DE2442661A1 - Neue derivate der 7-trichloracetamido3-desacetoxy-cephalosporansaeure, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue derivate der 7-trichloracetamido3-desacetoxy-cephalosporansaeure, ihre herstellung und verwendungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Neue Derivate der T-Trichloracetamido-jS-desacetoxycephalosporansäure, ihre Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 7-Trichloracetamido-3-desacetoxy-cephalosporansäure
der allgemeinen Formel
sowie ihre Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R eine Schutzgruppe
der Säurefunktion, wie z.B. einen Methyl-, tert.Butyl-,
2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-
oder Phenacylrest. '
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren
hergestellt werden:
509813/1086.
1) -durch Umwandlung eines Sulfoxids der allgemeinen Formel
II -COOR
worin R wie oben definiert ist.
Diese Umwandlung kann durch Erhitzen in wasserfreiem saurem Medium durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das Sulfoxid der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid,
Dioxan, Benzol oder deren Gemischen, in Gegenwart einer organischen oder Mineralsäure oder einem ihrer sauren Salze, wie
Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure oder Pyridiniummonophosphat,
bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums erhitzt, wobei das im Verlaufe der Reaktion gebildete
Wasser entfernt wird.
2) - durch Substitution des Restes Rj1CO- eines Derivats des
Cephalosporins der allgemeinen Formel
R--CONH-. s .
!CCR
worin R die obigen Bedeutungen besitzt und R^ einen Benzyl-
oder Phenoxymethylrest bedeutet, durch den Trichloracetylrest.
Diese Substitution kann durch Einwirkung von Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie z.B. eines
Halogenids oder des Anhydrids, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man das Chlorid der Trichloressigsäure, wobei
in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei
einer Temperatur zwischen -20°C und +lO°c gearbeitet wird.
509813/1086·
Diese Substitution kann auch durch Einwirkung eines Alkalimetallsalz.es,
wie z.B. des Kaliumsalzes der Trichloressigsäure, auf
das Iminochlorid des Cephalosporinderivats der allgemeinen Formel III erfolgen.
Vorzugsweise läßt man das Kaliumsalz der Trichloressigsäure in
Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, auf das Iminochlorid des Produkts dey allgemeinen Formel
ΙΪΙ bei einer Temperatur von etwa 20 C reagieren.
3) - im Falle, daß R eine Schutzgruppe der Säurefunktion mit
Elektronen anziehendem Charakter bedeutet, wie beispielsweise den 2,2,2-Trichloräthylrest, den p-Nitrobenzyl- oder Phenacylrest,
Cyclisierung eines Disulfids der allgemeinen Formel
S-S-S2 I CH
CCOR
in basischem Milieu; in der obigen Formel IV hat R die oben
angegebenen Bedeutungen, R2 bedeutet einen substituierten oder
nicht-substituierten Arylrest oder einen substituierten oder
nicht-substituierten aromatischen Heterocyclus mit einem oder
mehreren Heteroatomen, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
und R-j bedeutet einen Trichlormethyl-, Benzyl- oder Phenoxymethylrest;
wenn R-* einen Benzyl- oder Phenoxy me thy lrest be
deutet, wird anschließend der Rest R^CO- durch den Trichloracetylrest
ersetzt.
Die Cyclisierung erfolgt entweder in Gegenwart einer Verbindung
mit schwach-basischem Charakter in einem polaren Lösungsmittel oder in einem schwach-basischen Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon
und bei einer Temperatur zwischen -500G und
509813/ 1086
Als Verbindung mit schwach-basischem Charakter in einem polaren Lösungsmittel verwendet man insbesondere ein Alkali- oder Erdalkalisalz
einer organischen oder Mineralsäure (beispielsweise die gesättigten aliphatischen Säuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
deren Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder durch
einen Phenylrest substituiert ist, Benzoesäure, Stickstoffwasserstoffsäure, Thiocyansäure, Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure)
oder ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Verbindung mit schwacher Azidität (wie beispielsweise Thiophenole
2-Mercapto-benzothiazol, 2-Mercapto-5-methyl-thladiazol-l,j5i^>
5-Mercapto-l-methyltetrazol oder Phthalimid); als polares
Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon.
Die Menge der zu verwendenden Verbindung mit schwach-basischem Charakter ist nicht kritisch und kann in
weiten Grenzen zwischen katalytischen Mengen und einem Moläquivalent an Produkt der Formel IV variieren; im allgemeinen
verwendet man 1/20 bis 1/10 Äquivalent basischer Verbindung
je Mol des Produktes der allgemeinen Formel IV.
Vorzugsweise verwendet man ein Produkt der allgemeinen Formel IV, worin der Rest R2 ein Benzothiazolyl-2-, 5-Methyl-thiadiazolyl-2-
oder Tetrazoly1-5-Rest ist.
Wenn R-j den Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, so wird
die Substitution des Restes R,CO- durch den Trichloracetylrest
unter den weiter oben zur Umwandlung eines Produktes der allgemeinen Formel III in ein Produkt der allgemeinen Formel I
beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
Das Produkt der allgemeinen Formel II kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
1) durqh Oxydation eines Produkts der allgemeinen Formel
509813/1086
Cl3C-CONH-
-CCOR
worin R wie oben angegeben definiert ist.
Diese Oxydation kann nach den üblichen Methoden, wie sie zum
Oxydieren der Derivate der 6-Aminopenicillansäure zum Sulfoxid verwendet werden, bewirkt werden. Im allgemeinen verwendet man
Wasserstoffperoxid, eine organische Persäure, wie p-Nitroperbenzoesäure, oder Natriumperjodat.
2) - durch Substitution des Restes R^CO- eines Penicillinderivats
der allgemeinen Formel
VI
worin R und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch
den Trichloracetylrest.
Die Produkte der allgemeinen Formel V können durch Substitution
des Restes R^CO- eines Derivats des Penicillins der allgemeinen
Formel
R1CONH-.
'Y.
/CH3
cm
N J-COOR
VII
worin R und R^ wie oben angegeben definiert sind, durch den
Trichloracetylrest erhalten werden.
509813/1086 ·
2U2661
Diese Substitution kann unter den weiter oben für die Umwandlung eines Produkts der allgemeinen Formel III in ein Produkt der
allgemeinen Formel I angegebenen Bedingungen durchgeführt werden,
Die Produkte der allgemeinen Formel VII können durch Veresterung
eines Penicillins der allgemeinen Formel
R1CONH-. / N<^ 3
oJ: N 1-COOH
worin R^ einen Benzylrest (Penicillin G) oder einen Phenoxymethylrest
(Penicillin V) bedeutet, erhalten werden.
Diese Veresterung kann nach den üblichen Methoden durchgeführt werden, wie sie in der organischen Chemie zur Einführung einer
Schutzgruppe einer CarboxyIfunktlon, ohne daß der Rest des
Moleküls angegriffen wird, angewandt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel VI .können folgendermaßen
erhalten werden:
a) - durch Oxydation eines Penicillinderivats der allgemeinen Formel VII unter den Bedingungen, wie sie weiter oben zum
Oxydieren eines Produkts der allgemeinