, wurden vereinigt und mit Aceton-Äther verrieben, wobei man das 2,2,2-iDrichloräthyl-3-brommethyl-7ö-(DL-2-bromphenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd erhielt (380 mg), in Form eines farblosen Feststoffs.

Fp. 190 biB 192° (Zersetzung), [o]_D = +15,3°, Λ max ^{282 nm}»

1cm ^{= 163)}» ^r max (^CHBr ₃) 3350 (KH), 1798 (Azetidin-2-on), 1735 (CO₂R), 1670 und 1510 (CONH), 1045 cm"¹. (S -»0), T 1,09 OtIH, d, J 8 Hz; NH), 2,42 und 2,64 (5H, zwei m; C₆H₅), 4,00 (1H, s; C₆H₅-CHBr-), 4,08 (1H, dd, J 4,5 und 8 Hz; C₇-H), 4,75 und 4,93 (2H_t AB-q, J 12 Hz; -CH₂CCl₃), 4,90 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 5,29, 5,45 und 5,34 (zwei AB-q, insgesamt 2 Protonen, dadurch entstanden, daß das Produkt eine Diastereomerenmischung ist, J 12 Hz; -CH₂Br), 5,85 und 6,10 (zwei AB-q, Insgesamt 2 Protonen, J 19 Hz; C₂-H₂). UmkristalliBation einer kleinen Probe ·

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lieferte eine analytisch reine Probe, Pp.= 193 bis 194 (Zersetzung), CaI₀ = +21,1°, λ _max 284 nm ( € = 10 400).

Analyse; O₁₈H₁₅Br₂Ol₅N₂O₅S (639,6) Berechnet: C 33,9 H 2,4 N 4,4 S 5,0 Ji

Gesamthalogengehalt: 5,00 Äquiv./Mol Verbindung

Gefunden: 34,4 2,4 4,1 5,3

Gesamthalogengehalt: 4,88 Äuqiv./Mol Verbindung

Eindampfen der Mutterlaugen der Dibromverbindung lieferte 2,2,2-Trichloräthyl-2ß~brom-3-methyl-7ß-phenylacetamido-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,33 g) in Form eines gelben Schaums. Ea]₃₃ = -121° (OHOl₃), \ ^_x 289 nm ( £ = 6 590), \f _max (OHBr₃) 3350 (NH), 1798 (Azetidin-2-on), 1735 (OOgR), 1670 und 1510 (GONH), 1045 cm""¹ (S-^O), f (ODCl₅) 1,70 (5H, s; C₆H₅-), 3,40 (1H, d, J 10 Hz; NH), 3,87 (1H, dd, 5 10 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,86 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 4,91 (1H, s; Cg-H), 5,01 und 5,16 (2H, AB-<i, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 6,37 (2H, s; C₆H₅CH₂), 7,70 (3H, s; C₅-CH₅). Der rohe Schaum zeigte einen Gesamthalogengehalt von 4,0 Äguiv./Mol Verbindung

Beispiel B3

* Bromierung von 2,2,2«£richloräthyl~7ß-formamido-3-methylceph-3-

em-3-carboxylat-1ß-oxyd (i) unter Bildung von 2,2,2-Irichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamido-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

(i) Photochemisch initiierte Bromierung in Chloroform unter Erwärmen am Rückfluß.

(i) Eine Lösung von 2_t2_r2«»iDricliloräthyl-7ß-foriBamido-3-methylceph-J-em^-carboxylat-iß-oxycl^liemi-ätiianol-solvat (2,065 g, 5 mMol) in Chloroform (200 ml) wurde mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen, um das Äthanol zu entfernen, getrocknet und auf oa, 100 ml aufkonzentriert. N-Bromsucciiiimid (1,435 g, 7,5 mMol) wurden zugefügt und die Reaktionsmiscliung wurde am Rückfluß 30 Mi·* nuten in einem Stickstoffatrom erwärmt, 'während sie mit einer

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8 χ 40 Watt-Wolfram "handleuchte belichtet wurde. Danach »©igte die SIiQ (Aeeton-Methylenohlorid, 1 : 4, 2 χ eluiert) die Anwesenheit von'wenig polaren Verbindungen zusammen mit einer Spur des Ausgangsmaterials. Die Reaktionsmischung wurde mit wasser (2 χ 100 ml und 1 χ 50 ml) zur Entfernung des N-Sucoinimids gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde in dem gleichen Volunfen Aceton-Methylenchlorid (1:4) gelöst und an Kieselgel G (TIiC Qualität, 100 g) mit Aoeton-Methylenohlorid (1:4, 500 ml) und dann Aceton-Methylenchlorid (1:2) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man sammelte 25 ml-Praktionen und prüfte sie durch !PIß (Aoeton-Methylenchlorid, 1:4). Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen fast farblosen Feststoff (1,08 g) erhielt, der mit einer Mischung von Äther (40 ml) und Aceton (5 ml) verrieben wurde, wobei man die lüitelverbindung erhielt (0,95 g_f 40 #), Pp. = 172 bis 174° (Zersetzung), A₁H_0x 283 nm (%]*_m « 201), ein Seil (154 mg) davon wurde aus einer Mischung von warmem Chloroform (25 ml) und niedrigsiedendem Petroläther (Sdp. 40 bis 60°, ml) umkristallisiert, wobei man"eine analytische Probe erhielt (121 mg). I¹P. » 173 bis 174° (Zersetzung), [a]_D = +4,3°, λ max 283 nm ( 6 « 9 980),'V _max 3265 (M), 1785 (Azetidin-2-on), 1735, 1720 und 1240 (COgR), 1660 und 1530 (COBH) und 1030 cm"*¹ (S -^> 0), T 1,58 (1H, d, J9 Hz; NH), 1,84 (1H, s; OHO), 3,99 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H)₁ 4,77 und 4,95 (2H, AB-q, 3 12 Hzi CO₂CH₂CCl₃), 4,94 (1H, d, J 5 Hzj Cg-H), 5,33 und 5,47 (2H, AB-q, J 10 Hz; C₃-OH₂Br), 5,93 und 6,20 (2H, AB-4, J 18 Hzj O₂-H₂).

Analvset O₁₁H₁₀BrCl₃H₂O₅S ( 468,6) Berechnet: C 28,2 H 2,15 N 6,0 S 6,8 %

Gesamthalogengehalt: 4,00 Ä'quiv./Mol Verbindung

Gefunden: 28,1 2,1 6,0 6,9

Gesamthalogengehalt: 4,00 A'quiv./Mol Verbindung

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(ii) Photochemisch initiierte Bromierung bei 12°.

- Eine lösung von 2,2,2-Triehloräthyl-7ß-fo:rmamido-3-methyloeph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (5 g, 12,85 mMol) in 1,2-Diohloräthan (125 ml, das durch Durchleiten durch basisches Aluminiumoxyd getrocknet worden war) wurde auf 0° gekühlt und unter einer Stickst off atmosphäre mit N-Bromsuceinimid (3,42 g, 19,25 mMol, 1,5 Äquiv.) verrührt. Die Mischung wurde mit einer Phillips 125 Yfatt-Mitteldruck-UV-lampe unter Verwendung eines Pyrexfilters bestrahlt. Die Temperatur der Reaktion stieg auf 12° an und wurde bis zur Beendigung der Umsetzung, die durch TLO bestimmt wurde, dort gehalten. Die Mischung wurde dann mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen und die wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und auf ungefähr 10 ml konzentriert, als die Kristallisation anfing. Die Mischung wurde über Nacht gekühlt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit einer Dichloräthan-Äthermisdung (1 :1 , 5 ml), dann mit Äther gewaschen und dann im Vakuum bei 40° getrocknet. Die !Eitelverbindung wurde in Form eines farblosen Pulvers erhalten (3,23 g, 53,5 #), Fp. β 160 bis 162° (Zersetzung), [a]_D = 4,1°, A _max 282,5 nm (E^_m = 196). Das Produkt war in seinem PMR-Spektrum und in seinen R-n-Werten ähnlich dem des Beispiels B3 (i).

(iii) Photochemisch initiierte Bromierung bei 0°.

Eine lösung von 2,2,2-!Drichloräthyl-7ß-formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (4,223 g, 10,83 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit N-Bromsuccinimid (2,89 g, ■ 16,28 mMol, 1,5 Äquiv.) gerührt. Die Temperatur der Misohung wurde bei 0° gehalten, während sie mit einer Hanovia 125 Watt-Mitteldurck-UV-lampe mit einem Pyrexfliter bestrahlt wurde. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionslösung mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und die wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen leioht gelben klebrigen Feststoff erhielt, der mit Methanol (25 ml) verrieben wur-

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de und die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab (2,405 g, 47,5 #), Fp. = 148 bis 155° ( Zersetzung),

λ mo^r ^2Q3 nm (eI^V « 198.) Das Filtrat davon wurde an Kieselgel G mit Methylenchlorid-Aceton (1 : 1) als Lösungsmittel ehro- · matographicrt, vrobei man eine weitere Menge der Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Peststoffs erhielt (1,215 g, 23,9 ^), Fp. = 132 bis 140° (Zersetzung), ^ _max 283 nm

(E¹^ =182). Beide Proben des Produktes waren in ihrem PMR-

1cm ·

Spektrum und ihren R-^-Werten ähnlich den in Beispiel B3 (i) beschriebenen Proben.

(iv) Photochemisch initiierte Bromierung bei -20°.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7Ö-formamido-3-methyleeph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (10 g, 25,7 mMol) in trockenem 1,2-Dlchloräthan (400 ml) wurde bei -20° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt. N-Bromsuccinimid (4,80 g, 27,0 mMol, 1,08 Äquiv.) wurden in die Lösung gegeben und dann wurde gerührt und die Lösung wurde 4 Stunden mit einer Hanovia 125 Watt-Mitteldruck-W-lampe mit einem Pyrexfliter bestrahlt, wobei die Temperatur bei -20° während der ganzen Zeit gehalten wurde. Die Mischung wurde dann auf 10° erwärmt und mit Salzlöflung (3 x 50 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und auf ungefähr 100 ml aufkonzentriert und dann gekühlt. Die Titelverbindung, die durch Filtration erhalten wurde, war ein farbloser Peststoff (8,446 g, 70 #), Fp. β 160 Mb 165° (Zersetzung), Ca]₇, = +4,7°, ^A_mov 282 nm ^^E1cm ^β ^94). Das PMR-Spektrum dieses Produktes zeigte, daß ββ 7 $> des Ausgangsmateriales enthielt, dessen Anwesenheit durch TLC-lnalyse bestätigt wurde. Die Mutterlaugen aus dem Produkt wurden an Kieselgel & mit Methylenchlorld-Aceton (1 : 1) als Lösungsmittel chromatographiert, auf diese Welse erhielt man tine weitere Menge der Titelverbindung (0,785 g, 6,5 #), Pp. = 167 bis 170° (Zersetzung), [a3_D = +3,3°, λ _max ²⁸? ²^ ^^E1cm * 211). Diese Probe des Produkts war in ihrem PMR-Spektr-um und ihren .!^Werten ähnlich der Probe, die man in Beispiel 33 (i)

erhalten hatte. Aus der Chromatographie erhielt man ebenfalls eine Msngo des Ausgangsmaterials (0,300 g, 3 1« eingesetztes Material), Pp. = 168 bis 170° (Zersetzung), ?\ _mav 269 nm

(v) Bromierung mit photochemischer Initiation, geliefert durch Wolframlicht.

a) N-Bromsuccinimid (6,05 g, 1,5 A'quiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl~7ß-formamido~3"-methylceph-3-em~4-carboxylat-1ß-oxyd (8,86 g, 22,7 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Temperatur wurde bei 0+5° gehalten und dann wurde 2 Stunden mit sechs Wolframbirnen (150 Watt) belichtet , dann mit 3 Wolframbirnen während v/eiterer 2 1/4 Stunden. Die orange gefärbte Lösung wurde mit verdünnter Natriumac.etatlösung (200 ml), Wasser (200 ml) gewaschen, mit dem 1,2-Dichloräthan (200 ml) , das man zum Vfeschen der vereinigten wäßrigen Schichten verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft,* wobei man die Titelverbindung als fast weißen Feststoff erhielt (6,36 g, 60 <f°), λ _möV 282 nm (& = 204).

b) Eine Lösung von 2,2_>2-Trichloräthyl-7ß~formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (10,0 g, 25,6 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde mit 1-Bromsuccinimid (6,84 g, 1,5 Äquiv.) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre umgesetzt, wobei man a) Wolframlicht (3 χ 150 Wattbirnen) während 1 Stunde bei -10 + 5° und dann während 4 Stunden bei -20° verwendete. Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Teil a) beechriebenen Verfahren als fast weißer Feststoff erhalten (7,71 g,

283 nm (E^_ffl » 201).

c) Eine Lösung von 2,2,2~Trichloräthyl-7ß-formamido-3-methylceph~3-em-4-carboxylat~1ß-oxyd (8,86 g_f 22,7 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde mit 1.3-3)ibrom-5,5-dimethylhy-. dantoin (4,87 g, 0,75 Äquiv.) in einer trockenen Stickstoffat- '

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moephäre unter Verwendung einer Wolfram-Idcht-Initiation (3 χ 150 Wattbirnen) bei 0° 1 1/2 'stunden, dann bei -20° während 5 Stunden umgesetzt. Di« Isolation, wie in a) beschrieben, lieferte die Sitelverbindung als fast weißen Feststoff (6,476 g, ⁶^ *). λ ^282,5Hm (B^ =199).

d) Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-formamido-3-methyleeph-3-em-4-earboxylat-1ß~oxyd (4,52 g, 11,5 mMol) in 1,2-Diohloräthan (250 ml) wurde mit Natriumacetatlösung (15 ml, 4,25 molar) durch Zugabe von Eisessig auf pH β 7 gepuffert gerührt. Diese Zweiphasenlösung wurde dann mit 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (2,74 g, 0,83 Äquiv.) in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 0° unter Verwendung von Wolfram-Mcht-Initiation (3 x 150 Wattbirnen) während 11/2 Stunden umgesetzt. Die litelverbindung wurde, wie in a) beschrieben, isoliert, wobei man einen fast weiden !Feststoff erhielt (3,769 g, 70 #), ²⁸²>⁵ ** <^E1cm = ¹⁹⁶>·

λ max ²⁸²>⁵ ** <^E1cm

(vi) Bromierung unter Verwendung einer 125 Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe mit Pyrexfliter in 1,2-Dichloräthan unter Verwendung einer Vielzahl von Bromierungsmittel.

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2C42169	a	Konzen tration11 (I) in 5 g/100 ml5	Vol. τ. 1,2-Di- chlor- ätnan	Mol-Äquivalent v. Bromierungsmittel	Cemp.	Zeil Std.
	b	2	.300	1.5 N-Bromsucoinimid	0	3h
C	2	300	1.5 N-Bromsuccinimid * + 1 ml H2O	0	Ik
d	2	300	1.5 N-Bromacetamid	-20	14
e	2	300	1.5 N-Bromcapro- lactam	0	5k
f	2	300	1.5 N-Bromphtnälimid	0	4%
g	2	300	- _5 1,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin	0	1*
2	300	l,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin + 3 ml H2O	0	1

	(II) t	ia Aus beute	I1P.	+ 0.3°	4cm*ei 282-3nm
	56.5	164- 165°	- 3.5°	201
a	55	169- 171°	+ 0.85°	194
b	44.7	161- 165°	+ 0.5°	199
C	50.8	168.5- 170.5°	+ 1.6°	199
d	55.8*	162- 164°	- 5.15°	194
e	55	168- 170°	- 5.5°	204
f	58	164- 165°		194
g

	Konzen tration (I) in g/100 ml	ToI. ν. 1,2-Di- chlor- äthan	Mol.-Äquivalent v. Bromi erungsmitt el	iDeiap.	■ 1 Zeit St ά.
h	2	250	1,3- Dibrom-5,5- 0.75 dimethylhydantoin + Na2CO3(I Äquiv.) + 4 ml H2O	0	\
i	2	250	l,3-i)ibrom-5,5-· 0.75 dimethylhydantoin + 3 ml H2O	-17	lh
j	2	300	a75 l,3-Dibrom-5-äthyl- 5-me thylhydanto in	1	2%
k	2	300	1,3- Dibrom-5-iso- O.75 propyl-5-methyl hydantoin	0	ik
1 X. -	2	250	1.5 Bromine	0	4
m fc	2	250	. c 1,3,5-Tribrom- 1,2, 4-triazol	0	3

	i» Aus beute	(ii)t	Pp.	-9.6°	E^ % bei 1 cm 282-3 ran
	59.5	165- 168°	- 0.2°	203
h	65.3	170-n 171°	- 2.7°	201
i	53	164- 166°	- 5.6°	197
j	50.8	167- 170°	+ 1.85°	201
k	*12.6	160- 170°	+ 1.5°	212
1	10JS. 5	161- 164°		212
Ot

20^2169

• . - 76 -

T = Isoliert nach Waschen mit Wasser, durch Konzentration dor Lösung.

^C = Verunreinigt mit Phthalimid

^ = 30 ^c/o (I) wurde wiedergewonnen, obgleich alles Br₂ verbrauch war.

⁰⁰ =13$ (I) wurde wiedergewonnen 0 Produkt wurde duror

Chromatographie an Kieselgel G isoliert,

(vii) Bromierung bei -20° mit photochemischer Initiation bei w 350 nm.

H-Bromsuceinimid (27,4 g, 1,5 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyn-7ß-formamido~3-i3ethylcoph~3~em·" 4-carboxylat-1ß-oxyd (40 g, 0,103 Mol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (2 ltr.) zugegeben und in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -20° gekühlt. Diese Mischung wurde bei -20° wahrend 9 Stunden durch eine Pyrexschlange geleitet, die eine 40 Watt-UV-Röhre mit einem Peak bei 350 nra umgab. Die dunkel orange gefärbte Reaktionslösung wurde mit Wasser (3x1 ltr.) gewaschen, mit dem 1 ·, 2-Dichloräthan (1 ltr) das man zum Rüc?kw&- schen der vereinigten wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und zu einem geringen Volumen eingedampft, wobei man das Titelester-1ß-oxyd in Form eines fast weißen Feststoffs erhielt (24,46 g, 51 #), Fp. = 160 bis 162°, [ot]_D = -6°, λ _max 282 nm <_Eß_a = 202).

Beispiel B4

Bromierung von tert .-Butyl-7ß-formamido-3-niethylceph-3-em-4-carl)-oxylat-1 ß-oxyd, unter Herstellung von tert.-Butyl-3-broimnethy3.··· 7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

(i) Photochemisch initiierte Bromierung unter Erwärmen am Rückfluß.

■„ne Suspension von tert.-Butyl-7ß-formamidoceph--3-em-4-carbo>.;y-

1 09826/190 1

lat-1ß-oxyd (314 mg, 1 mMol) und N-Bromsuccinimid (287 mg, 1,5 iquiT.) in Benzol (50 ml) wurde am Rückfluß 30 Minuten in einem Strom von trockenem Säuerstoff-freiem Stickstoff erwärmt, während man mit einer 8 χ 40 Watt-Wolframbandleuchte bestrahlte. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Aceton-Methylenchlorid (1 : 4, 5 ml) gelöst und an Kieselgel G (!ELC Qualität, 40 g) unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (1 ; 4) als Eluierungsmittel chromatographiert. Fraktionen von 10 ml wurden gesammelt und durch !DLC (Aceton-Methylenchlorid, 1:2) geprüft. Die Fraktionen 29 bis 45 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen schwach orange gefärbten Feststoff erhielt (171 mg), Λ _ma^ 278,5 nm (E^_n, = 208), der in Aceton (ca. 4 ml) gelöst wurde. Zugabe von niedrig siedendem Petroläther (Sdp. = 40 bis 60°, ca. 5 ml) fällte den Bromester als fast farblosen gelatineartigen Feststoff aus (117 mg, 30 $>), erweicht bei ca. 175°, zersetzt sich bei ungefähr 200°, CoJ₀ =+26,5°, Λ max 278 nm (^ = 10 150), ψ _max 3320 (MH), 1770 (Azetidin-2-on), 1716 (CO₂R), 1682 und 1526 (CONH), und 1021 cm""¹ (S -> 0), TT 1,64 (1H, d, J 9 Hz; MH), 1,82 (HI, sj MHCHO), 4,03 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 5,01 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,37, 5,61 (2H, AB-q, J 10 Hz; C₃-CH₂Br), 6,02, 6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz; Og-H₂), 8,50 (9H, s; COgOCCI^).

(ii) Photochemisch initiierte Bromierung bei -20°

Eine Suspension von tert.-Butyl-7ß-formamido-3-methylceph-3-em-4-oarboxylat-1ß-oxyd (7,55 g, 24 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (420 ml) wurde bei 25° gerührt und dann kurz auf 60° erwärmt, um vollständige Lösung zu erreichen. Die Lösung wurde auf ca. 30° abgekühlt und N-Bromsuccinimid (6,41 g, 36 mMol) wurde zugefügt. Die Lösung wurde unter einer Atmosphäre von ' trockenem Stickstoff auf -20° gekühlt und 3 1/4 Stunden mit einem Hanovia 125 Watt-Mitteldruck-Quecksilberbogen mit einem Pyrexfilter belichtet, wobei die !emperatur im Bereich von -15° bis -20° während der ganzen Zeit gehalten wurde. Die Losung wurde mit 0,5 M-wäßriger Natriumacetatlöming (I00 mL) und Wanser (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. lh>.r zunlokbLeL-

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bende gelatineartige !Feststoff wurde in Chloroform (ca. 50 ml) gelöst und an einer Säule (innerer Durchmesser 9,5 cm) von Kieselgel (0,05 his 0,2 mm, 200 g) chromatographiert. Elution mit ChIoroform-Äthylacetat (1 : 1, 1 Itr.) und Äthylacetat (100 ml) lieferte einen gelben Gummi, der mit Äther (20 ml) verrieben wurde, wobei man das tert.-Butyl-2ß-brom-5-bromniethyl-7ß-formamidoceph"3-em-4-carboxylat~1ß-oxya in Form eines schwach gelben Feststoffs erhielt ( 1,43 g, 15 #)» Fp. ~ 128 bis 130°, Λ _mstv

•ic/ ..

¹¹¹¹¹ (^E-i«Yr, ⁼ 181), der mit einer Mischung von Äther (ca. 8 ml)

ι cm

und Methanol (ca. 1 ml) verrieben wurde, wobei man eine analytische Probe als farblosen Feststoff erhielt (115 mg), Fp. = 132 bis 134°, [a]_D = -232°, \ _ffiax 295 nm ( £ = 8 650), γ- _max (CHBr₃.) 3400 (HH), 1810 (Azetidin~2-on), 1730 (CO₂R), 1702 und 1512 (COlJH) und 1060 cm""¹ (S ->0), T 1,44 (1H, d, J 9 Hz; HH), 1,83 (1H, s; CHO), 3,83 (1H, si C₂-H), 3,94 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,59 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,56 (2H, s; C₃-CH₂Br), 8,45 (9H, s; CO₂CMe₃).

Analyse: C₁₃H₁₆Br₂N₂O₅S ( 472,2) -. ' Berechnet: C 33,1 H 3,4 Br 33,9 N 5,9 S 6,8 # Gefunden: 33,0 3,4 32,9 6,1 6,6

Weitere Elution mit Äthylacetat (700 ml) und dann mit Äthylacetat-" Aceton (2:1, 800 ml) gab zuerst gemischt Fraktionen und dann das Iitelester-1ß-oxyd in Form eines schwach orange gefärbten Feststoffs (4,82 g, 51 ^c/°), Fp =>200°, A _max 278 "im (I¹^_1n = 252), ein Teil davon (300 mg) wurde mit v/armem Isopropanol (5 ml), das einige !ropfen Methanol enthielt, verrieben, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt (207 mg), Fp. = >200°, [a]_D β +25°,

λ _max 278 mn ( 6 = 9 800), W_n^_x (CHBr₃) 3440 (MH), 1802 (Azetidin-2-on)i 1720 (COgR), 1695 und 1508 (CONH) und 1038 cm""¹ (S -s> 0).

Analyse:	t:	C	5H17	BrH	2°5S	4,	4	(395,5)	3	N	7,	1	S	8,	15
Berechne			39	,7	II	4,	4	Br 20,	8		7,	1		7,	9
Gefunden			39	,6		9 8	2	19,
				10		B / Mi 0 1

■ . - 79 -

Beispiel B5

Bromi erung von 2,2,2~Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenoxyac etamid oceph-3-em-4~c;arboxylat-1ß-oxyd unter Herstellung von 2,2,2-Tri-

chloΓät}lyl-3-4Jroralnetllyl--7ß-pllenozyacetaraidoceph-3-em-4-Garboxylat-1ß-oxyd.

(i) Bromierung bei -10 bis 0°.

Eine Lösung von 2,2,2-3?richlbrf:lthyl-3-met}iyl-7ß-phenoxyacetaraiäoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (3,26 g, 6,56 mMol) in 1,2-Diehloräthan (150 ml, getrocknet, indem man durch basisches Aluminiuraoxyd durchgeleitet hatte) vrurde mit H-Bromsuccinimid (1,76 g, 9,9 mMol, 1,5 Äquiv.) in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt und auf -10° gekühlt. Die Reaktionslösung wurde mit einer Mitteldruck-Quecksilberbogenlampe (125 Watt) unter Verwendung eines Pyrexfilters während 1 Stunde 25 Minuten zwischen -10 und 0 bestrahlt. Die Mischung wurde dann mit Wasser (3 χ 75 ml) gewaschen und die wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (75 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Gummi erhielt, der mit Methanol verrieben wurde und die Iitelverbindung als fast farblosen Feststoff lieferte (2,12 g, 56,3 *), S¹P. = 148 bis 150°, [a]_D = -3Ο,4°,λ _max 275 ma ( )' Inflexion bei 271 nm (B* £_m = 145) und 280 nm

1cm 9&^{Γοπιειΐο}β^Γ&Ρ^η:1-β der Mutterlaugen lieferte eine weitere Menge der Titelverbindung (0,20 g, 5,3 #), Fp. =152 bis 155,5°, [Ct]-D = -36,3°, Λ max ²^⁶ ^ ÖiÜm = ¹⁶¹>' ^flexion bei 272 nm (E^J_m = 146) und 281 nm (έ]%_μ = 159). Umkristalli-Bation einer kleinen Menge der Titelverbindung aus Methanol lieferte eine analytische Probe, Pp. = 157 bis 161°, [Ot]₃₃ = -36°, A max ^{276 3}^¹¹ (^ ^{=9 85}°)» Inflexion bei 271 nm ( £ = 8 650) und 282 nm ( £ = 9 450), V _mx 3420 (HH), 1789 (Azetidin-2-on), 1745 (CO₂R), 1702 und 1521 (CQHH), 1024 cm"¹; f 1,83 (1H, d, J 9 Hz; HH), 2,60 bis 3,15 (5H, m, C₆H₅), 3,86 (1H, dd, J 9 Hz und 5 II2; C₇-H), 4,74 und 4,91 (211, AB-q, J 12 Hz; GH₂GCl₅), 4,88 (1H, d, J' 5 Hzj C₆-Il), 5,31 (2H₁ e;-C₆H₅OCH₂), 5,40 (211, s;

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CH₂Br), 5,87 und 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂H₂).

Analyse: O₁₈H₁₆BrCl₃N₂O₆S (574,7)

Berechnet:. C 37,6 H 2,8 N 4,9 S 5,6 $

Gesamthalogengehalt: 4 A'quiv./Mol Gefunden: 37,4 2,8 4,8 5,6 Gesamthalogengehalt: 3,91 Äquiv./Mol

(ii) Bromierung bei -20°.

2,2,2-!Erichloräthyl-3~methyl-7ß-phenoxyacGtamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (10,78 g, 21,76 mMol) wurde, wie in (i) beschrieben, umgesetzt, mit der Ausnahme, daß die Temperatur bei -20° gehalten wurde, wobei die Titelverbindung (8,36 g, 69 $) auf ähnliche Weise wie in (i) erhalten wurde.

Bromierung von 2,2,2-Irichloräthyl-3~methyl-7ß-[D-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenyiacetamido]—ceph-3-em-4—carboxy— lat-1ß-oxyd zur Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-3~brommethyl-7ß-[D-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

N-Bromsuccinimid (1,87 g, 1,4 A'quiv.) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-iDrichloräthyl-3-methyl-7ß-[D-2-phenyl-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (5,03 g, 7,5 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (4OO ml) gegeben. Die Suspension wurde auf -30° unter einer trockenen Stickst off atmosphäre gekühlt und 1 Stunde mit einer Hanovia 125 Watt-Mitteldruck-Quecksilber-UV-lampe mit einem Pyrexfilter bestrahlt, wobei die Temperatur während der ganzen Zeit zwischen -20 und -30° gehalten wurde. Die Diinnschichtchromatographie (Aoeton-Methylenchlorid, 1 : 19) zeigte an, daß kaum Umsetzung stattgefunden hatte und so wurde die Temperatur auf 0° erhöht und es wurde weitere 2 Stunden bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde mit

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Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen und eingedampft, wobei man einen orange gefärbten Schaum erhielt, der an Kieselgel G (150 g) mit Aoeton-Methylenchlorid (1 : 19) als Eluierungsmittel chromatographiert war. Die entsprechenden Fraktionen wurden Tereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in !Form eines gelben Peststoffs erhielt (2,44 g, 43,5 #), Pp. = 172 bis 174°, [(I]₃₅ . -14°, λ max 282 nm ( € - 9 000), γ _max 3330 (NH), 1790 (Azetiäin-2-on), 1738 (COgR), 1706 und 1530 (MHCO₂R), 1660 und 1530 (COHH) und 1040 sau"¹ (S ~^0), *t 1,54 (zwei überlagert 1H, d; MH), 2,6 (5H, m; O₆H₅), 4,06 (1H, ddj J 8,5 Hz und 4,5 Hz; C₇-H), 4,44 (1H, d, J 8 Hz; CH-NH), 4,78 und 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO₂CH₂OOl₃), 5,04 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 5,19 (?H, s; 1IHCO₂CH₂CCl₃), 5,37, 5,53 (2H, AB-q, J 10 Hz; CH₂Br), 6,03, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; Cg-H₂).

Analyse: C₂₁H₁₈BrCl₆N₃O₇S (749,1) Berechnet: C 33,7 H 2,4 M 5,6 S 4,3 $> öesamthalogengehalt: 7,0 A'quiv./Mol Verbindung

Gefunden: 34,45 2,6 .5,1 4,3 Gesamthalogengehalt: 6,8 Äquiv./Mol Verbindung

Die nachfolgenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei man nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhielt (0,87 g, 17 #), /\ 268,5 nm (E^ . 103).

Beispiel B7

Bromierung von p-Methoxybenzyl-3-methyl~7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbo^srlat-1ß-oxyd zur Herstellung von p-Methoxybenzyl-3-

brommethyl-7w-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine I»9sung von p-Methoaybenzyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph~ 3-efflf-4-carboxylat-1ß-oxyd (4,00 g, 8,55 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde auf -20° unter trockener Stickstoffetaoephäre gekühlt, N-Bromsucoinimid (228 g, 1,5 A'quiv.) wurde ««gefügt und die Misohung wurde einer Hanovia 125 Watt-Mitteldrück-Queokeilber-lampe unter Verwendung eines Pyrexfilters 2 Stunden

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"belichtet, wobei die lemperatur während der ganzen Zeit bei ca. -20° gehalten wurde. Der feine niederschlag, der sich auegeschieden hatte, wurde durch Filtration gesammelt (1,80 g), [α]·η = +114°, A_max (0,1 M pH 6 Phosphat), 254 nm (e]^ = 193) und 309,5 nm (E^_m = 67), f 7,97 (s; C₃-GH₃) und das Filtrat wurde mit Wasser (3 x 200 ml) gewaschen, mit dem Dichloräthan (100 ml), das man zum Auswaschen der vereinigten wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen rot-schwarzen Halbfeststoff erhielt. Verreiben mit Methanol lieferte das litelester-iß-oxyd in Form einesfast weißen Feststoffs (254 mg, 5,4 #), ^p. = 171 bis 174°(Zersetzung), [α]_Ώ = -28° (Me₂NCHO), λ _m&x (MeOH) 225,5 nm (<f = 16 500) und 272,5 nm ( £ = 9 050), Inflexion bei 277,5 nm ( £ = 8 500), f 1,64 (1H, d, J 9 Hz; MH), 2,63, 3,05 (4H, 2d, J 9 Hz; CH₂O₆ H₄OCH₃), 2,70 (5H, s, O₆H₅), 4,16 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,74 (Γ:Η, s; CH₂C₆H₄), 5,08 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,38, 5,58 (2H, AB-q, J 11 Hz; C₃-CH₂Br), 6,06, 6,31 (211, AB-q, J 18 Hz; C₃-H₂), 6,24 (3H, s; OCH₃), 6,36, 6,40 -(2H, AB-q, C₆H₅CH₂). Chromatographie des Filtrats an Kieselgel G lieferte p-Methoxybenzaldehyd, das durch Vergleich des IR-Spektrums mit dem einer authentischen Probe und durch Überführung in sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon, Fp. =250 bis 251°, identifiziert wurde.

Ein Teil (500 mg) der oben durch Filtration der Reaktionsmischling erhaltenen Säuren wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) suspendiert und mit einer Lösung von Diazomethan in Äther verestert. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der zurückbleibende farblose Feststoff wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit Wasser (20 ml) und 3#iger Katriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 15 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde der präparativen Schichtchromatographie an Kieselgel G mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 1) als Eluierungmittel unterworfen. Elution der weniger polaren Bande lieferte Methyl-3-brommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4~carboxylat (104 g, 8,8 $>), Fp. « 193 bis 194°, [a]_D = +59°, λ _max ²⁷⁷»^{5 1}^ (^E1!L ^s 197), während Elution der stärkeren polaren Bande Methyl-

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3-methyl-7ß~phenylacetamidoceph-3-em-4--Garboxylat ergab (170

_max

mg, 19,7 #), Fp. = 210 bis 215°, M₁₃ = +185°, ,\ 265 nm

» 219).

Beispiel B8

Bromierung von tert.■-Butyl^-methyl^ß-phenylacetamidoceph-^-em- · 4~carboxylat-1ß-oxyd zur Herstellung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-pb.enylacetamidoceph-3-era-4-carboxy.lat-1 ß-oxyd.

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph~ 3-em-4-carboxylat-1 ß-oxyd (389 mg, 1 mliol) und lT-Bromsur.cinimid (287 mg, 1,5 Äquiv.) in Benzol (50 ml) wurden unter Rückfluß während 1 Stunde in einem trockenen Stickstoffstrom erwärmt, während man mit einer 8 χ 40 V/att fluoreszierenden Bandleuchte belichtete. Die Reaktionsmischung wurde von Spuren unlöslichen Materials abfiltriert und das Benzol wurde eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel G (50 g) mit Acetoii-Methylenchlorid (1 : 12) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, bestimmt durch iDLC (Aceton-Methylenchlorid, 1:8) wurden vereinigt, eingedampft, mit Äther (ca. 2 ml) verrieben, wobei man das Titelester-1ß-oxyd in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs erhielt (134 mg, 29 $), Fp. « 158 bis 160°, [o]_D = + 52°, ^ _mSLX 279 nm ( £ = 9 300), V _max 3250 (HH), 1786 (Azetidin-2-on), 1710 (GO₂R), 1673 und 1526 (COHH) und 1028 cm""¹ (S -> 0), t 1,57 (1H, d, J 8,5 Hz; MH), 2,62 (5H, s; C₆H₅), 4,12 (1H, dd, J 8,5 Hz; C₇-H), 5,01 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,32 (2H, AB-q, J 12 Hz; C₃GH₂Br), 6,18 (2H, breites s; C₂-H₂), 6,34 (2H, s; CgH₅CH₂), 8,42 (9H, s; CO₂C(CH₃)₃).

Analyse:	Con	49,	rN	2°5S	4,	8	(483,	4)	5	K	5	,8	S	6,	6
Berechnet:	C	49,	7	C. J H	4,	8	Br	16,	0		5	,5		6,	7
Gefunden:		5				16,

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. - 84 -

Beispiel B9

Bromierung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-(2,2,2-Irichlorätho3:ycartionylaraino)~ceph-3--ein-4-"-car'boxylat~1ß~oxyd unter Herst ellimgvon 2,2,2-Tricliloräthyl~3'-lirommet;hyl-7ß-(2,2,2~trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4~earboxylat~1 ß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2-Triehloräthyl~3-methyl-7ß-(2,2,2~Irichloräthoxycarbonylamino)-cep3i-3-em~4-car"bo2ylat-1 ß-oxyd (3,83 g, 7,13 mMol) und H-Bromsuceinimid (1,78 g, 1,4 Ä'quiv.) in Ben-

" zol (350 ml) wurde am Rückfluß 1 Stunde in einem trockenem

Stickstoffstrom erwärmt, während man mit 8 χ 40 Watt fluoreszierendem Licht einer Handleuchte

bestrahlte. Das Benzol wurde im Yakuum entfernt und der zurückbleibende orange gefärbte Schaum wurde an Kieselgel G (150 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 25) als Eluierungsmittel ehromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, bestimmt durch !ELC (Aceton-Methylenchlorid, 1 : 15), wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen fast Weißen Peststoff (1,54 g) erhielt. Verreiben mit Äther (ca. 20 ml) ergab das QJitelester-1ß-oxyd (1,43 g, 33 #), Fp. =202 bis 204°, [a]_D = -4,9°, A _rnax 282,5 nm (S = 9 600), ^ _max 3380 (NH), 1778 (Azeti-

din-2-on), 1740 (CO₂R), 1730 und 1526 (MiCO₂R) und 1020 cm"¹ (S ~>0), ?T2,33 (1H, d, J 9 Hz; M), 4,22 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,78, 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO₂CH₂CCl₃), 4,92 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,11 (2H, s; NHCO₂CH₂CCl₅), 5,35, 5,49 (2H, AB-q, J 10 Hz; C₅-CH₂Br), 5,92, 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂).

Analyse: C₁₅H₁₁BrCl₆N₂OgS (616)

Berechnet: C 25,3 H 1,8 N 4,55 S 5,2 #

Gesamthalogengehalt: 7 A'quiv./Mol Gefunden: 25,6 2,0 4,3 5,2

Gesamthalogengehaltϊ 6,86 Äquiv./Mol

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- 85 Beispiel BIO

C5S3 ZSZSZSZZZSZZZS 'ΐΐΒ'ΐΓΤ

Bromierung von tert.rButyl^-methyl-Tß-phenpxyacetamidoceph-^- em-4-carboxylat-1ß-oxyd unter Verwendung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß~phenoxyacetamidoceph~3-em-4-carboxylat-1 ß-oxyd.

(i) Biotochemisch initiierte Bromierung bei'-2O⁰ in Anwesenheit von Wasser.

Die Lösung von tert.-Butyl^-methyl^ßvphenoxyacetamidoceph-3~em-4-carboxylat-1ß-oxyd in 1,2-Dichloräthan (62,2 ral) aus dem Herstellungsverfahren A1O (b) wurde mit trockenem 1,2-Dichloräthan auf 300 ml verdünnt, auf 5° gekühlt und in einer Atmosphäre von Stickstoff gerührt. 1,3-Dibrom-5,5~äimethylhydan~ toin (5,1 g, 17,85 mMol) und Wasser (1 ml) wurden zugefügt und die gerührte Reaktionsmischung wurde auf -20° gekühlt und während 1 1/2 Stunden mit einer Phillips 125 Watt-QuecksiIberlampe unter Verwendung eines Pyrexfilters "bestrahlt. Die braune lösung wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt, der mit Aceton verrieben wurde. Das kristalline Material wurde abfiltriert, mit kaltem Aceton-Äther (1 : 1) gewaschen und getrocknet, wobei man das (Pitelester-Iß-oxyd erhielt (4,19 g, 35 $> aus tert.-Butyl-7ß-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat), Pp. = 130 bis 133° (Zersetzung), [α]^ _B -26°, λ _max 275 nm ( £ =11 300), Inflexion bei 264 nm ( £, » 8 700), 270 nm ( £ = 10 350) und 279,5 nra ( € β 10 750), V Jj_10x 3357 (NH), 1794 (Azetidin-2-on), 1720 (0O₂R), 1694 und 1516 (OONH) und 1004 cm"¹ (S -^O), ^ 1,86 (1H, d, J 10,5 Hz; NH), 2,5 bis 3,2 (5H, m; G₆H₅OCH₂), 3,93 (1H, ad, J 10 Hz; O₇-H), 4,97 (1H, d, J 5 Hz;, Og-H), 5,32 (2H, β; O₆H₅OCH₂), 5,41, 5,57 (2H, AB-q, J 9,5 Hz; C₃-CH₂Br), 6,00, 6,26 (2H, AB-q, J 19 Hz; C₂-H₃), 8,46 (9H, s; OO₂O(OH₃)₅)_f 7,91 (1H, s; ca. 0,15 M Aceton).

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— ob —

Analyse: C₂₀H₂₅BrN₂O₆S (499,4)

Berechnet: C 48,1 H 4,6 Br 16,0 N 5,6 S 6,4 1° - Gefunden: 48,2 ' 4,7 15,7 5,6 6,2

48,4 - 4,8 5,7

Die Mutterlaugen wurden an Kieselgel G (150 g) unter Verwendung von Aceton-Methylenehlorid (3 : 17) als Eluierungsmittel chromato ■ graphiert, wobei man eine zweite Charge des Ester-1ß-ozyds erhielt (1,04 g, 9 f° wie oben), Pp. = 128 bis 132° (Zersetzung), [Ct]₁₅ = -28°, A max 275 mn (ß\%_m =218).

(ii) Photochemisch initiierte Broraierung bei +5° bis -5° in Anwesenheit von wäßrigem Hatriumhydrogencarbonat.

Eine lösung von tert.-Butyl-S-methyl-Tß-phenoxyacetamidoceph-'iem-4-carboxylat-1ß-oxyd (5,0 g, 11,9 mMol) in 1,2-Dichloräthan (250 ml) wurde auf 0° gekühlt und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (2,48 g, 8,65 mMol), Hatriumhydrogencarbonat (1,00 g, 11,9 mMol) und V/asser (5 ml) wurden zugefügt. Die gerührte Reaktionsmischung wurde durch drei 150 Watt-Wolframbinien in einer Stic3:- stoffatmosphäre während 75 Minuten belichtet, während die Temperatur zwichen +5 und -5° gehalten wurde. Die Lösung wurde mit ^ Wasser ( 2 χ 125 ml) gewaschen, mit dem Dichloräthan (125 ml)_r das man zum Waschen der vereinigten wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Verreiben mit Aceton-niedrig siedendem Petroläther (ca. 1:1) und Aufbewahren im Kühlschrank lieferte das titelester-1ß-oxyd in Porm eines leicht beigen Peststoffs (4,49 g, 76 #), Pp. = 126 bis 130°, [a]_D=-.57°, Λ _max 274,5nm ■ ^(E1cm ^{= 197}>» T 7,90 (3H, s; 0,5 M Aceton).

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Beispiel B11

Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl~3-brommethyl-7ß-phenoxyaeet·-- amidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (das Produkt von Beispiel B5) aus dem Ausgangsmaterial des Herstellung&verfahrens A5 ohne Isolierung des Zv/ischenproduktes.

2,2,2-Triehloräthyl-3-methyl-7ß-phenpxyacetaiBidoceph-5-em-4-carboxylat (10,00 g, 20,8 mMol) wurde wie im HerDtellungsveri'ahren A5 oxydiert, mit der Ausnahme, daß die Temperatur bei 0° gehalten wurde, wobei man Rohprodukt (10,4 g) erhielt, das in 1,2-Dichloräihan (400 ml) gelöst v/urde und wie in Beispiel B5 (i) bromiert wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt (8,57 g, 71,8 *), Fp. = 156 bis 157°, [a]_D = -43,6°, \ _max = 275 nm (ί )f Inflexionen bei 270 nm (E^f_n, = 146) und 280 nm

ι cm )

Beispiel B12

2,2,2-Trichloräthyl-3-broramethyl-7ß- (I)L-2-bromphenylacetaiaido )-ceph~3-em-4-earboxylat-1ß-oxyd.

N-Bromsucciniiaid (1,43 g, 8,04 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(DL-2-bromphenylacetamido)-3-methylceph-4-carboxylat (3,0 g, 5,36 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (150 ml) bei 0° in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionslösung wurde mit ultraviolettem Licht (125 Watt-Quecksilberlampe mit einem Pyrexfilter) bei 0° 1 1/4 Stunden belichtet. Bie Lösung wurde dann mit Wasser (3 χ 75 ml) gewaschen und mit dem 1,2-Dichloräthan (75 ml), das man zum Zurückwaschen der vereinigten wäßrigen Schichten verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen öligen Peststoff erhielt. Verreiben dieses Peststoffes mit Methanol lieferte die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Feststoffes (2,19 g), Pp. *= 187 bis 189°, [a3_D = + 19,1°, Λ max ²⁷⁸»⁵ *** <^EJcm ^{= 150}^* Ve^eich des Produktes mit den, das man in Beispiel B2 (x) erhalten hatte, durch TLC- und PMR-Verfahren zeigte, daß die zwei im wesentlichen gleich waren, mit

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der Ausnahme, daß das in diesem Beispiel erhaltene Produkt mit 5 "bis 10 fo des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Methyl~1ßoxyds-analogen verunreinigt war.

Seil C

Umwandlung der 3-Brommethylverbindungen in 3-Jodmethyl- und 3-Clilormethy !analoge.
Beispiel 01

^ tert.-Butyl-7ß-formamido-3~jodmethylceph-3~em-4-car'boxylat-1J3" oxyd.

Kaliumiodid (1,00 g, β mMol) wurde zu einer Lösung von tert,-Butyl~3-brommetliyl-7ß-formamidoceph-3-em~4~carboxylat--1ß~oxyd (0,79 g, 2 mMol) in Aceton (30 ml) gegeben und die Suspension wurde während 2 Stunden in Abwesenheit von Licht gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser (jeweils 30 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (20 ml) zurüekextrahiert und die vereinigten Chloroformphasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Titelester-iß-oxyd erhielt (0,89 g, 100 $), Pp. = 110 bis 130° (Zersetzung), [a]^- "15,6°, λ _max 290 nm (6 - 9 350), T1,63 (111, d, J 9 Hz; HH), 1,81 (1H, b; CHO), 4,06 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,42, 5,65 (2H, AB-q, J 9 Hz; C₃-CH₂I), 6,12 (2H, s; C₂-H₂), 8,46 (9H, s; CO₂ ¹G(GE₃)^).

Beispiel 02

2,2,2-Trichloräthyl-7ß-formamido-3-3 odmethylceph-3-em-4-oarboxy~ lat-1ß-oxyd.

Natriumiodid (480 mg, 3,21 mMol) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3~brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carb« oxylat-1ß-oxyd (500 mg, 1,07 mMol) in Aceton (20 ml) gegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten in Abwesenheit von Licht gerührt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid

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(3 x 15 ml) extrahiert. Der getrocknete Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben, wobei man das Titelester-iß-oxyd erhielt (116 mg, 21 #), f\ 294 mn.

!Beispiel 03

2,2,2-Trichloräthyl-3-chlormethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Kaliumchlorid (1,60 gm 21,4 raMol) wurde zu einer gerührten lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-'brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-cart)oxylat-1 ß-oxyd (500 mg, 1,07 mMol) in Ν,Ιί-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden gerührt, mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, mit Wasser (5 x 100 ml) gewaschen, mit dem Methylenchlorid (100 ml), das man zum Zurückwaschen der wäßrigen Waschlösungen verv/endet hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man eine gelbe !Flüssigkeit erhielt. Die Flüssigkeit wurde in Methylenchlorid (100 ml) wieder aufgelöst und diese Lösung wurde mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen, mit dem Methylenchlorid (50 ml), das man zum Zurückwaschen der wäßrigen lösungen verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach gelben halbfesten Stoff erhielt. Yerreiben mit Methanol lieferte einen !Feststoff, der abfiltriert wurde, mit Methanol-Äther und Äther gewaschen wurde, und der beim !Trocknen das !Titelester-1ß- oxyd ergab (315 mg, 69,5 $0, [a]_D « +38°, fr _max 276 nm ( f = 8 650), T 1,54 (1H, d, J 10 Hz; WH), 1,81 (iil,s; CHO), 3,95 (1H, da,, J 10,5 Hzj O₇-H), 4,75, 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hzj OH₂COl₅), 4,92 (1H, d, J 5 Hz; O₆-H), 5,26, 5,41 (2H, AB-q, J 12 Hz; O₅-CH₂Cl), 5,90, 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz; Q₂-H₂).

Beispiel 04

tsaisessss sä ss

2,2,2-Trichloräthyl-3-dodmethyl-7ß-(2-thieny!acetamido)-ceph-3~era-4-carboxylat-1ß-oxyd·

Eine Mischung von 2,2,2-Triehloräthyl-3-brommethyl- und 2,2,2-Trichloräthyl-3-chlormethyl-7ß-(2-thieiiylacetaraldo)-ceph-3-em-

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4-carboxylat-1ß-oxyd (2,82 g, ca. 5 mMol) wurde in Aceton (7Q ml) gelöst. Die Lösung wurde vor Licht geschützt und Natriumiodid (2,25 g,· 15 mMol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden gerührt, in Wasser (100 ml) gegeben und mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden eingedampft und der gelbe Rückstand wurde mit Äthylacetat (ca. 15 ml) verrieben, wobei man das Titelester-1 ß-oxyd erhielt (2,02 g, 66 #), S¹P* = 185° (Zersetzung), [a]-_D = -7,6°, λ ^_x 227,5 mn ( £ =12 650) und 294 {6 = 9 300), <C 1,61 (1H, d, J 8,5 Hs; NH), 2,63, 3,05 (1H, 2H, 2m; 2-^rfhienyl), 4,15 (1H, dd, J 8,5 Hz; O₇-H), 4,76, 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 4,99 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,40, 5,57 (2H, AB-q, J 9 Hz; C₃-CH₂I), 6,05 (2H, s; CHgCOKH), 6,05, 6,23 (2H, AB-q, J 16 Hz; C₃-H₂),

Analyse: C₁₆H₁₄Cl₃IN₂S₂ (611,7)

Berechnet: C 31,4 H 2,3 N 4,6 S 10,5 $

Gesamthalogengehalt 4 Äquiv./Mol Gefunden: 31,1 2,3 4,4 ; 10,8

Gesamthalogengehalt: 3,94 Äquiv./Mol.

Teil D

fe Nukleophiler Austausch und nachfolgende Umsetzung unter Verwendung der Produkte der Teile B und C.

Umsetzung mit Alkanoatnukleophilen.
Beispiel D1

Methyl-3-acetoxymetIiyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbox3'lat-1ß-oxyd.

Eine Suspension von Methyl-3-brommethyl-7ß-plienylacetamidocepli-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (90 mg, 0,204 mMol) und Kaliumacetat (100 mg, 1,02 Äquiv.) in Aceton (15 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre während 1,5 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf zwei präparative

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Dünnschichtplatten (20 χ 20 cm, 22 mm Überzug aus Kieselgel HPpt-4,agg) aufgebracht und die Platten mit Methylenchlorid-Aceton (4:1 ) als Eluierungsraittel entwickelt. Die Banden mit einem R_f~Wert von 0,3 wurden entfernt und mit Methylenchlorid-Aceton (1:1) extrahiert und die organische lösung wurde eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines schwach, cremefarbenen Feststoffes erhielt (58 mg, 67 #), Fp. = 210 bis 215° (Zer- * Setzung), [Qt]₁J = +112°, λ _max 168 mn (E^_m = 18?). Diese. Verbindung hatte PMR- und IR-Spektren, die sehr stark denen der Verbindung ähnelten, die man entweder durch Oxydation von Methyl-3-acetoxymethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat oder durch Veresterung von 3-Acetoxymethyl-7ß-phenylacetamidoceph~3-em-4-carbonsäure-1ß-oxyd mit Diazomethan (Cocker et al., J.Chem. Soc. (c), 1966, 1142) erhalten hatte.

Beispiel D2

(i) 2,2,2-Trichloräthyl-3-acetoxymethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3~era-4~carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2-iDrichloräthyl-3-broinmethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,12 g, 2 mMol) in trockenem Ν,ΐί-Dimethylformamid (60 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und Essigsäure (2g) und Kaliumacetat (1,01 g, 10 mMol) wurden zugefügt. Nach Rühren während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in Wasser (500 ml) gegossen mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit Salzlösung (75 ml), 3#iger Natriumbicarbonatlösung (75 ml) und Salzlösung (3 x 75 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dann getrocknet und mit Tierkohle (5g) während 1 Stundegerührt, durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung (0,82 g, 77 $>) in Form eines weißen Feststoffs erhielt, Fp. = 106 bis 11.1°, Ca]₁₁ = +62° (CHCl,), \ _mav 272 nm •fei . <·* j * max

(L )

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Eine kleine Probe dieses Produkts wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhielt, Pp. = 121 bis 125° [a]_D = +92°, \ _max 272 nm ( £ =7 370), V _max 1780 (Azetidin-2-on), 1740 und 1220 (CH₅OOO), 1740 (CO₂R), 1645 und 1524 (CONH), 1030 cm"¹ (S -%> 0), f 7,96 (CH₃COO), 6,29 und 6,46 (AB-q, J 14 Hz; PhOH₂CO), 5,98 und 6,36 (AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 5,00 und 4,81 (AB-q, J 12 Hz; CO₂CH₂COl₃), 5,31 und 4,86 (AB-q, J 13 Hz; CH₂OCOCH₃), 5,O4(d, J 4,5 Hz; C₆-H), 4,11 (dd, J 4,5 und 8,5 Hz; C₇-H), 2,71 (O₆-II₅) und 1,63 (d, J 8,5 Hzjtfll).

^ Analyse: C₂₀H₁₉₃₂₇

Berechnet: C 44,7 H 3,6 Cl 19,8 N 5,2 S 6,0 ^cß> Gefunden: 45,0 3,6 19,7 4,4 5,8

(Ii) lTatrium-3-acetox3'methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carl■)-oxylat.

Zu einer Lösung von 2,2_t2-irrichloräth3O.-3--acetoxymetliyl-7ß~phenylacetamidoccph-3-em-4~carboxylat-1ß-oxyd (1,075 g, 2 mMol) in Bisessig (50 ml) wurden nacheinander Kaliumiodid (6,0 g) und Acetyl« chlorid (frisch destilliert, 1,0 ml) zugefügt. Es wurde unmittelbar Jod freigesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, bevor man n-Natriumthiosulfatlösung ψ (10 ml) zufügte. Die Lösung v/urde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zv/ischen Wasser und Athylacetat (jeweils 50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und der wäßrige Teil wurde mit weiteren Athylacetat (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3$iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter Salzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach gelben Schaum (987 mg) erhielt. Die Dünnschichtchromatographieanalyse (die Platte war mit Silikagel überzogen und Methylenchlorid-Aceton (9:1) wurde als Eluierungsmittel verwendet) zeigte die Anwesenheit des 1ß-Oxyds, das als Ausgangsrcaterial verwendet worden war (Rj₁ = 0,3) und eine neue weniger polare Verbindung (Rj, = 0,7). Der Schaum wurde in Aceton gelöBt und auf zwei präparative Dünn-

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i3chichtplatten (20 χ 20 cm χ 2 mm, Kieselgel ^Η1Ρ2^Γ4+366^ ^aufgebracht. Die Platten wurden mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) eluiert und der entsprechenden Banden wurden mit der gleichen Looungsraittelmischung extrahiert und eingedampft. Die stärker polare "Bande lieferte ein schwach geltes Öl (121 mg), das mit Äthylacetat (2 ml) verrieben wurde, wobei man den als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfoxydester erhielt (50 mg, 4,65 f»), Pp. = 116 bia 122°, [a^ = +89°, λ _max 272 nm (E^ = 142).

Die weniger polare Bande lieferte einen farblosen Schaum (642 mg), λ _masr ²⁶² nm. (Eli = 124). Der Hauptteil dieses Materials (628 mg) wurde in wasserfreiem Ameisensäure-Methylenchlorid (4 : 1, 15 al) gelöst und die Lösung wurde unter Rühren auf 0 bis 5° abgekühlt, Zinkstaub (1,2 g, 18,36 g Äquiv.) (frisch aktiviert durch Waschen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit wasserfreier Ameisensäure) wurde portionsweise während 2 bis 3 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde bei 0 bis 5° während 15 Stunden gerührt, dann durch Gelite filtriert, wobei der Filterkuchen mit wasserfreier Ameisensäure-Methylenchlorid (4 : 1, 5 ml) gewaschen wurde. Das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei "man ein gelbes öl erhielt, ku dem man 3$ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und ithylaoetat (50 ml) zufügte. Eine kleine Menge des unlöslichen Materials wurde durch Eiltration entfernt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit weiterem 3$igem Natri-· umhydrogencarbonat (30 ml) extrahiert und dann wurden die vereinigten wäßrigen Teile mit Äthylacetat (50 ml) überschichtet und mit ^n-ChIorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert. Äaoh weiterer Extraktion mit Äthylacetat (30 ml) wurden die vereinigten Extrakte mit gesättigter Salzlösung (30 ml) gewaschen, ge- ;rocknet und eingedampft, wobei man ein farbloses öl (313 mg) erlielt. Dieses wurde in Äthylacetat-n-Butanol (4 : 1_f 15 ml) ge- .öflt und mit ^iner 1Obigen Lösung yon Natrium-2-äthylhexanoat in i~Butanol (i,Sf5 ml) behandelt. Der gelatineartige Niederschlag Airde während 30 Minuten bei 0° stehen gelassen, dann gesammelt,

nacheinander mit Äthylacetat - n-Butanol (1 : 1, 5 ml), Äthyl- lottat (5 ml) und Äther (25 ml) gewaschen. Der entstehende farblo-• feetstoff wurde bei 1 mm getrocknet, wobei man die Titelverbiii-

109826/1801 ORiGINAi. inspected

dung erhielt (180 mg, 22,4 #), [a]^ = +141,5° (HgO), Λ _max (0,1 m Phosphatpuffer bei pH 6,0) 259 nm ( £ - 8 300), γ- _max • 3285 (NH), 1750 (Azetidin-2-on), 1730 und 1250 (OCOCH_g), 1659 und 1630 (COMl) und 1626 cm"¹ (CO₂""), T (D₂O) 2,67 (5H,s;C₆-II₅), 4,42 (1H, d, J 4,5 Hz; C₇-H), 4,98 (1K, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 5,16 und 5,37 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂OCOCH₃), 6,35 (2H, s; C₆H₅CII₂), 6,42 und 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-CH₂) und 7,94 (3H, s; GCOCH₃)

Das obige Material wurde sowohl chromatographiach als auch durch mikrobiologische Versuche rait einer Probe des litelnatriumsalzes, [a]_D = +140° (H₂O), hergestellt aus Cephalosporin C durch Phenylacetylierung von 7ß-Aminocephaloi3poransäure, verglichen. Die zwei Proben hatten identische R^-Werte in einem absteigenden System an äquilibriertem Whatman Ho. 1 Papier, das bei pH 5 gepuffert war und wobei man die obere Phase aus ÄthyIacetat-n-ButanoΙΟ, 1n-Hatriumac etatpuff er bei pH 5 (8 : 1 : 8) eluierte, und die' untere Phase sich in dem l'amlc befand.

Die zwei Proben wurden ebenfalls mikrobiologisch durch parallele Verdünnungsversuche in Gläsern in vitro verglichen. Die minimale inhibierende Konzentration in pg/ml ist für jeden Organismus angegeben, wobei die Werte, die man mit einer authentischen Probe erhielt, in Klammern angegeben sind: Staph.aureus 604, 0,8 (0,8); Staph.aureus 663, 0,8 (0,8; Staph.aureus 3452, 1 (<0,5); Staph.aureus 11127, <0,5 ( <0,5); E.coli 573, 31 (31); E.coli 9001, 31 (31; S.typhimurium 804, 16 (31); Pr.mirabilis 2, 31 (8)j Pr.mirabilis 431, 8 (8); Ps.pyocyanea 150, > 250 ( >25O); C.albicans C 316, > 250 ( > 250); Strep.faecalis 850, 16 (16); Pr.morgani NCiDC 235, > 250 ( 250); Klebsiella 415, 62 (62).

Beispiel D3

(i) 2,2,2-0?richloräthyl-3-aoetoxymethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4~ carboxylat-1ß-oxyd.

Kaliumacetat (245 mg, 2,5 mMol) wurde zu einer lösung von 2,2,2- !Drichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamldoceph-3-ein-4-carboxylat- 1ß-oxyd (234 mg, 0,5 mMol) in ^-Dimethylformamid (10 ml) und

109826/1901 "

Eisessig (0,5 ml) zugefügt. Die dunkle Lösung wurde 1 Stunde gerührt und mit Viasser (50 ml) und Äthylacetat (25 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase vmrde mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert und die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser (2x25 ml) gewaschen und dann mit Tierkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat 30 Hinuten gerührt. Die Mischimg wurde durch Gelite filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen schwach gelben Feststoff (202 mg) erhielt. Verreiben mit einer Mischung von Aceton (ca. 5 ml) und Äther (ca. 15 ml) ergab das Titelester-1ß-oxyä (113 mg, 50,5 %), Fp. = 173 bis 174° (Zersetzung), (VJ₁₁ = +87°, λ _max 271,5 nm (€ = 8 650), V _mx 5390 (Uli), 1765 (Azetidin-2-oiO, 1740 und 1730 (CO₂R), 1690 und 1500 (COIiH) und 1040 cm"*¹ (S -> 0), T 1,62 (111, d, J 9 Hz; MH), 1,85 (1H, s; CHO), 4,00 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,82, 5,01 (211, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 4,87, 5,29 (211, AB-q, J 13 Hz; C₃-CII₂OCOCH₃), 4,99 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,93, 6,33 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), ■ 7,94 (3H₁ s; OCOCH₃).

Analyse: C₁₃H₁₃Cl₃Ii₂O₇S (447,7) Berechnet: C 34,9 H 2,9 Cl' 23,75 N 6,3 S 7,2 <?o Gefunden: 35,3 3,0 23,3 6,0 7,3

(ii) 2,2,2-Trichloräthyl-3-acetoxymethyl-7ß-aminoceph-3-em-4-carboxylat-iß-oxyd-hydrochlorid.

Zu einer gerührten Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-3~acetoxymethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,12 g, 2,5 mMol) in trockenem Methanol (20 ml) wurde Phosphoroxychlorid (0,92 ml, 10 mMol) zugefügt, wobei die Temperatur auf 30° stieg. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten gerührt, mit Äther (ca. 20 ml) verdünnt und 30 Minuten im Eisschrank aufbewahrt, wobei man eine ca. 1:1-Mischung des Titelhydrochlorids und 7ß-Amino-3-h.ydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure- lf -lacton-1 ß-oxyd-hydrochlorid erhielt (0,81 g, 89 #), Λ ^_x (MeOH) 266 nm (E₁ j!_m = ¹⁸⁰)> Υ' _max oa. 2550 (NH₃+), breites 1780 (Azetidin-2-on und (T-Le.cton) 1728 (CO₂Il) und 1026 cm"¹ (S->0), T 4,80, 4,98 (ca. 1H, AB-q, J 12 Hz; CO₂CH₂CCl₃), 4,88, 5,27 (ca. 1H> AB-q, J 14 Hz;

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~ 96 -

C₅-CH₂OCOOI-I₅), 7,94 (ca. 1,5 H, s; OCOCH₅) und 4,91 (ca. 111, β; ₂)

₅
C₅-CH₂O.CO-

Beispiel D4

(a) 2,2,2-iDrichloräthyl-3-l3roimnethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-cepli-3-em-4-oarboxylat-1 ß-oxyd.

Zu einer Suspension von 2,2,2~Trichlor;xthyl-7ß~amino-3-'broiiimetli,7l·- ceph-3-em~4-carboxylat-1ß-oxyd-hydrobromid (4,94 g, 9,5 mMol) in trockenem Methylenchlorid (40 ml) wurde eine Lösung von Äthylenoxyd (40 ml) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) und anschlie- | ßend Ihienylacetylehlorid (1,2 ml, 1.05 Äquiv.) zugegeben.Wach 2 Minuten löste sich der Feststoff. Die Mischung wurde 4 Minuten gerührt, mit 2,4$iger Katriumcarbonatlösung (50 ml) gewaschen, mit dem Methylenchlorid (25 ml), das man zum Zurückwaschen der alkalischen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt, mit Wasser und gesättigter v/äßriger Natriumbromidlösung (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingede,mpft. Der Rückstand wurde mit niedrig siedendem Petroläther, Sdp. 40 bis 60°, verrieben, wobei man das ütelester-1ß-oxyd erhielt (4,94 g, 92 #), [a]^ = +23°, λ 232 nm ( £ = 11 350) und 283 ( £ =*9 100).

(b) 2,2,2-Trichloräthy1-3-ac et oxy-methyl-7ß-(2-thi enylac etamido)-fc ceph-S-em^-carboxylat-iß-oxyd.

(i) Eisessig (4,72 ml) und Kaliumacetat (2,32 g, 23,6 mtfol) wurden zu einer lösung von 2,2,2-Srichloräthyl-3-brommethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em~4-carboxylat-1ß-oxyd (2,66 g, 4,72 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 22° gerührt und mit Äthylacetat und Wasser (jeweils 200 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, mit Tierkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat während 1 Stunde gerührt, durch Celite filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit niedrig siedendem Petroläther , Sdp. 40 bis 60°, verrieben, wobei man das , iCitelester-1ß-oxyd erhielt (1,71 g, 68 #), Pp.'β 130 bis 132° (Zersetzung), [o]^ = 85,5°, X _max 236 nm ( £ - 11 300) und

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269 nm ( £ = 7 600), V _max 3330 (KII), 1800 (Azetidin-2-on), 1735 und 1725 (CO₂R), 1660 und 1530 (CONH) und 1055 cm""¹ (S-^O),

T 1,60 (111, d, J 9 Hz; M), 2,64, 3,05 (1H, 2H, 2m; 2-Ihienyl), 4,10 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,81, 5,00 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 4,87, 5,31 (2H, AB-q, J Η Hz; C₅-CH₂OCOCH₃), 5,03 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H7, 5,97, 6,36 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,05, 6,23 (2H, AB-q, J 16 Hz; CH₂CONH), 7,97 (3H," s; OCOCH₃).

Analyse:	°18	■tr ρ	I31	T2°7	S2	2	(533,	8)	6	ff	5,	2	S	11	,8
Berechnet:	C	39,	8	H	3,	2	Cl	19,	5		4,	9		.11	,9
Gefunden:		39,	6		3,		19,

(ii) In einem Versuch, der ähnlich war dem von (i), aber wobei man 2,2,2-iDrichloräthyl-3-jodmethyl-7ß-(2-thienylacetaraido)-cephr.3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,53 g, 2,5 mMol) als Ausgangsmaterial verwertete, erhielt man das Eitelester-1ß-oxyd in 3?orm eines chamois gefärbten Feststoffs (0,66 g, 50 $), Pp. = 129 bis 130°, Ea]₁₃ « +86°, /\ _max 237 nm ( £ = 10 950) und 272 mn (E =7 900).

(0) 2,2,2-Triohloräthy1-3-acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-oeph-3-em-4-carboxylat. .

Kaliumiodid (3,0 g) und Acetylchlorid (0,5 ml) wurden zu einer lösung von 2,2,2-Irichloräthyl-3-aoetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetaaido)-ceph-3-em-4-oarboxylat-1l3-oxyd (534 mg, ImMoI) in Eisessig (25 ml) zugegeben. Es wurde unmittelbar Jod freigesetzt. Die Reaktionsmisohimg wurde 10 Minuten bei ca. 20° gerührt und eine Lösung von Natriummetabisulfit (0,40 g) in Wasser (10 ml) wurde züge¹ fügt. Die Lösungemittel wurden im Vakuum entfernt und der 'RUokstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser (jeweils 25 ml) ' 'verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (12 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3^iger _} Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 25 ml) und gesättigter Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man tintn gelben Gummi erhielt. Dieser Gummi wurde aus wäßrigem IMS (Industrial Methylated Spirit)(vergällter Alkohol) umkristalli-» ' iiert, wobei man den Titelester in lOrm farbloser Kristalle er- !' 109826/1901

hielt (336 rag, 65 *), Pp. = 116 bis 117°, M^ = +56°, A ^ 237 nm ( £ =10 900) und 264 im ( £ = 6 750), \f _max 3330 (WiL)_t 1765 (Azetidin-2-on), 1720 (CO₂R) und 1680 und 1535 cm"¹ (COMI), TT 1,87 (1H, d, J 8 Hz; EtI), 2,62, 3,04 (1H, 2H, 2m; 2-Thj.enyl), 4,23 (1H, dd, J 8,5 Hz; C₇-H), 4,80 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 4,83, 5,05 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 5,01, 5,24 (2H, AB-q, J 13 Hz; O₅-CH₂OOOCH₃), 6,23 (2H, s; CH₂COM), 6,24, 6,46 (2H, AB-1, J 18 Hz; C₂-H₂), 7,96 (3H₁ s; OCOCH₃).

Analyse: C1O	H17	Ci3IT2O6S2	H 3,	(517,8)	,3	S 12,15 #
Berechnet: C	41	,0	3,	2 Cl 20,	,9	12,2
Gefunden:	40	,4	3,	2 19,	,1
	40	,4		(d) Hatrium-3-acetoxymetny1-7ß-(2-thienylacetamido)	-ceph~3-em-4~
	carboxylat
,15 N 5
,95 4
VJl

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-acetoxymethyl-7ß~(2-thie~ nylacetamido)-ceph-3-em-4-cart)oxylat (2,7t g, 5,2 mMol) in wanserfreier Ameisensäure (50 ml) wurde zu einer Suspension von Zinkstaub (2,7 g) und Zinkchlorid (60 mg) in vrasaerfreier Ameieensäure (50 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben. Das Kühlbad wurde weggenommen und die Reaktionsmiscbung wurde bei ca. 25° während 5 Stunden gerührt, im Eisschrank aufbewahrt und durch eine Schicht von Gelite filtriert. Das Filterbett wurde mit Ameisensäure gewaschen und das 3?iltrat und die Waschlösung wurden duroh eine Säule von Deacidite PP-Ionenaustauscherharz (Cl"VForm, ca. 25 ml) geleitet und mit Ameisensäure (98-100 $>) eluiert. Das Eluat (180 ml) wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Athylaoetat (100 ml) und 35Uger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (400 ml) verteilt, wobei etwas Postatoff ungelöst verblieb. Die Äthylacetatphase wurde mit 3$iger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zurückextrahiert und die vereinigten alkalischen Extrakte wurden mit 2n-Ohlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von Äthylaoetat (50 ml), auf

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pH = 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (PO . ml) zurückextrahiert und die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde in Acet.on (10 ml) gelöst und eine 10^ige Lösung von liatrium-2-äthylhexanoat in Aceton wurde tropfenweise zugefügt, bis die Ausfällung beendigt war. Die Keaktionsraischung wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, dann ■ wurde der Feststoff abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, v/obei man das !Eitelnatriumsalz erhielt (0,60 g. 27 #)» £^α-~1·η +106°, χ _max (pH 6, 0,1m Phosphat) 257 tan'(e]^ = 216), Infle _max

E^ -

xion bei 260 nm (E^_n, - 178), die IR- und PMR-Spektren waren ähnlich denen des Materials, das man durch Eiienylacetylierung von 7ß-Arainocephalosporansäure, die aus Cephalosporin C gebildet worden war, erhielt.

Beispiel D5

Herstellung von 2,2,2-TrIChIOrUtIIy 1-3-acetoxymethyl-7ß-f oriuaiaidoceph-3-em-4-carboxylat aus dem Produkts des Beispiels B3 ohne Isolierung des Produktes des nukleophilen Austausches.

EiBessig (5 ml) und N,Π-Dimethy!formamid (125 ml) wurden zu einer Mischung von 2,2,2-Iricliloräthyl-3-broramethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (17,715 g, 25 mMol) und Kaliumacetat (12,25 g, ca. 125 mMol) zugegeben. Die entstehende Mischung, die plötzlich dunkel wurde, wurde bei ca. 20° während 1 Stunde gerührt, dann wurden Kaliumiodid (30 g, 180 mMol) und Acetylchlorid (13 ml, 0,183 Mol) unter Rühren zugefügt. Die iDemperatur der Reaktionsmischung stieg auf ca. 50°. Nachdem man weitere 15 Minuten gerührt hatte, wurde m-lTatriumthiosulfatlösung (30 ml) zugefügt und die Reaktionen^βchurig mit Methylenchlorid (500 ml) und Wasser (1 ltr.) verdünnt und heftig geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) zurück extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Waseer (300 ml), das m-Natriumthiosulfat lösung (10 ml) enthielt und dann mit Yiasser (3 χ 300 ml) gewaschen. Jede dieser Waschlösungen war sauer (pH -3) und enthielt suspendiertes braunes flockiges Material. Die dunkelbraune

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Methylenchloridlösung wurde getrocknet und durch eine Säule von Kieselgel G ( 50 g) filtriert, wobei ein großer Teil der Färbung verschwand. Das Eluat 'wurde eingedampft und der Rückstand wurde in A't hy Iac et at (1OÖ ml) gelöst, mit Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen und eingedampft, wobei man den Titelester in Form eines braunen Schaums erhielt (6,9 g, 64 #), [a]_D = +59° (CHCl₃),

λ max ^{265 nra ( έ= 6 800)}' V_nBX^-(⁰¹¹^₃) 3430 (MH), 1790 (Azetidin-2-on), 1745 (CO₂R) und 1700 und 1510 cm""¹ (COIiTl),.t (CDCl₃) 1,76, (1H, s; CHO), 3,29 (1H, d, J 9,5 Hz; WH), 4,09 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,97 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 4,86, 5,16 (2H, AB-q, J 14 Hz; C₃-CH₂OCOCH₃), 4,99, 5,25 (211, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 6,36, 6,60 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 7,91 (3Ii, s; OCOOH₇).

Beispiel D6

tür b. -Butyl-3-acet oxymethyl-7ß-f ormamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Kaliumacetat (0,20 gm ca, 2 mMol)·wurde zu einer Lösung von tert.-Butyl-3~brommethyl-7ß-formamidoceph-3~em-4-carboxylat-1ß-oxyd (152 mg, 0,385 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6· ml) und Eisessig (0,25 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei ca. 20° während 1 1/2 Stunden gerührt und dann mit Waseer und Methylenchlorid verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden 3 x mit Vfasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben mit einer Mischung von Aceton und Äther lieferte ein Gel, von dem Teile abfiltriert wurden, wobei man das Titelester-1ß-oxyd in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhielt (20 rag), X _max 267 nm ( £ s 8 900), T .1,66 (1H, d, J 10 Hz; MH), 1,84 (1H, β; CHO), 4,05 (1H, dd, J,10 Hz und 5 Hz; C₇-H), 4,86, 5,43 (2H, AB-q, 3 13 Hz; C₃-CH₂OCOCH₅), 5,08 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,05, 6,42 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-Hg), 7,94 (3H, s; OCOCH₅), 8,46 (9H, BJ CO₂O(CH₅)₅).

Das Filtrat wurde mit dem nicht filtrierten Seil dea Gels vereinigt und eingedampft. Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zuge-

109826/1901 OfilGiNAL tNSPECTED

■ fügt. Die entstehende Lösung wurde 5 Minuten aufbewahrt und erneut eingedampft. Der zurückbleibende leicht gelbe Gummi wurde mit Aceton (ca. 4 ml) behandelt, wobei man das 3-Acetoxymethyl-7ß-fo:rmamidoceph~3-em-4-carbonsäure-1ß~oxyd in Form eines farb-

- losen Feststoffs erhielt (52 mg), λ _mx (pH 6, 0,1 ia Phosphat) 257,5 mn ( £ =10 200), y _max 3595 und 3510 (OH), 3280 (gebundenes NH), ca. 2600 (gebundenes OH), 1780""* (Azetindin-2-on), 1740 (monomeres CO₂H), 1725 und 1240 (OAc), 1710 (dimeres CO₂H), 1660 und 1520 (COIiH) und 990 cm"¹ (S -> 0), T 1,66 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,85 (111, s; CHO), 4,06 (1H, dd, J 9, 4,5 Ha; C₇-H), 4,81, 5,39 (2H, AB-q, J 13 Hz;. C₅-CH₂OCOCH₅), 5,08 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 6,06, 6,41 (2H, AB-q., J 18 Hz; O₂-H₂), 7,94 (3H, s; OCOCH₅).

Umsetzung mit Stickstoffnukleophilen.
Beispiel D7

(i) 2,2,2^Irichloräthyl-N-(7ß-phenylaoetamidoceph-3-em-3-y!methyl )-pyridini umbromi d-4-carboxylat-i ß-oxyd.

.2,2,2-Irichloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4"· carboxylat-1ß-oxyd (1,50 gm 2,68 mMol) YJrde in trockenem (frisch über Kaliumhydroxydpellets destilliertem) Pyrldin (50 ml) gelöst, East sofort schied ein feiner feststoff aus der grünen Lösung aus und nach 15 Minuten wurde die Suspension mit Benzol-A'ther (1 : 1, 50 ml) verdünnt und weitere 15 Minuten gerührt. Der schwach grüne Feststoff wurde gesammelt und in Methylenohlorid (75 ml) gelöst und filtriert und Äther (50 ml) wurde zuge- fügt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt und getrook- * net, wobei m4& den Sulfoxydester in Form eines hygroskopischen ' weißen Pulve*s erhielt (1,58 g, 92 #), Jp-. - 154 fcis 156°, [α]^« +43,0°, ^ jyL 263 mn {£ ■ 9 900), 275 mn (Inflexion; £ = 7 660), γ J^ (CHBr₅) 3400 (NH), 1805 (Azetidin-2-on), 1740 (0O₂OH₂OOl₃)^ 1685 und 1505 (OONH) und 1035 oaf¹ (S ~>0), T Mttltiplettfl «entriert bei 1,00 (2H, 1,31 (1H und 1,77 (2H) (Pyri dinium ο-, ρ- und m-Protonen), 1,49 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,70 . (SH, β; O₆H₉), 4,00 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; O₇-H), 4_f29 (2H, brei-

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tea s; -CH UlP' ⁴'^{78 }ma 5>0}° ^(2H' ^AB"'^' ^{J 13 Hz;} CH₂CCl₅), 4,90 OH, d, J $ Hz; C₆-H), 5,90 und 6,30 (2H, AB~q, J 18 Ils; C₂-II₂) und 6,30 und 6,45 (2H, AB-q, J 11 Hz; C₆H₅CH₂). Die Elektrophorese bei pH =1,9 zeigte einen einzigen Fleck, der gegen die Kathode wanderte, R_Q = 2,6, und der mit Kalium;} odplatinatsprayreagens eine mauvefarbene Pärbung zeigte.

Die analytischen Daten wurdenvon einer Probe, die auf ähnliche Weise in einem Vorexperiment hergestellt worden v/ar, erhalten, Pp. = 153 Ms 154°, λ _max 264 nm (£ =9 950), 275 mn (Inflexion; £ = 7780).

Analyse: C₂₃H₂₁BrCl₅N₃O₅S (637,8) Berechnet: C 43,3 H 3,3 N 5,6 S 5,0 jS Gesamthalogengehalt: 4,0 Äquiv. pro 1 Mol Verbindung

Gefunden: 41,5 '3,3 6,2 4,9 Gesamthalogengehalt: 3,8 Äquiv./Mol Verbindung.

(ii) Reduktion von 2,2,2-Trichloräthyl-N~[7ß-phenylacetamido-

ceph-3-em-3-ylniethyl]-pyridiniurabromid-4-carboxylat-1ß-o7.yd.

(a) Mit Phosphortrichlorid.

Phosphortriehlorid (0,88 ml, 10 mMol) wurde zu einer Lösung des litelsulfoxydesters (1,28 g, 2,0 mMol) in trockenem Methylenohlorid (50 ml) zugefügt, Nach Rühren bei ca. 25° während 4 Stunden wurde die trübe lösung im Vakuum eingedampft und der klebrige gelbe Rückstand wurde mit Aceton verrieben, wobei man einen farblosen kristallinen Peststoff erhielt. Dieser wurde gesammelt, wobei man weiteres kaltes Aceton verwendete und getrocknet, wobei man das 2,2_f2-Q}richloräthyl-N~[7ß-phenylaoetaraido~ oeph-3-em-3-ylmethyl]-pyridiniumbromid-4-carboxylat in ]?orra farbloser Prismen erhielt ( 525 mg, 42 #), Pp· = 142 bis 146°, Ca]₃₃ =-3,£ λ _max 261 nra (<5 - 10 510), V _max 1790 (Azetidin-2-on), 1742 (CO₂CH₂OOl₃), 1692 und 1550 cm -1(CONH), t 0,83.. (HI,'d, J 9 Hzj CONH), Multipletts zentriert bei 0,90 (2H), 1,32 (1H) und 1,76 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und ra-Protonoiv),

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2,75 (5H, s; OgH₅)m 4,18 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; C₇-H), 4,25 (2H, s; CH₂S), 4,78 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 4,80 und 5,00 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 6,39 (211, s; CH₂S) und 6,45 (2H, s; C₆H₅CH₂). Die Elektrophorese "bei pH =1,9 zeigte einen einzigen Fleck, der Richtung Kathode wanderte, It = 3,3, und der mit Kaliumjodplatinatsprühreagens eine mauvefarbene Färbung zeigte. Das Filtrat lieferte beim Verdünnen mit einem gleichen Volumen an Äther eine zußiAtzliche Menge an weniger reinem Ester (500 mg, 40 $) in Form eines schwach gelben Feststoffe, Fp. = 128 bis 130°, [<x]_D ~ +0°, λ _raax 261 nm ( f = 9 200).

Umkristaliisation eines S_eils der ersten Charge aus Aceton-Wasser (1 : 1) lieferte weiße Prismen, Fp. = 156 bis 159°, [a]_D =

° ^{( Α 10 260)}·

■^f" ' max
(b) Hit Kaliungodid-Acetylchlorid.

Zu einer Lösung des Titelsulfoxyds (638 mg, ImMoI) in Eisessig (25 ml) fügte man Kaliumiodid (3,0 g) und danach frisch destilliertes Acetylchlorid (0,5 ml). Es wurde unmittelbar Jod freigesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten gerührt, dann wurde eine n-rlatriumthiosulfatlösung (5 ml) zugefügt. Die schwach gelbe Lösung wiirde mit YJasser (100 ml) verdünnt und mit Äther (2 χ 50 ml) und dann mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach gefärbten Schaum (315 mg) erhielt, der mit Äther (ca. 5 ml) behandelt wurde, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-IT-(7ßphenylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridiniumbromid-4-carboxylat in Form eines fast weißen Feststoffs erhielt (240 mg, 39 $>), Fp. a 130 bis 132°, [a]_D. = -3,0°, A _max 258 mn (<f = 10 080), ähnlich dem Material, das in (a) beschrieben ist.

Eindampfen der getrockneten Extrakte lieferte einen schwach gelben Feststoff, der beim Behandeln mit Äther (ca. 5 ml) unreinen Sulfoxydester, der als Ausgangsmaterial verwendet v/orden war, in Form eines schwach gelben Feststoffs (140 mg, 22 #), Fp. =

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121 bis 124°, )\ _max 262 nm ( £ = 10 640), 275 run (Inflexion; = 9 200) ergab.

(iii) li-(7ß-P^enylacetamidoceph--3--em-3--ylmethyl)--pyridinium-4--carboxylat-hydronitrat.

2,2,2-Trichloräthyl-H- (7ß-pheny lacetamidoceph-3~ein~3-ylniethyl)-pyridiniumbromid-4--carboxylat (1,00 g, 1,6-1 mMol) wurde in wasserfreier Ameisensäure-Methylenchlorid (2 : 1, 24 ml) gelöst und dann wurde die Lösung auf 0 bis 5° unter Rühren abgekühlt. Zinkstaub (3,0 g, 28,5 g Äquiv.) (frisch aktiviert durch

" Waschen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Ameisensäure (10 ml jeweils) wurde zugefügt und die Mischung wurde bei 0 bis 5° während 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit wasserfreier Ameisensäure-Methylenchlorid (2 : 1, 6 ml) gewaschen. Das PiItrat und die Waschwasser wurden im Vakuum zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft und die zurückbleibende Lösung wurde mit Ameisensäure auf 10 ml aufgefüllt. Wasser (2,5 ml) wurde zugefügt und die Lösung wurde durch eine Ionenaustauschsäule, die De-acedite PP (Cl") über De-acid'ite PP (OAc") (10 ml von jedem Harz) enthielt, durchgeleitet. Die Säule wurde mit Ameisensäure-Wasser (4 : 1, 100 ml) gewaschen. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Eisessig (20 ml) gelöst und wieder eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in WaBser-Essigsäure (4 :1, 25 ml) gelöst und mit Äther (2 χ 25 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser-Essigsäure (4 j 1, 5 ml) zu rück extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Teile wurden eingedampft, wobei man einen Schaum (690 mg) erhielt, der in Wasser (10 ml)-Essigsäure (1,6 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und mit konzentrierter Salpetersäure von einem pH

4,8 auf einen pH von 0,9 angesäuert und dann im Eisschrank aufbewahrt. Kratzen der Wände des Reaktionsgefäßes induzierte die Kristallisation eines farblosen Feststoffs, der gesammelt, mit Aceton (ca. 3 ml) gewaschen und getrocknet wurde, wobei , ■ man das Hydronitrat in Form weißer Prismen erhielt (219 mg, 28 Jt), Pp. = 144 bis 148° (keine Depression beim Mischen mit *

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einem authentischen Material, vgl. unten). [<*]-q = -11,2°, )\ _max (0,1m -Phosphatpuffer bei pH = 6,0) 259 mn (f =13 050), Y max ⁵³¹° (^1IH)» ¹⁷⁷° Uzetidin-2-on), 1690 (CO-OH), 1690 und 1540 (COHH) und 1380 ein"¹ (NO₃"), TT 0,82 (1H, d, J 9 Hz; -COM), Multipletts zentriert bei 0,84 (211, 1,21 (1H-) und 1m72 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und m-Protonen), 2,71 (5H, s; OgH₅), 4,18 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; C₇-Il), 4,38 (2H," s; CH₂S),'4,8O (1H, d, J 5 Hz; 0_β-Η) und ca. 4,90 (breite Bande; -COgH und H₂O).

Das obige Material zeigte bei Elektrophorese bei pH = 1,9 einen einzigen Fleck, der in Richtung Kathode wanderte, genauso wie eine Probe des Hydronitrats, die man durch Zugabe von konzentrierter Salpetersäure zu einer 1$igen Lösung von Pyridin in Wasser, das N-(7ß-Phenylacetamidoceph-3-em-3 -y!methyl)-pyridi~ nium-4-carboxylat enthielt, erhalten hatte (wobei man die letztere Verbindung aus Natrium-7ß-phenylacetamidocGphalosporanat unter' Verwendung von Cephalosporin C als Außgangsmaterial hergestellt hatte), Ep. = 146 bis 147,5°, [e]_D =-12,0°, λ _max O,1m-Pho3phatpuffer bei pH » 6,0) 258 ni ( ί = 13 540).

Beispiel D8

2,2,2-!Trichloräthyl-N-(7ß-phenylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-3-hydroxymethylcarbamoyl)-pyridiniumbromid-4-carboxylat-1ß-oxyd.

3-Hydroxymetliylcarbaraoylpyridin (106 mg, 0,7 mMol) wurde in trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und zu einer gerührten lösung von 2,2,2-Triohloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenyleoe*tamidooept|~3-em-4-oarboxylat-1ß-oxyd (390 mg, 0,7 mMol) in trockenem N,!^Dimethylformamid (5 ml) zugefügt. Die lösung wurde bei 20 •tr (100 ml)

bis 25 während 18 Stunden gerührt, dann mit Was·· ▼erdünnt und mit Äther (25 ml) und dann mit Me-

thylenchlorid (50 ml) gewaschen. Der wäßrige Seil wurde im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende braune Schaum wurde alt Aoeton-Äther (1 ί 1, 10 ml) behandelt, wobei man den SuIf-Oiydtflter In ϊοΐ-m elnee chamoisfarbenen hygroskopischen Pul- T#M trhiilt (331 mg, 76 Ji), ϊρ. - 172 bis 175° (Zersetzung),

10 9826/1901 original inspected

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[α].,, = +26,3°, λ _max 269 nm ( E - 12 600), V _max 1800 (Azetidin-2-on), 1740 (CO₂OH₂CCl₅), 1673 und 1530 (COlOI) und 1042 cm"¹ (S ^ 0), TO,26 (1H, t, J 6 Hz; MCH₂OH), 0,55 (1H, g; Pyridinium Cp-H), Multipletts zentriert bei 0,95, 1,02 und 1,65 (jeweils? 1H, "Pyridinium C₆-H, C₄-H und C₅-H), 1,48 (HI, d, J 9 Hz; C₆H₅CH₂COIiH), 2,72 (5H, s; C₆H₅), 4^02 (1H, dd, J 5 Ez und 9 Hz; C₇-H), 4,22 (2H, "breites s; CII₂N), 4,78 und 4,99 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 4,94 (1H, d, J 5 Hz; Og-H), 5,22 (2Ii, d, J 6 Hz; MCH₂OII), 5,89 (der niedrige Teil war teilweise nicht aufgelöst, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), ca. 6,1 bis 6,4 (breiter Peak; H₂O und OH), 6,28 und 6,48 (AB-q, J 14 Hz; C₆H₅CH₂). Elektrophorese bei pH = 1,9 zeigte einen einzigen Fleck, der Richtung Kathode wanderte, R = 2,0, und der beim Besprühen mit Kaliuinjodplafcinatreagens eine mauvefarbene Färbung zeigte.

Beispiel D9

(i) 2,2,2-Trichloräthyl-I-(7ß-formamidoceph-3-em~3-ylmethyl)-pyridiniumbromid-4-carboxylat-1ß-oxyd.-.

2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em~4~carboxylat-1ß-oxyd (1,17 g, 2,5 mMol) wurde mit trockenem Pyridin (10 ml) behandelt, wobei man eine tief grüne Lösung erhielt, aus w der sich fast unmittelbar ein feiner Feststoff abschied. Nachdem man 30 Minuten bei 25° gerührt hatte, wurde die Suspension mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und im Eisschrank (-16°) über Nacht aufbewahrt. Der schwach grüne Festatoff wurde gesammelt, dann unmittelbar in trockenem Methylenchlorid (20 ml) suspendiert und magnetisch während einer kurzen Zeit gerührt. Die Filtration lieferte den SuIfoxydester in Form eines schwach grünen ■ Feststoffs (1,09 g, 80 #), Fp. = 155 bis 156°, [a]_D = +75°, A max 263 nm "(£· = ? 640), 275 nm (Inflexion; £ = 7 500), γ max ³⁴°° (^{m ma H}2⁰^ ¹⁷⁹° Uzetidin-2-on), 1734 (0O₂CII₂ COl₃), 1674 und 1492 (COnH) und 1030 cm"¹ (S ->0), t Multipletts zentriert bei 1,00 (2H, 1,32 (1h) und 1,78 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und m-Protonen), 1,52 (1H, d, J 9 Hz; -CONII), 1,83 • (1H, s; CHO), 3,89 (1H, dd, J 5 Hz und 9 Hzj O₇-H), 4,27 (2H, s";

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CII₂Ii), 4,80 und 4,99 (2H, AB-q, J 12 Hz; GH₂CCl₅), 4,86 (1H, d, J 5 Hz;. C₆-H), 5,89 und 6,29 (211, AB-q, J 18 Hz; C₂-H). Der Sulfoxydester wanderte in Form eines einzigen Fleckens Richtung Kathode, R = 2,9, bei der Elektrophorese "bei pH =1,9 und lieferte eine mauvefarbene Färbung beim Sprühen mit Kalium j odplatinat.

(ii) 2,2,2-'i¹richloräthyl-ii-[7ß-aminooeph-3-em-3-ylmethyl]-py-

ridiniumbroBiid/chlorid-4-carbo;iylat-1ß-oxyd~hydroolilorid.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-lT-[7ß~formamidoceph-3-em~ 3-ylmethyl]-pyridiniumbromid-4-carboigrlat-1ß-oxyd (547 mg, 1 mMol) in trockenem Methanol wui'de auf 0 bis 5° unter magnetischem Rühren gekühlt. Phosphoroxychlorid (0,35 ml, 3,82 mllol) wurden zugefügt und die Lösung wurde bei O bis 5° während 30 Minuten gerührt und dann über Nacht bei -16° im Eisschrank aufbewahrt. Beim Verdünnen mit Äther (ca. 40 ml) schied sich ein chamoisfarbener Feststoff aus, der sehr hygroskopisch war. Dieser wurde unter Verwendung von weiterem Äther gesammelt und während er noch ätherfeucht war," in eine iDrockenpistole übergeführt und dort getrocknet (ca. 25°/1 mm), wobei man das Titelhydrochlorid erhielt (457 mg), Fp. E>210°, [a]_D = +33°, λ _max (MeOH)261 nm (E^°_m = 153) und 275 nm (Inflexion, e!^_ =91), V ___ ca. 2600 (-&,), 1800 (Azetidin-2-on), 1738 (-CO₂CH₂CCl₅) und 1020 cm"' (S -*> 0), f Multipletts zentriert bei 0,92 (2H, 1,28 (1H) und 1,74 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und m-Protonen), 4,07 und 4,26 (2H, AB-q, J 16 Hz; -CHglT), 4,48 und 4,67 )zwei 2H, d, J 5 Hz; C₆-H und C₁₇-H), 4,74 und 4,92 (2H, AB-q, J 12 Hz; -CH₂CCl₅), ca. 4,0 bis 5,5(breite Bande; -SiH₃ und H₂O), 5,75 und 6,04 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂). Die Elektrophorese bei pH = 1,9 zeigte einen einzigen Fleck, der Richtung Kathode wanderte, R₀ = 4,0, und der beim Sprühen mit Kalium j odplatinat mauvefarben wurde und die Anwesenheit von einem Hof bzw. von einem Schwanz konnte erkannt werden.

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(iii) 2,2,2-^fJ!ricliloräthyl-N~[7ß-(2-thienylacetaraidoi)-ceph-?~em-3~ylmethyl]~pyridinimnbromid/chlorid~4~carboxylat-1ß-oxyd.

Eine gerührte Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-N-[7ß*-aminoceph~ 3-em-3-y lmetliyl]~pyridiniuinbroinid/clilor:Ld-4 -carboxy lat~1ß-oxyd (594 mg) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde mit 2-Thienylacetylchlorid (0,105 ml, 0,85 ml^vlol) und danach mit N,L^T-Dimethylacetamid (10 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei ca. 24° während 30 Minuten gerührt, und nach ca. 10 Minuten hatte sich alles aufgelöst. Die dunkle Lösung wurde 1 Stunde im Eisschrank aufbewahrt, dann in Wasser (25 ml) und Methylenchlorid (15 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit weiterem Methy-

" lenchlorid (25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Wasser (10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten wäßrigen !'eile wurden mit Natriumchloridlösung gesättigt und dann nacheinander mit Äthylacetat (2 χ 25 ml), dann Methylenchlorid (4 x 25 ml) extrahiert. Eindampfen der vereinigten trockenen Äthylacetatextrakte lieferte einen braunen Gummi (32 mg) und ähnlich lieferten die Methylenchloridextrakte einen braunen Gummi (105 mg). Die Prüfung durch Elektrophorese bei pH = 1,9 zeigte, daß die Gummis ähnlich waren und einen einzigen Fleck, R =2,3, ergaben, der Richtung Kathode wanderte und in seiner Mobilität identisch war mit dem zuvor beschriebenen Sulfoxydpyridiniumester. Die Gummi wurden vereinigt und beim Behandeln mit Aceton (10 nil) wurden sie fe3t und ergaben den Titelester in Form eines schwach braunen Feststoffs (51 mg), Pp. = 151 bis 157° (Zersetzung),

Lnax ^{255 m (E}1cm = ¹⁸⁹>> ²⁶¹ ™ ^]L = ¹*9> ™^{d 2}^ ™ (^E1cra ^{= 121})^{# Der} Sulfoxydester zeigte IE- und PPIR-Spektren, die identisch waren mit denen der Probe, die in Beispiel D11 (c) beschrieben i3t.

Beispiel D10 .

(i) tert.-Butyl-N-[7ß-formaraidoceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridiniumbromid-4-oarboxylat-1ß-oxyd.

Trockenes Pyridin (3 ml) wurde zu tert.-Butyl-3-brommethyl~7ß-fonaamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,18*g₉ 3 mMol) zugegeben,

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wobei ein "brauner Gummi entstand, der allmählich in Lösung ging und aus der lösung schied sich ein schwach brauner Feststoff aus. Nachdem sich derG-umini gelöst hatte (ca. 10 Minuten), wurde die entstehende Suspension weitere 5 Minuten gerührt und dann über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Äther (ca. 20 ml) 'gewaschen, dann getrocknet, wobei man den Sulfoxydester in Form eines schwach braunen Pulvers erhielt (1,24 g, 87,2 JO, Fp. = 160 bis 162°, [a]_D = +3,7° (c = 0,27), A _max 263 nm ( ζ = 10 910) und 275 nm (Inflexion, t = 7 750), ^ ^_x 3320 (NH), 1802 (Azetidin-2-on), 1718 (CO₂C(CH₃)₃), 1688 und 1512 (COM), und 1031 cm"¹ (S ~*Ό), T Multipletts zentriert bei 0,98 (2H), 1,30 (1H) und 1,70 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und m-Protonen), 1,46 (111, d, J 9 Hz; COHH), 1,80 C]H, s; -CIiO), 3,90 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; C₇-H), 4,39 (211, sj CH₂N), 4,90 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 6,00 und 6,31 (2H, AB-q., J 18 Hz; -CH₂SO), 8,46 (9H, s; -CtCH^). Die Elektrophorese bei pH =1,9 zeigte einen einzigen Fleck, R₀ = 2,8, der Richtung Kathode wanderte und der beim Sprühen mit Kaliumjodplatinat mauvenfarben wurde.

(ii) tert.r-Butyl-N-(.7ß-aminoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridiniumbromid/chlorid-4-carboxylat-1ß-oxyd-hydrochlorid.

Zu einer gerührten Suspension von tert.-Butyl~N-[7ß-formamidoceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridiniumbromid-4-carboxylat-1ß-oxyd (472 mg, 1 mMol) in trockenem Methanol-Äther (1 : 1, 2,5 ml) fügte man bei 0 bis 5° Phosphoroxyehlorid (0,23 ml, 2,5 mMol) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur* der Mischung nicht über 10° stieg. Die entstehende lösung wurde bei ca. 25° während 2 Stunden gerührt, wobei eich ein Öl abschied. Ättyer (10 ml) wurde dann zu der Misohung zugefügt, wobei das Öl fest wurde. Daa braune hygroskopische Pulver wurde gteammelt unöj mit weiterem Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei »an da« ÜJitelhydrochlorid erhielt (349 mg), Fp. =>200°, [ -6°, A _max (MeOH) 259 nm (E^ a 192), 275 nm (Infle-

[lp , A _max () 59 (^ 9), 75 (

Xlonj E]Jg_m m 117), γ ^_x ca. 2600 (-Ϊ&3), 1800 (Azetidin-2-- 1720 (-OO₂C(CH₃)₃), und 1030 cm"¹ (S ->0), Z Multipletts

',■ /' 109826/1901

"li * I ■ -

" - 110 - ·

zentriert bei 0,94 (211), 1,30 (IH) und 1,73 (2H) (Pyridinium ο-, p~ und m-Protonen), 4,40 (breites Singulett; -CHpN), 4,61 und 4,82 (zwei 1H, d,'J 5 Hs; O₆-H. und C₇-H), ca. 4,0 bis 5,5 (breite Bande; -ITH₃.und H₂O), 5,98 (2H, s; -OH₉SO) und 8,49 (9H, s; -C(CHa),). Resonanzen, zentriert bei 6,60 und 8,08 ⁴ZT, die der Anwesenheit von Äther (0,5 Mol.Äquiv.) zugeschrieben wurden, waren ebenfalls vorhanden. Die Elektrophorese bei pH =1,9 zeig te einen einzigen Fleck, der Richtung Kathode wanderte, R =4,3, der beim Sprühen mit Kaliumjodplatinat eine mauvefarbene Färbung

^ zeigte und es war auch erkennbar, daß sich der Fleck etwas lang-

" zog.

Beispiel D11

Herstellung von N-[7ß-(2~Thienylacetamido)-ceph-3~em~3-ylmftthvl]~. Xiyridinium-4-carboxylat-hydronitrat.

In diesem Beispiel werden die Endprodukte und die entsprechenden Ausgangsmaterialien als 3-Bromrnethylverbindungen und Salze mit Anionen bezeichnet. Wegen des Vorhandenseins von. Chloridanionon . in den Reaktionsmischungen erhält man Produkte, die gemischte

Bromid-Chloridmaterialien sind. Äquivalentgewichte und physika- ^ lische Eigenschaften v/erden in bezug auf den angegebenen Namen berechnet. Der Austausch an Halogen kann durch chemische Analyse oder durch UV-Absorption geschätzt werden. Der Austausch von Chlor gegen Brom in der 3--Methylenst ellung wurde von einem bathochromen Wechsel in λ _mQV (Äthanol) von ** 8 nm begleitet.

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-brommethylceph-3-em-4-carboxy·' lat-1ß-oxyd.

Eine eiskalte Mischung von Tetrahydrofuran (20 inl) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5 ral) wurde unter magnetischen Rühren zu 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3~ em-4-carbo!xylat-1ß-oxyd (2,43 g, 5,2 raMol) gegeben. Die Mischung . wurde 30 Minuten gerührt, um vollkommene Lösung zu erreichen ' . und dann im Eisschrank (ca~16°) während 7 lagen aufbewahrt. Wäh-

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' . - 111 -

rend dieser Zeit schieden sich farbloser Feststoff und ein schwach gelbes Gel ab. Die Mischung wurde zwischen Äthylacetat (75 ml) und Walser (-150 ml) verteilt und die lyasen wurden getrennt. Die Äthylacetatnchicht wurde mit 2n-0hlorwass erst ölsäure (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Anteile wurden mit Äthylacetat (2 χ 30 ml) gewaschen, dann mit Äthylacetat (250 ml) vermischt und mit festem llati-iumhydrogencarbonat auf einen pH =7,0 eingestellt« Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit l/asser (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther (ca. 50 ml) behandelt und erneut eingedampft, wobei man den Aminoeoter erhielt (1,15 g, 50,3 $), in Form eines schwach gelben Feststoffs, Fp. = ^250°, [a]-j) = +20°, λ _max (MeOH) 277,5 (£ = 8 680), V* _mBX (CIlBr₅) 3410~ und 3330 (HH₂), 1790 (Azetidin-2-on), 1745 (CO₂CH₂OCl₃) und 1045 cm"¹ (s"—>O), IT 4,ö1 und 4,98 (211, ÄB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 4,99 und 5,08 (2H, d, J 5 Hz; C₆-H und C₇-H), 5,33 und 5,47 (211, AB-q, J 13 Hz; -CII₂Br), 5,97 und 6,24 (211, AB~q, J 18 Hz; -CII₉Br). TLC (CH₉Cl₉-HeVjCO (1 : 1)) zeigte einen einzigen Fleck, R^ = 0,48, und das Material wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.

Die dünnschichtChromatograph!sehe Untersuchung des Äthylacetatextraktes bei pH ca. 0 zeigte die Anwesenheit von nicht umgesetztem H-formylierten Material und ebenfalls eine v/eitere Menge des Titelamins. V/eitere Extraktion mit 2n-Chlorv/asserstoffsäure (3 x 50 inl), gefolgt von Versetzen der Reaktionsmischung mit Base bis zur alkalischen Reaktion und Extraktion im wesentlichen wie oben beschrieben, lieferte eine weitere Menge weniger reinen Aminesters (315 mg, 13,7 $>) in Form eines gelben Färb-- -stx>f£B, Ä_ffiax (MeOH).275 nm ( £ = 6 830).

(b) 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-(2-thienyIacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2~frichloräthyl-7ß-amino-3-brommethylceph 3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,36 g, 3,08 mMol) in trockenem

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• .' - 112 -

Methylenchlorid (25 ml) wurde mit einer Lösung von B,N'-l)icyclohexylcarbodiimid (0,67 g, 3,23 mMol) in Methylenchlorid (13 ml, mit 12 ml Waschlösung) behandelt und anschließend mit 2-1'liienyleosigsäuro (0,46 g, 3,23 mMol). in Methylenchlorid (7 ml + 7 ml V/aschlösung). Die Mischung vmrde schnell trübe und ein weißer Peststoff schied sich aus. Hach Rühren während 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Mischung 30 Minuten im Eisschrank aufbewahrt und der farblose Feststoff (wahrscheinlich N,N¹-Dicyclohexy!harnstoff) vmrde durch Filtration abgetrennt (0,57 g, 78 fo). Paa PiItrat vmrde im Vakuum eingedampft, der Rückstand

W wurde in Äthylacetat (125 ml) gelöst und nacheinander mit Jfoiger wäßriger ITatriumhydrogencarbonat lösung, 2n-Chlorwasser'stoffsäure^

3/iiger wäßriger Hatriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft, mit Äther (ca. 50 ml) behandelt und erneut eingedampft, wobei man den Sulfoxydester in Form eines gelben Feststoffs erhielt (1,74 g, ca. 100 #), Pp, = 159 bis 160°, [a]_D = +57° (c s 0,26), Λ _max 233,5 mn ( € = 11 100), und 275,5 nm (£ = 7 510), V _max 3300 (NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1736 (CO₂CH₂COl₃), 1658 und 1-531 (COM) und 1032 (S -^ 0), Έ" 1,58 (1H, d, J.9 Hs; -MH), 2,65 (1H, t,. J 3,5 Hz; -CH-S), 3,06 (2H, d, J 3,5 Hz; =CH-CH=), 4,10 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; O₇-H), 4,79 und 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 4,98 (111, d, J 5 Hz;

" C₆-H), 5,38 und 5,42 (2H, AB-q, J 11 Hz; CH₂Br), 5,98 und 6,26 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-Hg) und 6,05 und 6,25 (2H, AB-q, J 16 Hzj -CH₂COUH). TLC (CH₂Cl₂1Me₃CO (4 : 1)) zeigte einen Hauptfleck (R = 0,64) zusammen mit Spuren von Verunreinigungen bei R-p-Vferten von 0,00 und 0,90. Das Material wurde für die nächßte Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

(c) 2,2,2-Trichloräthyl-N-[7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-y!methyl]-pyridiniumbromid-4-carboxylat-iß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2-iDrichloräthyl-3-brommethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,50 g, 2,66 mMol) in trockenem (über Kaliumhydroxydpelltes destilliertem) Pyridiu. M1,5 ml) wurde bei Zimmertemperatur während 3 3/4 stunden ge-

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rührt. Hachdem man ungefähr 2 3/4 Stunden gerührt hatte, schied sich aus der lösung ein Peststoff aus. Die Mischung wurde während 30 Minuten im Eisschrank (ca. 6°) aufbewahrtund der Feststoff wurde mit Hilfe von zither isoliert. Der Feststoff wurde in Äther (100 ml) suspendiert und 45 Minuten gerührt, dann filtriert und getrocknet, wobei man den Sul£pxydester in Form eines schwach "braunen hygroskopischen Feststoffes erhielt (1,12 g, 66 °/o), Fp. = 156 Ms 160°, [a]^ = +33,5° (c = 0,20), λ _max 236 mn (£ =11 990), 262 nm ( £ =10 420) und 274 mn (Inflexionj £ = 8 160), Y _max 3350 (HH), 1790 (Azetidin-2-on), 1730 (CO₂OH₂OaI₃), 1660 und 1510 (COHH) und 1035 cm""¹ (S ->0), *Zr Multipletts zentriert hei 0,91 (2H), 1,26 (1H) und 1m71 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und m-Protonen), 1,42(1H, d, J 9 Hz; HH), 2,57 (1H, t, J 3,5 Hz; =CH-S), 3,00 (2H, d, J .

3,5 Ha; =CH-CH=), 3,94 (1H, dd, J 5 und 9 Ez; C₇-H), 4,19 (2H, breites s; CH₂IT), 4,72 und 4,92 (2H, AB-q, J 12 Hs; CH₂CCl₃), 4,80 (111, d, J 5 Hzj Cg-H), 5,84 und 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,04 und 6,23 (211, AB-q, J 6 Hs; OHgCOOOHH).

Analyse: C₂₁H₁₉BrCl₃Ii₃O₅S₂ (643,8) Berechnet: C 39,2 H 3,0 Ii 6,5 S 10,0 ⁰A Gesamthalogengehalt: 4,0 Äquiv«/Mol Verbindung

Gefunden: 40,1 3,3 6,5 10,5 Gesamthalogengehalt: 4,2 Aquiv./Mol Verbindung.

Bei der Elektrophoreee bei einem pH-Wert »1,0 wanderte der Sulfoxydester Richtung Kathode in Form eines einzigen Flecks, R_Q · 2,3. BeI^n Sprühen mit Kaliumjodplatinat wurde er mauvefarben verfärbt.

(d) fii-[7ß-(2-3?hienylacetamldo)-ceph-3-era-3-ylmethyl]-pyridinium~4-carboxylat-hydronitrat·

2,2,2-frichloräthyl-N-[7ß-(2-thienylacetaraido)~ceph-3- em-3-ylmethyl]-pyridiniumbroraid-4-carboxylat-1fl-oxyd (3,85 g, 5,95 bMoI) wurde in trockenem Methylenchlorid (76 ml) suspendiert. Trockenes Ν,Η-Dimethylformaraid (2 ml) wurde zugefügt und die

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entstehende Lösung wurde mit Phosphortrichlorid (5 A'quiv.) behandelt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1 1/2 Stunden gerührt, während dieser Zeit schied sich ein Feststoff aus. Nach Aufbewahren im Eisschrank während 30 Minuten wurde der Feststoff abgetrennt, gut mit trockenem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man das 2,2,2-l'richloräthyl-li-[7ß~(2-thie~ nylacetamido)-ceph-3-om-3-ylmethyl]-pyriüiniumbromid-4-cGvrboxylat in Form eines hygroskopischen weißen Pulvers erhielt, (2,42 g, 65 #), S¹P. = 147 bis 151°, Ca]₃₃ = -16° (c =0,25), /· _max 233 nm ( £ = 11 100), und 260 nm ( £ = 10 670).

Zinkchlorid (20 mg), Zinkstaub (2,0 g) und eine Lösung eines Anteils des obigen Esters (2,0 g, 3,19 mMol), gelöst in wasserfreier Ameisensäure (40 ml) wurden in Seilen zu wasserfreier Ameisensäure (40 ml), die bei 0 bis 5° gerührt wurde, zugegeben. DaB JCühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde bei 22° während 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Die vereinigten Filtrate und die Waschlösungen des Filterkuchens (Ameisensäure, ca. 5 ml) wurden im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in Ameisensäure-Wasser (4 : 1, 10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde durch eine: loneiiaustauschsäule, die De-acidite FF (öl") über De-acidite FF (OAc""") (je 20 ml von jedem Harz) enthielt, gegeben. Die Säule wurde mit Ameisensäure-Wasser (4 ί 1, 80 ml) gewaschen. Die ersten 50 ml " Eluat zeigten optische Aktivität und wurden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (40 ml)-Eiaeasig (3 ml) gelöst und mit Äther (2 χ 40 ml) gewaschen. Die vereinigten Ätherwaachlösun-« gen wurden mit Waaaer (40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten wäßrigen !Teile wurden filtriert, durch kurze Verdampfung im Rota-i tionaverdampfer entgast, dann gefriergetrocknet, wobei man einen . sohwach braunen granulären Feststoff (1,145 g) erhielt. Ein Teil dieses Materials (500 mg)'wurde in Wasser (2,5 ml) gelöst und konzentrierte Salpetersäure wurde tropfenweise zugegeben, bis Kristallisation stattfand. Die Mischung wurde kurz im Eisschrank aufbewahrt und dann filtriert, wobei man das Hydronitrat in Form fast weißer Prismen erhielt (360 rag, 54 $), Fp. = 135 bis 136°, [alp a -6° (Me₂OO-H₂O (1 ; 1)), \ (HgO) 238 nm (E^_m » 287) und 255 nm (Inflexion; eIJ* = 250; R^ 1,15 [R⁰ = Verhältnis

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von eV* -Werten bei 238 nm und 255 um).

1 Ulli

Das obige Material zeigte bei der Elektrophorese einen einzigen Fleck, der Richtung Kathode wanderte, genau wie die Probe des Hydranitrats, di:,n man hergestellt hatte, indem man Salpetersäure-zu einer wäßrigen Lösimg von H-[7ß-(2-'fhieny!acetamidoίο eph-3~em-3-y !methyl] ~pyridiniuin4--carboxylat (Cephaloridin) (4 :1) gegeben hatte, das man auf einem Weg unter Verwendung von CephaloDporin G als Ausgangsmatür.i.al erhalten hatte, Fp. = 145 bis 146°, [a]^ = -20,7° (He₂CO-H₂O (1. : 1)), Λ _max (H₂O) 235 nm ( t = 14 640), 255 nm (Inflexion; S = 13 300).

BeiBpiel D12

Herstellung von lT-E7ß-(2-Thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat.

(a) tert.-Butyl-7ß-amino-3-brommetliylceph-3-em-4-carboxylat-1ßoxyd-hydrochlorid.

Zu einer Suspension von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (982 mg, 2,5 ml-lol) in trockenem Methanol-Äther (1 : 1, 20 ml), die bei 0 bis 5° gerührt wurde, fügte man Pliosphoroxychlorid (0,575 ml, 6,3 mMol) mit solcher Geschwindigkeit, daß die iüemperatur der Mischung nicht oberhalb 10° anstieg. Die Zugabe erforderte ca. 10 Minuten und während dieser Zeit löste sich das Auogangsmaterial und fast unmittelbar schied sich ein neuer kristalliner Peststoff ab. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, dann 30 Minuten im Eisschrank aufbewahrt und der farblose kristalline Feststoff wurde gesammelt, wobei man Äther verwendete und das Hydrochlorid erhielt (880 mg, 87,7 %), Fp. =>200°, Ea]₃₅ * +23°, λ _max (MeOH) 276,5 nm ( £ = 8 680), V" _max ca. 2550 (-M₃), 1796 (Azetidin-2-on), 1712 (CO₂CH₂COl₃ ) und 1005 cm""¹ (S ->0), T 4,62 (1H, d, J 5 i|| C₇-H), 4,85 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,36 und 5,01 (2H, AB-q., J 12 Hz; -CH₂Br), 5,99 (2H,s; C₃-H₂),

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+
ca- 4,0 bis 6,0 (breite Bande; -UH* und H₂O) und 8,45 (9H, a; -C(CH₃)₅). TLC (GH₂Cl; Me₃CO (1 : 1)) zeigte einen einzigen Fleck, Rp =0,25.

(b) N-[7ß-(2-Thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat.

Eine gerührte Suspension von tert.-Butyl-Tß-amino-^-brommethylcepl^-enM-carboxylat-iß-oxyd-hydrochlorid (1,325 g, 3,3 mMol) in trockenem Methylenchlorid (33 ml) wurde bei 0 bis 5° gekühlt und mit einer Lösung von 2-!Dhienylacetylchlorid (0,58 g, 3,6 mMol) in Methylenchlorid (5 ml, mit 5 ml Waschlösungen) behandelt. Ν,Ν-Dimethylacetamid (40 ml) wurde während 30 Minuten tropfenweise zugefügt und die entstehende Lösung wurde während weiterer 15 Minuten gerührt, dann in Wasser (100 ml) gegossen und die Schichten wurden setrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (100 ml), 3%iger wäßriger Natriumhydro- gencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen, dann durch Filtration durch Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein braunes Gel erhielt (1,57 g), A max 235 mn (E¹^· = 219), 273,5 nm .(E]J_n - 190).

^ Das obige Gel wurde in trockenem Pyridin (10 ml) gelöst und während 3 Stunden gerührt. Äther (60 ml) wurde zugefügt, um einen braunen Feststoff auszuscheiden, der nach dem Aufbewahren im Eisschrank während 1 Stunde unter Verwendung von Äther (1,59 g) gesammelt wurde, Fp. a ca. 157° (Zersetzung), O]₃₀ m +9,9°,

₃₀ ^{258 1}^J²ICm ^{β 1}">» ²⁶² *" <^E1cm ^{β 205}> ^* ²⁷⁵

max ^{258 1}^J²ICm ^{β 1}">» ²⁶² *" <^E1cm (Inflexion; E]g_m = 132), y-> ^_x 1792,(Azetidin-2-on), 1710

(CO₃O(CH₃)₃), 1675 und 1510 (CONH) und 1030 cm~¹ (S ->0), t Multipletts zentriert bei 0,99 (2H), 1,32 (1H) und 1,78 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und m-Protonen), 1,57 (1H, d, J 9 Hbj -NH), 2,63 (1H, t, J 3,5 Hz; -CH-S), 3,05 (2H, d, J 3,5 Hz; -CH-CHe), 4,04 '(1H, dd, J 5 Hz und 9 Hz; C₇-H), 4,42 (2H, β; -CHgS) 4,91 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 6,02 und 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; -CHgSO), 6,07 und 6,23 (2H, AB-q, J 16 Hz; -CH₂COIiH), und 8,48 (9H, β; * C(CHJ₃). Die Elektrophorese zeigte einen einzigen Fleck,

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204216&-

R₀"= 2,7, der Richtung Kathode wanderte und der beim Besprühe*, mit Kaliumjodplatinatreagens eine mauvefarbene Färbung zeigte. '

Der vorgehende Sulfoxydester (1,45 g) wurde in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und Phosphortrichlorid (0,89 ml, 10,2 mMol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt, dann eine Stunde im Eisschrank aufbewahrt, bevor sie im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Aceton (15 ml)-Wasser (1 ml) behandelt und nach kurzem Aufbewahren im Eisschrank wurde ein schwach gelber kristalliner Feststoff gesammelt (274 mg), Fp. = 142 bis 144°, [a]_D = -1°, λ ^_x 240 nm (E^_m = 202) und 259 mn (s]^_m =194), V^ ,^_x 3200 (NH), 1785 (Azetidin-2-on), 1725 (COgC^H^),. 1690 und 1540 cm"¹ (CONH), X 0,86 (1H, d, J 9 Hz; -NH), Multipletts zentriert bei 0,95 (2H, 1,32 (1H) und 1,76 (2H) (Pyridinium ο-, ρ- und m-Protonen), 2,64 (1H, m; -CH-S), 3,08 (2H, m; -CH-CH=), 4,20 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; C_?-H), 4,42 (breites Singulett gem. an der Spitze der Kurve ; -CHgS und H₂O), 4,81 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,23 (2H, s; -CH₂CONH), 6,37 und 6,55(2H, AB-o/, J 18 Hz; -CHgS), 8,08 (9H, s; -C(CH-),). Die Elektrophorese zeigte einen einzigen Fleck, R₀ = 2,5, der Richtung Kathode wanderte und der beim Sprühen mit Kaliumjodplatinatreagens eine mauvefarbene Färbung aufwies. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther (150 ml) behandelt, wobei man ein gelbes Pulver erhielt (928 mg), Fp. » 95°, [a]_D a -10°, Λ ^_1x 240 ma (E]JJ_1n =188) und 257 mn (e!J *_m « 173). Die Elektrophorese zeigte einen Hauptfleck, R₀ * 2,5, und einen kleinen fleck, · R » 0,0, die beide Richtung Kathode wanderten und die beim Besprühen mit Kaliumjodplatinatreagens mauvefarben gefärbt wurden.

Sin*Teil der Charge des zweiten Materials, die man oben erhalten - hatte (500 ag), wurde in eiskalter Trifluoressigsäure (5 ml) * gelöst und die entstehende Lösung wurde 2 Stunden bei 0 bis 5° gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäure (ca. 5 ml) behandelt, und erneut eingedampft. Das zurüokbleibende gelbe öl wurde in Wasser suspendiert und der pH-Yert wurde mit konzentrierter Ammoniaklösung auf 4,0 eingestellt.

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Die entstehende Lösung wurde durch eine De-acidite FF (OAc*")-Ionenaustauschsäule (5 ml) geleitet, wobei die Säule gut mit Wasser (50 ml) gewaschen wurde. Die ersten 40 ml des Eluato zeigten optische Aktivität und nach Entgasen durch kurze« Verdampfen am Rotationsverdampfer vmrde gefriergetrocknet, wobei man einen guminiartigen Feststoff erhielt. Dieser wurde in Wasser (4 ml) gelöst und der pH-Wert der Lösung vmrde mit konzentrierter Salpetersäure von pH =4,5 auf pH = 1,4 eingestellt. Es schied sich unmittelbar ein beigefarbener Feststoff ab, der nach Aufbewahren im Eisschrank (1 Stunde) gesammelt und mit Wasser (1 ml) gewaschen wurde, wobei man das Hydronitrat erhielt (101 mg, 17,4 ⁰Zo)₁ Fp. = 140 bis 142°, [a]_D = -9° (c = 1,00, ' Me₂OO-H₂O (1 :^Ο), λ _max (H₂O) 238 nm (E^_m = 294) und 255 nm (Inflexion; E^_m = 271), R⁰ = 1,085; das Material war nach der Elektrophorese mit dem Hydronitrat, das in Beispiel D11 (d) beschrieben wurde, identisch.

Beispiel D13 ,

Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-li-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph~3-em-3-ylmethyl]-pyridiniumbroraid-4-carboxylat-iß-oxyd.

2-Thienylacetylchlorid (1,51 g, 9,405 mMol), gelöst in Methylenchlorid (20 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 2,2,2-0?richloräthyl-7ß-amino-3-bromraethylceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd-hydrochlorid (4,08 g, 8,55 mMol) in Methylenchlorid (80 ml) bei 0 bis 5° gegeben. Ν,Ν-Dimethylacetamid (10 ml) wurde tropfenweise zugefügt, bis sich alles gelöst hatte (auch während der Zugabe stieg die !!temperatur auf ca. 10°). liach Rühren für weitere 20 Minuten bei 0 bis 5° wurde die dunkle Lösung in eiskaltes Wasser (200 ml) gegeben und die Schichten wurden getrennt, Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid (20 ml) extrahiert. Eine geringe Menge eines unlöslichen farblosen Feststoffs schied sich in den Zwischenphasen während dieser Extraktionen ab und durch TLO (CH₂Cl₂-Me₂CO_-(I : I)) konnte gezeigt werden, daß es hauptsächlich der als Ausgangsmaterial verwandte. Ester war (Rj₁ =s 0,37), zusammen mit zwei Nebenbestandteilen

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(Rp = 0,81 und O,Ö9). DiG vereinigten organisehen Extrakte wurden mit 35oiger wäßriger Ilatriumhj'drogencarbonatlösring (100 ml) und Wasser (200 ml) 'gewaschen und getrocknet (HgSO.) und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Gel wurde mit Äther (50 ml) behandelt, wobei es teilweise fest wurde. Der Äther wurde abdekantiert, wobei ein schwach gelber !Feststoff zurückblieb (4,55 g), ,\ _max 233 im (E^_n = 188) und 278 nm (J)]^_n 139). Dieser wurde in trockenem Pyridin (30 ml) unter magnetischem Rühren gerührt und fast unmittelbar schied sich aus der Lösung ein hellgrüner Peststoff aus. iJach Rühren während 30 Minuten bei ca. 23 wurde die Suspension mit Äther (100 ml) verdünnt und weitere 1 Stunde gerührt, dann filtriert, wobei man den Sulfozydester in .Form eines schwach grünen hygroskopischen Peststoffs erhielt (3,85 g, 69,5 %), 1'¹P· - 150 bis 151°,

λ _max ²37,5 nm ( £ = 11 590), 262 nm ( £ = 10 430) und 257 nm (Inflexion; = 7 600); bei der Elektrophorese war die V/anderungßgeschwindigkeit identisch mit der einer Probe des SuIfoxydesters, den man gemäß Beispiel D11 (c) erhalten hatte.

Beispiel D14

Herst ellung von lI-7ß-Forraami d ο c eph~3 -ein-3 -y lmethy 1 ] -py ri d ini v. m-4-carboxylat~1ß-oxyd.

(a) Aus dem Produkt von Beispiel B4.

(b) Aus der freien Säure dee Produktes von Beispiel B4.

(c) Aus 7ß-Po:nnamiäo-3Hmethylceph-3-em--4-carbonsäure-1ß-oxyc^:..

(a) Eine Lösung von tert.-J3utyl-3-broiamethyl-7ß-förmamidoceph-3-eiB-4-carboxyla^(pß-oxyd (393 mg, 1 mMol) in trockenem Pyridin (5 ml) vmrde bei ca. 20° während 30 Hinuten gehalten, wobei sich ein farbloser Peststoff ausschied. Wasser (20 ml) wuide zugefügt und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, ■ wobei die ^tzten Spuren an V/asser durch Zugabe von vergällten Alkohol und erneutes Verdampfen entfernt vmrde. Das zurückbleibende rphe tfo.-Butyl-H-[7ß-formamidooeph-3-em-3-ylmethyl.l-

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pyridiniumbromid^-carboxylat-iß-oxyd, das in Form eines orange farbenen Feststoffs erhalten wurde, wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und bei ca. 20° während 30 Minuten aufbewahrt. Eindampfen lieferte ein Öl, das, wie bei Elektrophorese bei pH = 1,9 gezeigt werden konnte, nicht umgesetzten Betainest er enthielt. Das Öl wurde erneut mit Trifluoressigsäure (5 ml) während weiterer 15 Minuten behandelt und erneut eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Wasser (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Äther (25 ml) gewaschen und durch eine Säule (5x1 cm) von Deacidite FF-Ionenaustauschharz . OAc"-Forra) geleitet und mit Wasser eluiert. Das Eluat mit posi-

* tiver optischer Drehung wurde gefriergetrocknet, wobei man das Iitelbetain-1ß-oxyd erhielt (288 mg, 86 % für die wasserfreie Form), fr _max (pH 6, O,1m-Phosphat) 257 mn (E]J_n = 331),

V _max 1776 (Azetidln-2-on), 1672 (CONH), 1610 (CO₂") und 1020 cm "¹ (S -?> 0), t-0,68 (2H, d, J 5,5 Hz; S =CH-), 1,41 J1H, m; S=CH-CH=CH), 1,69 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,81 (2H, m; N=CH-CH), 1,84 (1H, s; CHO), 4,18 (1H, dd, J 9, 4,5 Hz; C₇-H)₁ 4,27, 4,75 (2H, AB-q, J 14 Hz; C₃-CH₂N), 5*12 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 6,47 (breites a; C₃-H₃ und H₃O), 8,08 (1H, s; ca. 0,3 M CH₃CO₂H).

(b) 3-Brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carbonsäure.

* (i) 3-Brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carbonsäure-1ß-oxyd.

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-formainidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (393 mg, 1 mMol) in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei ca. 20° während 10 Minuten gehalten und dann eingedampft. Der schwach orange gefärbte Feststoff, der zurückblieb, wurde mit.Äther verrieben und erneut extrahiert, wobei man dae Titelsäure-1ß-oxyd erhielt (330 mg, 98 56), Fp. « > 200⁰C, Ia]₁₃ = +52°, Λ _max (gelöst in wenigen Tropfen Dimethylformamid und verdünnt mit Methanol), 266,5 nm (£ = 6 050),

V ^_x 3290 (NH), ca. 2600 und 1718 (COgH), 1783 (Azetidin-2-on), 1650 und 1530 (CONH) und 992 cm"¹ (S S>0), Z 1,66 (1H, J 9,5 Hz; NII), 1,88 (1H, s; CHO), 4,06 (1H, dd, J 9, 5,5 Hr; '

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G₇-H), 5,04 (1H, d, J 5 Hz; Og-H), 5,29, 5,58 (2H, AB-q., J 10 Hz; G₅-CH₂Br), 6,06, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H).

Analyse: G₉H₉BrIT₂O₅S (337,2)

Berechnet: Br 23,7 #
Gefunden: 23,7

(ii) 3 Bromniethyl-7ß-fonnainidoceph-3-em-4-car'bonsäure-1ß-oxyd wurde in trockenem Pyridin suspendiert; der Feststoff löste sich "beim Aufbewahren über Nacht. Ein aliquoter Seil dieser Lösung wurde mit Elektrophorese "bei pH.= 1,9 geprüft und er zeigte einen Hauptfleck, der Richtung Kathode wanderte, mit der gleichen VJanderungsgeschwindigkeit, wie Material, das oben in (a) hergestellt worden war, und beim Sprühen mitJodplatinatreagens zeigte er die gleiche dunkelblaue mauve Färbung, wie die obige Probe.

(c) Eine Suapenaion von 7ß-Formamido-3~methylceph-3-em~4--carbonsäure-1ß-oxyd (1,29 g, 5 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (40 ml) wurde am Rückfluß mit Hexamethyl-disilazan (1,55 ml, ca.. 8 mMol) erwärmt, wobei man eine klare, schwach orange gefärbte Lösung erhielt. Diese Lösung wurde eingedampft und lieferte einen gelatineartigen Feststoff, der bei 1 mm über Nacht getrocknet wurde und in trockenem 1,2-Dichloräthan (200 ml) erneut gelöst wurde. Trockener Stickstoff wurde durch die Lösung während 15 Minuten geleitet und N-Bromsucciraimid (1,335 g, 7,5 mMol) ^rde zugefügt. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und während 3 1/2 Stunden mit einer Hanovia 125 Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe mit einem Pyrexfliter bestrahlt, wobei die iCempera- * tür bei 0° gehalten wurde. Pyridin (20 ml) wurde zugefügt, die ' Mischung wurde 30 Minuten gerührt und Wasser (100 ml) wurde zu gefügt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (100 ml) gewa- ■chen, auf οβμ 20 ml konzentriert und durch eine Säule (innerer Durchmesser 2 cm) an saurem Aluminiumoxyd (5 cm) und Deacidite !^-Ionenaustauschharz (OAo""-Fomn, 5 cm) geleitet und mit Wasser •luiert. Das Eluat mit positiver optisoher Drehung wurde ge- · friergetrocknet und der zurückbleibende"Feststoff wurde mit Ace-

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Analyse:	C	C	43,	8	*OrS	.3H	9
Berechnet:		43,	7	H	4,	9
Gefunden:		43,	7		3,	85
				3,

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ton verrührt (50 ml), wobei das litelbetain-iß-oxyd erhielt (1,08 g, 49 50, λ _max (P^{H 6}» O,1m-Phosphat) 258-,5 im (E^ ^β 320), T 7,41 (ca. 2E, s; ca. 0,5m Succinimid), sonst ähnelte es dem oben in (a) beschriebenen.

0,5 M C₄II₅ITO₂' (438,9)

Π 11,2 S 7,3 $ 11,4 7,7 11,6

Das Produkt dieses Beispiels kann durch das folgende Verfahren deformyliert werden.

N-[7ß-Aininoceph~3-em-3-ylmethyl]pyridinium-chlorid--4--carbon.^f3äure-1ß-oxyd-hydrochlorid.

Eine Suspension von N-(7ß-Formamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-1ß-oxyd (336 mg) in Methanol-Äther (1 : 1, 10 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und Phosphororychlorid (0,23 ml, 2,5 mMol) wurde tropfenweise unter Rühren zugefügt. Die entstehende gelbe Lösung wurde bei 0 bis 5° während 1 Stunde gerührt und Äther (10 ml) zugefügt, um die l'itelverbindung in P Form eines schwach gelben hygroskopischen Feststoffs auszuscheiden (220 mg), X „__ (pH 6, 0,1m-Phosphat) 258,5 mn (sit-m " 287). ^m

Analyse: O₁₃H₁₅Cl₂N₃O₄S (380,3)

Berechnet: Cl 18,65 $ Gefunden: 16,4

Bei der Elektrophorese bei pH = 2,2 erhielt man einen Hauptfleok, der Richtung Kathode wanderte und der beim Besprühen mit Jodpia·· tinatreagens langsam eine blaue Färbung entwickelte.

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Umsetzungen, an denen Schwefelnukleophile teilnehmen. Beispiel D15

(i) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

In eine lösung von 2_t2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (0,559 g, 1 mMol) und Triäthylamin (0,14 ml, 1 mMol) in If,N-Dimethylforniamid (20 ml) wurde während 2 Minuten Methanthiol eingeleitet. Die Lösung wurde bei 20° 30 Hinuten aufbewahrt und dann mi,t einem aliquoten Teil Äthanol verdünnt, wobei man eine Lösung mit λ __„ 274 mn er-

" JIIcIjC

hielt. Durch die Dimethylformamidlösung wurde während 45 Minuten _# Stickstoff durchgeleitet, dann wurde mit Wasser und Methylenchlorid (jeweils 25 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid (25 ml) extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 x 25 ml), 2n-Chlorwasseretoffsäure (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes -Öl (0,64 gj erhielt. Dieses Öl wurde in Aceton (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit niedrig siedendem Petroläther (Sdp. 40 bis 60°, .20 ml) verdünnt, wobei man einen schwach orange gefärbten gelatineartigen Peststoff erhielt, der abfiltriert, mit Aceton- niedrig siedendem Petroläther (1 : 2) gewaschen und getrocknet wurde; (0,403 g, 77 $>), Λ J_02x 273,5 nm (E^ * 155). Ein Teil (0,23 g) dieses Peststoffs wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei man das Ester-1ß-oxyd erhielt (0,13 g), Pp. y- 141 bin 143°, [o]_D = +73°, λ _max 274 nm (£ = 7 900), v> J_00x (CHBr₅) 3384 (HH), 1790 (Azetidin-2-on), 1736 (CO₂R), 1680 und 1500 (CONH) und 1042 cm"¹ (S -i>0), £ 1,63 (1H, d, J 9 Hz; HH), 2,7t (5H₁ s, CgH₅), 4,19 (1H, dd, J 9 und 5 Hb; C₇-H), 4,80 und 5,00 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 5,00 (1H, J 5 Hz; C₆-H), 5,91 und 6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,28 und 6',49 (2H, AB-q, J 14Hz; C₃-CH₂S), 6,36 (2H, s; PhCH₂), 8,00 (3H, s; SCH₅).

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Analyse:	C1QH1QOlJtTpO1-S	2 (525,9)	•	S	1	2	,2 $
Berechnet	: C 43,4 H 3,	6 Cl 20,2 If 5,3			1	2	,0
Gefunden:	42,7 · 3,	6 19,7 5,4	eny			lacetaraido-
(ii) 2,2,	2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl--7ß-ph
ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung aus unreinem 2,2,2-rrichloräthyl-3-methylthiomcthyl~ 7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (266 mg, ca. 0,5 ml'Iol) und Phosphortrichlorid (0,10 ml, ca. 5 Äquiv.) wurde "bei 20° während 2,5 Stunden gerührt, bei 0° während 64 Stunden aufbewahret und dann am Rückfluß 1 Stunde erwärmt, wonach I¹LC (Ace ton-Methylenchlorid, 1 : 25) anzeigte, daß nur noch eine Spur des Ausgangsmaterials vorhanden war. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückbleibende öl wurde durch präparative Schicht chromatographie an Kieselgel (^254+366^ gereinigt, mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 25) als Eluierungsmittel, wobei man den Titelester in Porm eines schwach orange gefärbten gelatineartigen Peststoffs erhielt (42 mg), A _max 2^ß7 nm (E^_m = 126), t (GDCl 2,72 (5H, s; C₆H₅), 3,87 (1H, d, J"9 Hz; MH), 4,23 (1H₁ dd, J 9 und 5 Hz; C₇-H), 5,02 (1H, d, J 5 Hz;C_ß-H), 5,04 und 5,31 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CGl₃), 6,24 und 6,60 (2H, AB-q, J Η Hz; C₃-CH₂S), 6,39 (2H, s; PhCH₂), 6,45 (2H, C₂-H₂) und 7,97 (3H, s; SCH₃).

(iii) 3-Methylthiomethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (ca. 2,7 g, 5 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0° gekühlt undAmeisensäure (40 ml) wurde zugefügt. Zinkpulver (4 g, aktiviert durch Waschen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei 0° während 1 Stunde gehalten. Danach seigte TLC an (Aceton-Methylenchlorid, 1 : 15), daß wenig Umsetzung stattgefunden hatte.

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ί - 125 -

Die Reaktionsmis ellung wurde "bei 20° 5 Stunden gerührt, wonach TIO anzeigte, daß nur 5 bis 10 $> dee Ausgangßmaterials noch vor-■ handen waren. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das FiI-trag wurde im Vakuum eingedampft. Dae zurückbleibende Öl wurde

j in Äthylacetat (100 ml) gelöst und mit 3#iger Natriuinhydrogen-'carbonatlösung (2 χ 100 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat (50 ml) gewaschen, mit 1n-Chlorwasserstoffsäure unter einer Schicht von Athylacetat (75 ml) auf einen pH von 2,3 angesäuert. Die wäßrige Phase mit Ä'thylacetat (2 χ 50 ml)

; zurückextrahiert und die vereinigten Ä'thy lac et at extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelsäure in form eines schwach gelben

j Schaums erhielt ((1»54 g, 81,5 SO, λ ^_1x (pH 6, Phosphat) 263,5 nm ( ε β 8 470), T(D₂O, NaHCO₃) 2,66 (5H,'s; C₆H₅), 4,49 (1H, d, J 5 Hz; O₇-H), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,33 und 6,73 (2H, AB-q, J 14 Hz; O₃-CH₂S), 6,35 und 6,75 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂),-6,36 (2H, s; PhCH₂), 8,01 (3H, s; SCH₃).

(iv) 7ß-Araino-3-methylthiomethylcepn-3-ein~4-carbonsäure'.

Trimethylsilylchlorid (3,27 ml, 27,65 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-Methylthiomethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboneäure (1,325 g, 3,5 mMol) und Pyridin (2,11 ml, 26,25 mMol) in trockenem Methylenchlorid (130 ml) gegeben. Die Reaktionamisohung wurde bei ca. 30° während 1,75 Stunden gerührt und auf -12° abgekühlt. Pyridin (4,09 mg, 55 mMol) und Phosphorpentachlorid (2,865 g, *3f8aüol-)introckenemMethylenchlorid (20 ml) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei -12° für 40 Minuten gerührt, Dann wurde kaltes Methanol (55 ml) langsam zugegeben, so daß die Temperatur nicht -10° überschritt. Die. Reaktionsmischung wurde bei -Jof 30 Minuten gerührt, dannwurde das Kühlbad entfernt und . rührte
man/eine weitere Stunde. Die Reaktionglöeung wurde zu wäßriger Ameisensäure (50 %, 7,5 ml) zugefügt und der pH wurde auf 2,0 mit Triäthylamin eingestellt. Ein feiner Feststoff schied sich aus der Lösung beim Rühren während dieses pH innerhalb von 45 Minuten ab. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wo bei man die Titelaminosäure erhielt ( HO mg, 15 #), λ _mev (pH 6, Phosphat) 265 nm (E^jJ_a = 303), t (DgO, NaHCO₃), 6,80,

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8,74 (typische Signale für HN(C₂H₅)₅; 1/6 Mol), verunreinigt mit - vermutlich - Triäthylaminhydrochlorid. Der pH-Y/ert des Filtrate wurde auf 3,Ό mit Triethylamin eingestellt, dabei schied sich mehr Feststoff aus. Die Mischung wurde bei 4° über Nacht aufbewahrt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man eine zweite Charge der Aminosäure erhielt (98 mg, 11 #), λ _max (pH 6, Phosphat) 266,5 mn ( i = 9 500).

(v) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-raethylthiomethylceph-3-em-4-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat und -hydrochlorid.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl-7'^;-phenylacetamidoceph-3-em-4-cai:boxylat (ca. 2,7 g, 5 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde bei 0° gekühlt und Pyridin (593 mg, 7,5 mMol) und Phosphorpentachlorid (1,56 g, 7,5 mMol) wurden zugegeben. Die Reaktionsiiuschung wurde auf 20° während 15 Minuten erwärmt und dann bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Diese lösung wurde tropfenweise während eines Zeitraums von 15 Minuten zu trockenem Methanol ( 12 ml), das auf -25° gekühlt war, zugefügt, so daß diese Temperatur während der ganzen Zugabe aufrechterhalten wurde. Man rührte bei -20° bis -25° weitere 15 Minuten und dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde zwischen Athylacetat und Wasser (jeweils 25 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (25 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser und O,5n-Chlorwasserstoffsäure (jeweils 25 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden im Vakuum auf ca, 50 ml einkonzentriert und mit n-Natriumhydroxydlösung wurde unter einer Schicht von Äthylacetat (25 ml) der-pH-Wert von 0,5 auf 5,0 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (25 ml) zurückextrahiert und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser (23 ml) gewaschen, getrocknet, im Vakuum auf ca. 25 ml eingeengt und m"it einer Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,95 g, 5 mMol) in Äthylacetat ( 25 ml) behandelt. Es schied sich unmittelbar ein orange gefärbtes Öl aus, anschließend ein farbloser

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Feststoff. Das Öl wurde beim Aufbewahren bei 4° über Nacht fest. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man das Titelhydrogen-p-toluolsülfonat erhielt (196 mg, 7,0 #), Fp. = 195 bis 196° (Zersetzung), [o]_D =1,2°, λ _max (MeOH) 272 nm ( ξ =6 370).

Ein Feststoff schied sich aus den vereinigten Athylacetatschichten von der ursprünglichen Herstellung in zwei Chargen aus. Diese Chargen wurden abfiltriert und getrocknet, wobei man das Titelhydrochlorid erhielt (i) (84 mg, 3,9 %); Fp. = 155 bis 157^Q(Zersetzung), λ „__ (MeOH) 275 nm (EJjL, = 153); (ii) (58 mg, 2,7 ?Q, Pp. = 173 bis 178° (Zersetzung), A _max (MeOH) 275 nm (eJ* = 151).

Beispiel D16

2,2,2-Trichloräthyl-7ß-phenylacetamido-3-n-propylthiomethylceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2-Iriehloräthyl-3~brommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (56 mg, 0,1 mMol), n-Propanthiol (0,18 ml, 2 mMol) und Triäthylamin (0,01 ml, ca, 0,1 mMol) in Ν,Ν-Dimethylformamid (1 ml) wurde bei 25° während 45 Minuten gehalten, mit Athylacetat (30 ml) verdünnt, mit Salzlösung (6 χ 30 ml) gewaschen und eingedampft. Zu dem Rückstand fügte man Äthylacetat (3 x 30 ml) und verdampfte nach jeder Zugabe ein, um Spuren des !Thiols zu entfernen. Das zurückbleibende öl (61,5 mg) wurde durch präparative SchichtChromatographie unter Verwendung von Aceton-Ilethylenchlorid (1 : 9) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man das Titelester-1 ß-oxyd erhielt (25 mg, 42 #),' A_max 275 nm ( ζ = 7 650),

T 1,63 (1H, d, J 9 Hz; MH), 2,70 (5H, s; C₆H₅), 4,20 (1H, dd, J 9,5 Hz; C₇-H), 4,81, 5,04 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C₅-H), 5,92, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,2*9, 6,49 (2H, AB-q, J 14 Hz; C₅-CH₂S), 6,36 (2H, s; C₆H₅CH₂), 7,56 (2H, t; SCH₂CH₂), 8,5 (2H, m; SCH₂CH₂CH₃), 9,10 (3H, t; CH₂CH₃).

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Beispiel D17

(i) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-formamido-3-metliylth.ionietliylceph-3-ein-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-i.ormamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (14,06 g, 30 mMol) in iT,N-Dimethylformaraid (200 ml) wurde auf -20° gekühlt und mit einer Lösung von Methanthiol (2,2 ml, 41 mMol) in kaltem (ca. -20°) N,N-Dimethylformamid (50 ml) behandelt. Triäthylamin (4,2 ml, 30 idMoI) wurde zugefügt und das Kühlbad wurde entfernt. Die gerührte Lösung erwärmte sich während 1 Stunde auf 17° und dann wurde mit einem schnellen Stickstoffstrom Über Nacht gespült, um überschüssiges Methanthiol zu entfernen. Die Lösung wurde dann in zwei gleiche Teile geteilt, wobei ein Teil direkt zur Reduktion der 1ß-0xyd-Funktion (cf. B5(i)) verwendet wurde, und der andere Teil folgendermaßen aufgearbeitet wurde. Die Lösung wurde in Wasser (600 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (1 χ 200 ml., 2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure 'und V/asser (jeweils 200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man* einen schwach gelben wachsartigen !Feststoff erhielt. Kristallisation aus Methanol (20 ml) lieferte farblose Nadeln, die unter Verwendung von weiterem kalten Methanol (20 ml) abfiltriert wurden, wobei man den Sulfoxydester erhielt (5,25 gm 80,4 #), Pp. - 178 bis 179°, [eck =36,3°, X „χ 274 nm ( f = 8 250), V ,,₅₈

"***■ m_ax jjj^

(NH), 1756 (Azetidin-2-on), 1727 (CO₂CH₂CCl₃), 1690 und 1492 (CONH) und 1010 cm"¹ (S -**0), T 1,60 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,84 (1H, s;CHO), 4,03 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; C₇-H), 4,78 und 4,99 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 4,92 (1H, d, J 5Hz; C₆-H), 5,86 und 6,23 (2H, AB-q', J 18 Hz C₃-H₂), 6,32 (2H, s; CH₂SCH₃), und 8,01 (3H₁ s; SCH,). Eindampfen der Flüssigkeit, gefolgt durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (10 ml) lieferte, eine zweite Charge an ähnlichem Material (0,32 g, 4,9 #), Pp. = 175 bis 176°.

mit einer Die analytischen Ergebnisse erhielt man*/ umkristallisierten

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Probe aus einem Vorvereuch In kleinem Maßstab in Form farbloser

Nadeln (aus Methanol), Pp.a 176	bis 177°,	C«JD -	+41,0°,
Analyse: CpH13Cl3N^O5S,, (43	5,7)
Berechnet: C 33,1 H 3,0	Cl 24,4	N 6,4	S 14,7 $>
Gefunden: 35,3 3»0	24,1	6,6	14,4
(ii) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-formamido-3-methylthiomethylceph-
3-em-4-carboxylat.

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-fo:raamido-3-methylthiomethyiceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (2,18 g, 5 mMol) würde in Eisessig (100 ml) gelöst und Kaliumiodid (15,0 g, 90 mMol) wurde zugefügt und anschließend wurde Acetylchlorid (2,5 ml, 35 mMol) zugefügt. Jod wurde unmittelbar freigesetzt. Die Mischung wurde bei ca. 20° während 10 Minuten gerührt, in einem Eiswasserbad gekühlt und mit wäßriger 5m-Natriumthioeuliatlösung behandelt, um das Jod su zerstören. Sie klare schwach gelbe lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die Hauptmenge der Essigsäure su entfernen und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (250 ml) und Wasser (250 ml) Terteilt.

Der wäßrige Teil wurde mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert und dl· vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) und 3#iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen farblosen Schaum erhielt. Behandlung mit Aceton (50 ml) ließ •inen unlöslichen gelben Feststoff (Schwefel) zurück, der durch filtration entfernt wurde. Bas Filtrat wurde eingedämpft, und aus-Methanol-Wasser (10': 1, 16,5 ml) kristallisiert. Die entstehenden feinen weißen Nadeln wurden gesammelt, mit Methanol.-Wasser (10 t 1, 11 ml) und Xther (5 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man den Titelester erhielt (1,16 g, 55,2 #), Pp. = 100 bis 102°, iaJ_D m + 30,0°, \ ^_x 270,5 nm ( £ = 7 650), γ _max 3290 (MH), 1770 (Azetidin-2-on), 1715 (CO₂CH₂COl₃), 1660 und 1504 oaf¹ (CONH), t*O,95 (1H₁ d, J 9 Hz; NH),-1,86 (1H, s; NCHO), 4,24

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(1H, dd, J 5 und 9 Hz; C₇-H), 4,75 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 4,85 und 5,05 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 6,26 und 6,46 (2H, AB-q, J 15 Hz; CH₂SQH₃), 6,29 (2H, s; C₂-CH₂), 7,96 (3H, s; -SCH₃).

Analyseι °12^H13^C13^W2^O4^S2

Berechnet: C 34,3 H 3,2 Cl 25,3 N 6,7 S 15,3 % Gefunden: 34,3 3,1 25,0 6,6 15,6

Eindampfen dbr rereinigten Filtrate und Waschlösungen lieferte einen Rückstand, der, nachdem er in Methanol-Wasser (10 : 1,

5.5 ml) gelöst worden war, und kurz im Kühlschrank aufbewahrt P worden war, eine zweite Charge an Kristallen ergab (111 ig,

5.6 *), Fp. =* 97-98°, [a]_D · +30,0°, X _max 270,5 nm ( ί . 7 650).

(b) Phosphortrichlorid (2» 75 ml» 31,5 mMol) wurde tropfenweiee während 4 Hinuten zu einer magnetisch gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-formamido-3-methylthiomethylceph-3-3m-4-carboxylat-1ß-oxyd (2,59 g, 5,'95 mMol) in trockenem Methylenchlorid (90 ml) -trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Die schwach gelbe Lösung wurde bei 22° während 5 Stunden gerührt, während dieser Zeit wurde sie zunehmend dunkler und trüber. Nach Aufbewahrung im Kühlschrank (-16°) über Nacht wurde die Lösung in Wasser (200 ml) gegeben und die Schichten wurden getrennt. Der wäßrige Teil wurde mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, 2n-Chlorwasserstoffsäure, V/asser, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (,-jeweils ml) gewaschen, getrocknet und in zwei gleiche Teile geteilt. Ein Teil wurde eingedampft und der dunkle ölige Rückstand wurde in Methanol (10 ml) - Wasser (1 ml) gelöst und im Kühlschrank, aufbewahrt. Ein gummiartiger brauner Peststoff schied sich aus, dieser wurde gesammelt und mit Äther (20 ml) gerührt, wobei man den Titelester in Form echwach brauner Prismen erhielt (117 ag, 9,4 #), Fp. = 95 bis 98°, [o]_D = +22,7°, A _max 270 nm (ζ = _m 7 250). Eindampfen der wäßrigen methanolischen Mutterlaugen

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r· - 131 -

lieferte einen teilweise kristallinen Rückstand, der mit wäßrigem Methanol (1 : 1, 2 ml) verrieten wurde, wobei man eine zweite Charge an schwach braunen Prismen erhielt (366 mg, 29,3 $), Pp. β 95 bis 101°, [<x3_D » +22,0°, A ^g_x 270 nm ( £ = 7 250). '

(iii) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-araino-3-methylthiomethylceph-3-em- | 4-carboxylat-hydrochlorld. , .J

Phosphoroxychlorid (0,5 ml, 5,47 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-formamido-3-methylthiomethyloeph-3-t»-4-earboxylat (1,05 g, 2,5 mMol) in trockenem Methanol (10 ml) während 3 Minuten gegeben. Während der Zugabe löste sich das Ausgangsmaterial und die !Temperatur der Mischung erreichte ein Maximum von ca. 45°. Nach 1 Minute schied sich ein weißer feststoff aus der Lösung und die Mischung wurde schnell fest. Die Mischung wurde mit Äther (10 ml) verdünnt, kurz gerührt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Äther (ca. 25 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man das Titelhydrochlorld in form eines federartigen farblosen Feststoffs erhielt (941 mg, 88 Jt), Pp. e 169 bis 172° (Zersetzung), [a]_D «

+J»25°, λ »ax <^Me0H> ²⁷²'⁵ ** < ^ ^{a 6 6}*°>» V _max ca. 2600 (HH₅), 1775 (Azetidin-2-on) und 1720 cm"¹ (CO₂CH₂CCl₃), *£ 4,69 (1H, d, J 5 Hz; O₇-H), 4,88 und 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂ 4,90 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,14 und 6,39 (2H, AB-q, J 17 Hz; C₂-CH₂), 6,32 (2H, s; CH₂SCH₃) und 7,97 (3H, s; SCH₃).

Analyse:	C	1	1H1401	,85	4W2	3	(428,	2)	1	N	6,	55	S	15	,0	*
Berechnet:	C		30	• 2	H 3,	3	Cl	33,	0		6,	6		15	,0
Gefunden:			31	,3,		33,

Die Elektrophorese zeigte einen einzigen Fleck, R_x ■ 1,56 (X β Cephalexin), der Richtung Kathode wanderte und der beim Besprühen mit 0,59c (Gew./Vol.) Ninhydrin In Äthanol eine Mauvefarbe aufwies.

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2042168

(iv) 2,2,2-Trichloii\thyl-3-mothylthiomethyl-7ß-[D-2-phenyl-2-(£, 2,2~trichloräthoxycarbonylaminoacetamido ]-ceph-3-eiu-4-carboxylat.

Zu einer Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-metnylthioniethylcepli-3-em-4-car'boxylat-hyäroclilorid (1,60 g, 3,735 mMol) in I'ietliylenchlorid (30 ml) wurde eine Lösung von Hatriumhydrogencarbonat (0,63 g, 7,5 mMol) in Wasser (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis sich alles gelöst hatte. Die Schichten wurden getrennt und der wäßrige Teil wurde mit Methylenchlorid (15 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten orga-

ψ nischen Extrakte wurden mit Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und auf ca. 20 ml konzentriert. Die-gerührte Lösung wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt und eine Lösung von Äthylenoxyd (2 ml) in Methylenchlorid (3 ml) wurde zugegeben, anschließend wurde eine Lösung von D(-)-(N -2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-amino-2-phenylacetylchlorid (1,42 g, 4,11 mMol) in Methylenchlorid (10 ml + 10 ml Waschlösungen) zugefügt. Die Mischung verwandelte sich sofort in ein Gel, das eich während 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur fast wieder vollkommen löste. Das Kühlbad wurde dann entfernt und Ieobutylmethylketon (25 ml) wurde zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren bei ca. 25° wurde die klare gelbe Lösung mit n-Chlorwaseerstoffsäure (50

^ ml) gewaschen, die mit Methylenchlorid (2 χ 15 ml) zurück extrahiert wurde. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden nacheinander mit Wasser, 3#iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Schaum schielt. Behandlung mit niedrig siedendem Petroläther (Sdp. = 60 bis 80°) (30 ml) -Äther (10 ml) lieferte den Titelester in Form eines schwach gelben mikrokristallinen Peststoffes (2,54 g, 97 %), [a]_D « -30,3° (CHCl₅), ^ _max 268,5 nm ( ί = 7 070), W _max (CHBr₃) 3436 (M), 1781 (Azetidin-2-on), 1736 (CO₂CH₂CCl₃), 1693 und 1510 cm""¹ (COiIH), ¹V 0,66 (1H, d, J 9 Hz; C₇-IiIi), 1,52 (1H, d, J 9 Hz; -OCO.NH), 2,3 bis 2,7 (5H, m; C₆H₅), 4,24 (1H, dd, J 5 und 9 Hz; C₇-H), 4,50 (1H, d, J 9 Hz; C₆H₅CH-), 4,79 und 5,02 (2H, AB-q, J 13 Hz; C₄-CO₂CH₂CCl₃)-, 4,81 (1H, d, J 5 Hz;

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C₆-H), 5,16 (2H, β; NH.CO.OCHgCCl^), 6,24 und '6,49 (2H, AB-q, J 14 Hz; CH₂SCH₃), 6,38 (2H, a; C₂-CH₂), 7,99 (3H, s; SCIl₅), 8,7 und 9,1 (Multipletts, niedrigsiedendes Petroleum), ILC (2 1/2 % Me₂CO in CH₂Cl₂) zeigte einen einzigen Fleck, Rj₁ = 0,44.

(v) 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methylthiomethylceph-3-em-4-carbonsäure·

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl-7ß*- [D-2-phenyl-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbpnylamino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (3,39 g, 4,84 mMol) in 99#iger Ameisensäure (66 ml) wurde in einem Eie-Waseerbad gekühlt und Zinketaut) (3,39 g) wurde unter Rühren zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde während 90 Hinuten bei cat, 25° gerührt und dann durch ein Celite-ßett filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 9O#iger Ameisensäure (25 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden auf eine De-acidite FF (Cl"*)-Ionenaustaus;chsäule (50 ml, die mit Wasser (250 ml) und 9O#iger Ameisensäure (70 ml) vor ihrer Verwendung gewaschen worden war, gegeben. Die Säule wurde mit 903*>iger Ameisensäure (150 ml) eluiert. Bas Filtrat wurde auf ca· 5 ml aufkonzentriert und mit Äther (10 ml) verdünnt und dann tropfenweise zu magnetisch gerührtem Äther (200 ml) während 5 bis 10 Minuten gegeben.

Der ausgefallene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei/die Titelaminosäure in Form eines feinen weißen Feststoffs erhielt (1,48 g, 77 $), [oc]j_D = . +87,5° (CF-CO₂H). Das meiste dieses Materials (1,42 g) wurde , weiter gereinigt, indem man es in einer Mischung von 2n-Chlorwa8-serstoffsäure (2,5 ml) und 50#igem wäßrigen Aceton (20 ml) löste und den pH-Wert der gekühlten (üis-Wasserbad) Lösung von ca. 1,5 bis 5,5 mit Triäthylamin einstellte. Die Mischung wurde unmittelbar fest und Aceton (10 ml) wurde zugefügt. Mach dem Aufbewahren im Eisschrank während 1 Stunde wurde der farb~ lose Feststoff gesammelt, mit kaltem Aceton (10 ml) gewaschen

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- 134 und getrocknet (951 mg, 52 #), [α]-_η = +92,0° (CP^GO₀H), Λ

A-If Jc

A₁I Jc.

(0,1m-Phosphatpuffer) 263 nm (E-J_0n = 200). Sowohl das PMR-Spektruin und die Elektrophorese zeigten die Anwesenheit von etwas Cephalexin (ca. 7 #) an, während die erstere zeigte, daß das Material ungefähr ilO Gevj.-$ Triäthylaminhyrlroclilorid enthielt.

Beispiel D18

(i) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-eia-4-car'boxylat-1ß~oxyd.

Methanthiol (0,60 ml, 11,15 mMol) in Ν,ΐϊ-Dimethylformamia (5 ml) "bei -20° wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,2,2-Trici:loräthyl^-bronmiethyl^ß-phenoxyacetamidoceph^-em^-carboxylBt-ißoxyd (5,48 g, 9,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml), ebenfalls bei -20°, gegeben. Triäthylamin (1,42 ml, 10,2 mMol, 1,07" Ä<iuiv.) wurde zugefügt, wobei ein© braune Färbung auftrat, die sich zu schwach gelb aufhellte, als die Mischung gerührt wurde, während sie sich während 1 Stunde auf 25° erwärmen konnte. Methylenchlorid (100 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde mit Wasser (6 χ 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei man einen braunen Feststoff erhielt, der mit Äther-Methanol (6 : 1) verrieben wurde, wobei man die Titelverbindung in Form eines fast weißen Peststoffs erhielt (3_f18 g, 61,8 jS), Pp. = 175 bis 183°, [oc]_D = +0° (c = 0,75), //_max 269 nm (B^ = 172), Inflexion bei 264 nm (E^_m = 150). Eine kleine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt, Pp. = 178 bis 182°, [a]_D s. +0,2° (c = 0,65), Λ _max 269 nm ( £ =9 250) und 275 nm ( ί =9 350), Inflexion bei 264 nm (£, β 8 250), V _mair 3387 (NH), 1770 (Azetidin-2-on), 1738 (CO₀R) und 1522 (CONH), 1024 cnl"¹ (S -^O), IT 1,84 (1H, d, J 9 Hz; NH)₁ 2,60 bis 3,10 (5H, m; C₆H₅), 3,94 (HI₁ dd, J 9 Hz; und 4,5 ilsj C₇-H), 4,77 und 4,97 (2H, AB-q, J 12 Hz; CII₂CCl₃), 4,87 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-H), 5,30 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 5,82 und 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-II₂), 6,24 "und 6,42 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂SCII₅), 7,99 (3H, s; CHp-SCH-).

109826/1 SO 1

m	Analyse: C15H15Cl5N^O6S,, Berechnet: C 42,1 H 3,5 Gefunden: 42,1 3,5	- 135	-	2042169
(541, Cl	,9) 19, 19,	,7 Ii 5,2 S 11,8 Ü e ,6 5,2 11,8
(11) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl-7ß-phenoxyacetami-
doceph-3-em-4-carboxylat,
■

Eine Lösung von 2,2,2-Irichloräthyl-3-methylthiomethyl-7ßphenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbo:xylat-1ß--oxyd (1,08 g, 2 mMol) In Ν,ίΓ-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 26° mit Kaliumiodid (2 g, 12 mMol) und Aoetylchlorid (1 ml, 14 mMol) gerührt. Die braune Farbe des Jods verschwand. Nach 10 Minuten wurde zn der Reaktionsmischung eine Lösung von Natrlummetabisulfit in wäßrigem N,N-Dimethylformamid zugefügt, bis die Farbe nur noch schwach gelb war. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (100 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 01 wurde In Äther (25 ml) gelöst und mit Wasser (3 χ 10 ml) gewä-βohen, getrocknet und eingedampft, wobei man die litelverbindung In Form eines schwach gelben Schaums erhielt (1,00 g, 95 £ [a]_D ■ +37,5°, Λ J_011x 269 nm ( £ = 8 300) und 275 nm ( Z = 8 050), Inflexion bei 264 nm ( € = 7 600), V ^_x (CHBr₃) 3460 (BH), 1790 (Azetidin-2.on), 1740 (COgR), 1695 und 1525 cm"¹ (COHH), T 0,85 (1H, d, J 8Hz; KH), 2,60 bis 3,14 (5H, m; C₆H₅) 4,26 (1H, dd, J 8 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,72 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 4,80 und 5,00 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH₂CCl₃), 5,38 (2H, β; C₆H₅OCH₂), 6,20 und 6,42 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH₂SCH₅), 6,24 (2H, s; C₂-H₂), 7,97 (?H, s; CH₂SCH₅).

Analyse: °i9^Hi9^c:L3^ir2⁰$^s2 (525,8)

Berechnet: C 43,4 H 3,6 Cl 20,2 H 5,3 S 12,2 Gefunden; 43,6 3,7 19,9 5,1 12,2

109626/1901

- 156 -

[iii) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-methylthioniethylceph-3-em-4-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethyl-7ß-phenoxyaoetamidoceph-3-em-4--carlDoxylat (3,72 g, aus Beispiel D21 ) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid'(2,36 g, 11»3 mMol), ca. 1,60 Äquiv.) in Pyridin (0,92 ml, 11,5 mMol, ca. 1,60 Äquiv.) bei -20° gegeben und bei -20° während 2 Stunden, dann bei 0° während 1 Stunde und dann bei 18° während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zu Methanol (50 ml) zugefügt und während 10 Minuten gerührt. Wasser (100 ml) und Äthylacetat (150 ml) wurden zugefügt, der pH-Wert wurde mit festem Natriumbicarbonat auf 7,·1 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde in Methanol-Äther (10 ml, 2:1) gelöst. Zu dieser Lösung fügte man eine Lösung von p-Toluoleulfonsäuremonohydrat (2 g, 10,5 mMol) in Methanol (15 ml) und Äther (5 ml). Animpfen der Lösung mit einem Kristall einer authentischen Probe verursachte unmittelbare Kristallisation der litelverbindung. Die Mischung wurde bei -15° 2 Stunden gekühlt, filtriert und der Peststoff wurde im Vakuum abfiltriert, wobei man das Produkt in Form fast farbloser Kristalle erhielt (1,83 g, 47 £), Pp. = 184 bis 187° (Zersetzung), [a]_B = +3,4°, _max

(MeOH) 268 nm (%]*_m « 120). Eine zweite Charge der Titelverbindung erhielt man, indem man die Mutterlaugen eindampfte und den Rückstand aus Methanoi-Äther umkristallisierte. Der Feststoff wurde isoliert und getrocknet, wobei man fast weiße Kristalle erhielt (0,95 g, 25 #), Fp. «= 186 bis 188° (Zersetzung), [a]_D * +7,1°, )\_max <MeOH) 268 nm (Elj*_m = 116), T 2,50 und 2,90 (zwei 1H, d, J 8 Hz; CH₅C₆H₄SO₅-), 4,68 und 4,80 (2H, AB-q, J 5 He; C₆-H und C₇-H), 4,85 und'5,00 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH₂CCl₃), 6,18 und 6,23 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH₂SCH₅), 6,24 (2H, s; Cg-H), 7,69 (3H, s; CH₅C₆H₄) und 7,95 (3H, s; CH₂SCH₅). Die PIffi-Spektren der zwei Proben des Produktes identifizierten die Titelverbindung.

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Beispiel D19

Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl~7ß-amino-3-methylthio-me-thylceph-3~em-4-"Carboxylat-hydrochlorid aus dem Produkt von Beispiel B3 ohne Isolierung von Zwischenprodukten.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-bromethyl~7ß~formamidoceph-3~em-4-carboxylat-1ß-oxyd (23,43 g, 50 mMol) in E,!!-Dimethylformamid (300 ml) wurde auf -5° gekühlt und kondensiertes Methandiol (3,0 ml, ca. 56 mMol) wurde zugefügt, wobei man vorgekühltes (-20°) N,N-Dimethylformamid (50 ml) verwendete. JDrI-äthylamin (7,0 ml, 50 mMol) wurde zugefügt und die Lösung wurde während 30 Minuten auf 15° erwärmt und dann bei 15 mm während weiterer 30 Minuten entgast. Etwas Kristallisation hatte stattgefunden und so wurde weiteres If, N-Dimethy !formamid (50 ml) 'zugefügt und die entstehende lösung auf -5° gekühlt. Kaliumjcdid —(4-6-,-6-g-* 100 mMol) wurde zugefügt, und anschließend wurde Acetylchlorid (7,2 ml, 100 mMol) während 2 Minuten zugefügt. Nach ca. 2 Minuten wurde Jod in Freiheit gesetzt. D_as Kühlbäd wurde weggenommen und die Lösung 1 Stunde gerührt und dann über Nacht bei -17° im Eisschrank aufbewahrt. Die Lösung auf Zimmertemperatur während 1 Stunde erwärmt und eine Lösung von Natriummetabisulfit (16,6 g, ca. 75 mMol) in Wasser (80.ml) wurden zugefügt. Die schwach orange gefärbte Lösung wurde in Wasser (1500 ml) gegeben und mit Methylenchlorid (1000 ml, 500 ml, 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Viasser, 2n-Chlorwasserstoffsäure, 3$iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (Jeweils 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen goldgelben Gummi erhielt. Dieser wurde in trockenem Methanol (160 ml) gelöst und die Lösung wurde in einem Eia-V/asserbad gekühlt. Phoöphoroxychlorid (4,6 ml, 50 mMol) wurde während 4 Minuten zugefügt und nachdem man ca. 30 Minuten gerührt hatte, begann die Kristallisation eines farblosen flockenartigen Feststoffes. Nach v/eiteren 15 Minuten war die Mischung fest geworden und sie wurde mit Äther (75 ml) verdünnt, im Eisschrank 1 Stunde aufbewahrt und der Feststoff wur- " de gesammelt, mit Äther (100 ml) gewaschen und getrocknet, wo-

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bei man das Titelhydroolilorid erhielt (13,49 g, 63,2 #), Fp. ~ 170 bis 172° (Zersetzung), [cc]_D = +7,0°, A _m (MeOH) 272,5 nm ( £ =6 630). Progressive Konzentration der Mutterlaugen lieferte drei weitere Chargen eines identischen Feststoffes (1,87 g, 1,82 g, 0,19 g, insgesamt 18,15 #). Alle Chargen zeigten gleiche Wanderungsgeschwindigkeit bei der Elektrophorese wie das Produkt, das in Beispiel 1)17 (iii) "beschrieben ist.

Beispiel D20

Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylthiomethy 1-7.3-phenylacet«^midoceph-3-ein--4-carbo2:ylat aus dem Produkt des Bg/ spiels B2 ohne Isolierung von Zwischenprodukt.

Triethylamin (0,70 ml, 5 mMol) und eine Lösung von liethanthiol (2,8 ml, ca. 10 üquiv.) in Dimethylformamid (10 ml), die zuvor auf -30° gekühlt worden war, wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-T}rommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-eL'i-4-oarbo>:y~ lat-1ß-oxyd (2,79 gm 5 mMol) in Dimethylformamid (40 inl), die auf -30° gekülilt war, gegeben. Die Reaktionslösimg wurde auf erwärmt und dann bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt, Verdünnung eines Aliquot mit Äthanol lieferte eine Lösung mit

A max ^ ^ im· Durch die Dimethylforinamidlösung wurde während 45 Minuten zur Entfernung des überschüssigen Thiols Stickstoff geleitet und dann wurden Kaliumiodid (5 g) und Acetylchlorid (5 ml) zugefügt. Fach v/eiteren 4 Stunden bei 20° zeigte TLO (Aceton-Methylenchlorid, 1 :15), daß die Reduktion vollständig war. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und O,1n-Hatriu.<iithiosulfatlösung wurde zugefügt, wobei sich die Lösung schwach gelb verfärbte. Methylenchlorid und Wac3er (jeweils 80 ml) wiirösn zugefügt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid (100 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Wasser (3 x 100 ml) gewaseiian, getrocknet und eingedampft, wobei man den Titelester als öolva-» tisierten gelben gelatineartigen Feststoff erhielt (2,76 g),

A max ²⁶⁸ i

max

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- 159 -

Beispiel D21 . .

Herst ellung von 2,2,2-9irichloräthy l--3-nethylt!iiomethyl"7j3^henoxyacetamidocepb--3~era-4-earlü>:yLUit aus dem Produkt von P-ei-

piel B5 olino Isolierung von ZviischeiiproduJit.

4-carbo:x.ylat-1ß-o>;yd (11,43 g, 20 liil-iol) wurde mit Ketbp.Kthiol, wie es in Beispiel D13 (i) beschrieben ist, unigesetEt und die entstandene Lösung in M,H~J)imetfrylformanid wurde direkt "bei. der in Beispiel D18(ii) beschriebenen Rocluktionc^tufe verwendet, wobei man die privatisierte Titelverbladung i.ii Torrn einen schA-.-ao gelben Schaums

max

erhielt (10,90 g), [Vi^ = -1-37, 5° (c - 1,25),

^ max .PtfL ^{= 16}'^{?) imä 276} ^^{m (E}1cm ^{= 160)}* J^iilexiojj

bei 263 nm ('mV'* - 151). 3Jas PI-lR-SijuktnuB dioses Prοdul:tes e ntai'k deia cies Produktes von Beispiel Ij10 (ii).

Beispiel D22

Herstellung von 7ß-(B~2~Amino-2-p]icur;-lacetai!?;iGo)-3--netlT;,'lt.hio~ iaethylceph-3~ei:i--4—carbonsäure aus de:r_; Produkt von IGeirinic-;! I>6.

(a) 2,2,2-a?richlorüthyl-3-i.iotJiylthionotliyl-7.':-[ J)-2-(2, Li, f.-tri~ chlorätlioxy carbony lamino ) -2-phen;/ Io c et ami do ] -c epL-;; - ε ■■Ή—

carbo.ry3.at.

Eine lösung von Hethanthiol (0_f28 ml. ca. 5 iiquiv.) in Dimethylformamid (10 ml) (rmvor auf -30° gekühlt) und T (0,14 ml, 1 ml-iol) wurde zn einer Lösung von 2,2 3-brommethyl-7ß-[D~2-phenyl-2-( 2,2,2- 'i'richloräthoxycarbonylarjinc)-acetamido1-caph-3~e'm-4~carbozylat-ir.'-o:^d (O,7i3 g_; 1 mtüol) in Dimethylformamid (10 ml) gelcühlt auf -30°, gegeben. Die Reaktionsmiachung wurde auf 20° erwärmt und darn bei dieser iuuiperatur 11/2 Stunden gerührt, wonach Yerdiinuu.ng mit einem Aliquot mit Äthanol eine Lösung mit X „ 272 im ergab. Ouro.i die Lösung wurde während 30 Hinuten zur Entfernung des Üborocliussöy an £hiöl Stickstoff durchgeleitet und dann v/urde Kaliumiodid

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-.140 -

(1,0 g) und Acetylchlorld (3,0 ml) zugefügt. Die Reaktionsmi-Bchung wurde 1 1/2 Stunden gerührt, mit Wasser (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und dann wurde Natriummetabisulfit zugefügt, um das Jod zu zerstören. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) zurück extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 x

100 ml) gev/aschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die !Ditelverbindung in Form eines gelben Schaumes erhielt (0,71 g,

¹⁰¹ Ή' λ max ^{26β m (E}1cm = ¹⁰⁵⁾' T ²'⁰⁴' ⁷'⁰⁸' ⁷'¹⁵ (0,5m Me₂NCHO).

(b) 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methylthiomethylceph-3-em-4-carbonsäure.

Das Produkt (36 mg, 0,05 mMol) von (a) wurde in 98- bis ger Ameisensäure gelöst und mit Zinkstaub (0,2 g, aktiviert durch Waschen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Ameisensäure) behandelt, Nach 12 Minuten zeigte die Elektrophorese bei pH β 2,0 die Bildung eines neuen Fleckes, der bei Sprühen mit Ninhydrinlösung (0,5 i» Gew./Vol. in Äthanol) die gleiche Mauvefärbung zeigte und die gleiche Wanderungsgeschwindigkeit aufwies, wie eine authentische Probe der 7ß-(D-2-Araino-2-phenylacetamido)-3-methylthiomethylceph-3-em-4-carbonsäure.

Beispiel D23

2,2,2-Trichloräthyl-3-benzoylthiomethyl-7ß-phenylaoetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Löoung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-bromraethyl-7ß-phenylacetamidoceph^-em^-carboiylat-iß-oxyd (56 mg, 0,1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde während 15 Minuten mit Natriumthiobenzoat (160 mg, 1 mMol) gerührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat und Salzlösung (jeweils 30 ml) verdünnt und die organische Phase wurde mit Salzlösung (3 χ 30 ml) gewaschen und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Diesen öl wurde durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel

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(J unter Verwendung von Aoeton-Hethylenchlorid (1 : 9) als BIuierungsmittel chromatographiert, wobei man das Titelester-1ßoxyd erhielt (46 mg, 75 #), /N _max 239,5 ( £ = 13 700) und 278 nm ( £ = 15 600), T? (CKIl₃) 2,1 Ms 2,7 (5H, m; SCOC₆Il,-), 3,33 (1H, d, J 10 Hz; Uli), 4,00 (111, dd, J 10, 4,5 Hs; C₇-H), 4,96, 5,20 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 5,50, 6,09 (2H, AB-q, J 14 Hz; C₃-OH₂SCO), 5,56 (1H, d, J 4,5 Hz;'O₆-Ii), 6,22, 6,70 (2H, AB-f|, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,43 (211, s; C₆H

Beispiel D24

2,2,2-T?richloriithyl-7ß-f ormamiäo-3-[2-( 5-methyl-1,3,4-thiariazolyl-thiomethyl)]-ceph~3~em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Lösung von 2,2,2-Trichlorätliyl-3-broinnetlr/l-7ß-formamidoceph~3-em-4-earboxyla.t-1ß-oxyd (2,34 g, 5 niMol) und Sriäthylamin (0,70 ml,' 5 niKol) in ^^-Dimethylformamid (30 ml) wurde mit 2-Mercapto-5-methyl~1,3,4~thiadiazol (0,66 g, 5 mMol) während 45 Minuten bei 25° behandelt, v/onach Verdünnung eines Aliquots mit Äthanol eine Lösung mit X _m_„ 275 nm ergab. ."Die Lösung wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und mit Chloroform (1 χ 75 ml, 1 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2n-Chlorwasaerstoffsäure (100 ml) und Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende orange gefärbte Peststoff wurde in Chloroform (25 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Äther (25 ml) verdünnt, wobei man einen schwach orange gefärbten Feststoff erhielt, der abfiltriert wurde, mit Chloroform-Äther (1 : 1) gewaschen und getrocknet wurde, wobei man das !Eiteleater-1ß-oxyd erhielt (2,27 g, 87 </>), Ji¹P. = 127 bis 128°, [a]^ = -58°, A _max 275 mn ( € ■■= 11 800), V _max ' 3300 (MI), 1787 (Azetidin-2~on), 1732 (CO₂Ii), 1673 und 1510 (CONH), 1630 (Cr=Ii) und 1030 cm~¹ (S ·-> 0) tr 1,56 (111, d, J 10 Hz; NII), 1,80 (HI, s; CHO), 3,98 (111, dd, J 10 Hz und 5 Hz; C₇-H), 4,78 und 4,95 (211, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; C₆-Il), 5,11 und 5,03 (211, J 14 Hz; C₃-CH₂C), 5,84 und 6,13 (211, AB-q, J 18 Ils; O₂-7,32 (311, s; -CH₃).

109826/1901

AO₅S₃ (519,8)
Berechnet: C 32,3 H 2,5 Cl 20,5 H 10,8 S 18,5 5

Gefunden: 31,6' 2,6 21,3 10,5 17,6

18,0

Reaktionen, "bei denen Alkanolrmkleophile beteiligt sind. Beispiel D25

2,2,2-Trichlorätiiyl-3~r.ietlio:iyffiethyl-7ß-phenylaceta-;iiäoceph-3-

-Iß-ouryd.

Triethylamin (1 Tropion) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-LUri-

lat~1ß-oxyd (56 mg, 0,1 mMol) in Hethaiiol (5 ml), die. arn Rückfluß erwärmt \?ar, zugefügt. I^vIan erwärmte wertere 4 Stunden am Rückfluß. Das Methanol wurde abgedampft und der ""okatand wurde durch präparativs SchichtChromatographie unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (1 : 9) als Eluierungsmittel verwendet, wobei man das i'itelester—1ß-oxyd in Form eines gelben Öls erhielt (17 mg, 35 £), ¹T(ODOl₃), 2,75 (5H, ο; G₆-H₅), 3,24 (Hi, d, 3 10 Hz; HH), 3,99 (1H, dd, J 10,5 Hz; C₇-H), 5,04, 5,24 (2H, AB-CL, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 5,53, 5,80 (2E, AB-q, J 12 Hz; C₃-CH₂OCH₃), 5,56 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,08, 6,43 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,42 (2H, s; C₆H₅CH₂), 6,71 (3H, s; OCH₃).

Beispiel D26

2,2,2-Trichlortlthyl-7ß-f ormamido-3-metho:*ymethylceph-3~em-4-carboxylat-1ß-oxyd.

Eine Lösung von Quecksilber-II-perchlorat (4OO mg, 1 mliol) in trockenem Methanol (8 ml) wurde zu einer Suspension von 2,2,2-Trichlorütliyl-3-brommethyl-7ß-forman!ldcceph-3-em-4-c£irboxylat~ 1 ß-oxyd (469 mg, 1 mi-iol) in trockenem Methanol (12 ml) gegeben,

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2Ü42169

- 143 -.

wobei sich das Ausgangsiaattrial löste. jTacl: Buhrcn vährcnd 5 Minuten wurde die Lösung in Wasser (50 ml) gegeben und mit /.tuylaceti.it (1 x 50 und 1" χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthyiacetatextrakte wurden getrocknet und eiiyrcd&rr.pjTt. Der Rücl-Gmno wurde aus Äthanol kristallisier^, wobei r.::.n das iDitclcster-ißoxyo erhielt (134 mg, 32 </ί),Ρ]:. - 176°, [VI^ = +oo⁰, ,\ ^. 269,5 run ( έ: - 7 250), V^ _ma,^ 32.SO (KH), 177β (Aaetidin-2-on), 1740 (CO₂K), 1660 und 1527 ifoQilii) und 1039 em"¹ (S -^ 0),

^ 1,57(iii, d, J 10 3ia; IiH), 1,82 (IH, s; CIIO), 3,99 (1K, dd, J 10,5 Ha; C₇-Ii)₅ 4/78, 4,96 (2X1, ΛΒ-q., J 12 Kk; CjL₅CCl₅), Λ,$6 (1H₁ d, J 5 Ha; Cg-Ii), 5,61, 5,79 (2Ii, AB«q, J 13,5 lia;^ O_x-CIL₁OOH,), 5,95, 6,35 (2H, AB-q, J 18 Hk; 0^-H₀), C,79 (3_JX. _s; 0OH..).

Analy.Ko:, C₁₂Ii₁₃Cl₃H₂O₆S (419,7)

Berechnet: C 34,3 Ii 3,1 Cl 25,3 H 6,7 S 7,6 «* Gefmiden: 33,1 3,0 23,55 6,6 7,6

Beißniel D27

carboxylat-1 il-ozija.

Eine Lösung von Queoksilber-II-perclilorat (4-00 ng, 1 mi-Iol) in troclienem Methanol (8 ml) wurde su einer Suspension von tert.-

oxyd (5OO mg, 1 ml'iol) in trockenen Ilethanol (12 ral) zugegeben, wobei sich das Ausgangsmaterial löste. Die Lösung wurde 5 1·Πnuten {"reriUirt und dann vmrde ein Schwefelwasserstoff st rom diirc;¹-geleitet, wobei man einen gelben luid dann, einen ael'.v&rsen Jilt— derschlag erhielt. Die i-Iischung wurde äiirch Gelite filtriert und das Filtrat v/urde lüit Äthylacetat und V.'asscr verdi5mit« Id'-i v/äßrige Phase vmrde mit Äthylacetat (25 ml) zurück extrahiert und die vereinigten organiscJien Phacon wurden mit V&sser und gesättiivL-·. r ."alülösimg (;]ev;eils 25 nl) gewaschen, getrocknet und eingeaui.. ,.it. Verreiben mit niedrigsiedendem PetroliitJier

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~ 144 -

lieferte daß Titelester-iß-oxyü (349 mg, 77 ^), Fp. = 67 bis 69°, [(X]₃₃ - +36°, \ _mD,_r 264 nm ( £ = 7 650), 268 nm { £ =7 850) und 273 nm ( £ =6 500), \f 3370 (FiI), 1783 (Azetidin-2-οτι), 1720 (CO₂R)., 1692 und 1530 (COFIi), und breites 1040 cm""¹ (S ~>0), f 1,85 (1H, d, J 10 Ka; Ml)₅ 2,5 Ms 31, (5H, in; C₆H₅OCH₂), 3,97 (111, dd, J 10,5 Hz; C₇-H), 5,02 (111, d, J 5 Hs; O₆-H)," 5,32 (211, s; C₆H₁-OCII₂), 5,70, 5,90 (2M, ΑΒ-σ, J 13 Hk; C^-CH^OCII^), 6,05, 6,46 (2H,"AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,79 (3H, s; OCHy₁), 8,49 (9H, si CO₂C(CE₃)₅).

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Claims (55)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen

   Formel:

   (H)

   1 2

   (worin R eine geschützte Aminogruppe und R ein Wass erst off atom oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   (I)

   (worin R und R die oben gegebenen Definitionen besitzen) bronziert. '
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   ο der Rest eines esterbildenden Alkohols oder Phenols R OH ist.
3. 3.'Verfahren gemäß Anspruch ¹I oder 2, dadurch gekennzeichnet, ' daß die Bromierung mit einem Bromierungsmittel, wie Brom, einem * N-Bromamid, einem N-Bromimid oder.1,3,5-Tribrom-i,2,4-triazol durchgeführt v;:Lrd.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Bromimid oder Ii-Bromamid ein cycliecliQO System ist, in dem die Imid- oder Amidbindung einen !eil des cyclischen Systems bildet.

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5. 5. Verfahren gemäß Anspruch. 3, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Bromimid ein 1,3~Dibromhydantoin ist.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Broraimid ein 1 ^-Dibrom-ijSMUmethy !hydantoin, 1,3-Di"brom-5-äthyl-me thy !hydantoin oder 1,3-I>ibrom-5-isopropyl-5-methy !hydantoin ist.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromierungsmittel H-Bromsuccininiid, N-Broniacetamid, Ιϊ-Bromphthalimid oder N-Bromcaprolactara ist.
8. 8. Verfaliren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromierungsmittel durch einen Initiator, der freie Radikale liefert, initiiert wird.
9. 9. Verfahren gemäß Anspruch S, dadurch gekennzeichnet, daß der Initiator, der freie Radikale liefert, Azobisisobutyronitril oder ein Peroxyd ist.
10. 10. Verfahren gemäß einem cbr Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung durch Bestrahlung mit ultraviolettem;

    »sichtbarem Licht oder durch yw-Strahlen initiiert wird. 9
11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle eine Quecksilberbogenlampe oder eine Wolframlampe ist.
12. 12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekenn-• zeichnet, daß das Bromierungsmittel als Lösung in einem Kohlenwasserstoff oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff zugefügt wird.
13. 13. Verfaliren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromierungsmittel als Lösung in Benzol oder Chloroform zugefügt wird.

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14. 14. Verfahren gemäß einem der vorhergehcnö.on Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Ροπ/όΙ (I) in Lösung oder Suspension in einem chlorierten Kolilenwaoserstoff oder in einem Kohlenwasserstoff verwendet wird.
15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Hethylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Chlorbensol oder Benzol ist.
16. 16·■ Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung bei einer '.Demperatur von -80 "bis +150⁰C durchgeführt wird.
17. 17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromii

    Bromierung bei einer Temperatur von -20 bio +1[3O⁰C durchgeführt
18. 18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung bei einer Temperatur von -40 bis +05⁰C durchgeführt wird.
19. 19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch'gekennzeichnet, daß die Bromierung bei -20 bis +85⁰C durchgeführt wird.
20. 20, Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung mit H-Eromsuccinimid oder einem 1, J-Dibrom-S^-diniedrigalkyl-hydantoin bei einer Temperatur von -20 bis +10⁰C durchgeführt wird und daß sie durch ultraviolette Bestrahlung initiiert wird.
21. 21, Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung in Anwesenheit bis zu 5 Vol.-# V/asser oder einer v/äßrigen Lösung oder Suspension einer schwachen BaBe durchgeführt wird.

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22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die schwache Base Natriumacetat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Calciumearbonat ist.
23. 23. Verfahren gemäß Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung der schwachen Base einen pH von 7 "bis 11 "besitzt.
24. 24. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe von R aus den angegebenen Klassen (i) bis (xvi) ausgewählt wird.
25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Ehenylacetamido- oder Phenoxyacetamidogruppe ist.
26. 26. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß

    R¹ eine Formamidogruppe ist.
27. 27. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die .Gruppe -COOR eine 2,2,2-!£richloräthoxy-[ carbonyl- oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist.
28. 28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekenn-

    p
    zeichnet, daß -COOR eine Silyloxycarbonylgruppe ist.
29. 29. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen !Formel (I) durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formelι

    COOR

    (III) 2

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    1 2

    hergestellt wird, worin R und R die in Anspruch 1 gegebenen De finitionen besitzen und die gestrichelte Linie zwischen den 2-, 3- und 4-Stellungen anzeigen, daß die Verbindung eine Λ - oder Λ -Verbindung oder eine Mischung davon sein kann.
30. 30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit Metaperjodsäure, Peressigsäure,' Permonophthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure durchgeführt wird.
31. 31. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als zusätzliche Stufe die entstehende 3-Brommethylverbindung in eine analoge 3-Jodmethyl- oder 3-Chlormethylverbindung überführt wird.
32. 32. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung durch ein geeignetes Alkalimetallhalogenid durchgeführt wird.
33. 33. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die 1-Oxydgruppe eine 1ß-0xydgruppe ist.
34. 34. Verbindungen der allgemeinen Formel:

    (IV) ΟΙ 2

    cooir

    1 2
    -worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, hergestellt gemäß einem Verfahren, wie es in den vorhergehenden Ansprüchen beschrieben wurde.
35. 35. Verbindungen der allgemeinen Formel:

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    COOR² ,

    1 2

    worin R eine geschützte Aminogruppe, R Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe und X Brom, Chlor oder Jod bedeuten.
36. 36. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), gemäß Anspruch 35, ψ dadurch gekennzeichnet, daß R der Rest eines esterbildei-len Alkohols oder Phenols R²OH ist.
37. 37. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäß Anspruch 35, oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe von R aus den Gruppen (i) bis (xvi) ausgewählt wird.
38. 38. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäß Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylacetamido-, Phenoxyacetamido- oder Forraamidogruppe ist.
39. 39. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäß einem der An-Sprüche 35 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe -COOR eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist.
40. 40. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäß einem der Ansprüche 35 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß die 1-Oxydgruppe eine 1ß-Oxydgruppe ist.
41. 41. 2,2,2-!Drichloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.
42. 42. 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-c arb oxy lat -1 ß-oxy d.

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43. 43. tert. -Butyl~3-broiamethyl-7ß-formamidoceph-3-eKt-4-carbo.x:ylat*- 1ß-oxyd.
44. 44. 2,2,2~Irichloräthyl-3-brommethyl-7ß~phenoxyaeetamidocepli-3-em-4-carboxylat-1 ß-oxyd.
45. 45. 2,2,2-Irichloräthyl-3-'brommetliyl-7ß-[l»-2-(2,2,2-trichloräthoxy carbonylamino) -2-phenylacet amido] -cepll-3-GlIι-4-■car■boxyiat-1ß-oxyd.
46. 46. p-Hethoxylbenzyl-3-"broinmethyl~7ß-plienylacetamidoceph-3-em·- 4-carboxylat-1ß-oxyd.
47. 47. tert. -Butyl-3-"brommethyl-7ß-phenylaeetamidocepli-3-eEi-4-carl)-oxylat-1ß-oxyd.
48. 48. 2,2,2-Trichloräthyl-3-'broinmethyl-7ß-(2,2,2-triehlorätlioxy~ carbonylamino)-ceph-3-em-4-carl3O3cylat-1 ß-oxyd,
49. 49. tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-eIn-4-carboxylat-1ß-oxyd. ■ -
50. 50. 2,2,2-3!rIchloräthyl~3-l)rommethyl-7ß-(DIi-2-broinphenylacetanddo) -c epla-3-em-4-carboxylat-1 ß-oxyd.
51. 51. tert. -Butyl-7ß-formamido-3-j odmethyleepli-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.
52. 52. 2,2,2-Irichloräthyl-7ß-forxttamido-3-j odmethylceph-3-em-4-carb· oxy lat-1 S-t
53. 53. 2,2,2~$richloräthyl-3-chlormethyl-7ß~formamidocepli-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd.
54. 54. Verbindungen der allgemeinen Formel:

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    ,· R

    (ß)

    -Br

    -CH₂Z

    COOR

    (V)

    1 ?

    worin R und R" die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen, besitzen und Z ein Wasserstoff- oder Broinatom bedeutet.
55. 55. 2,2,2-Trichloräthyl~2ß-brom-3-metliyl-7ß~plieK.3'-lacetaraiäo·- ceph-5-em-4-carboxylat~iJ3-oxyd.

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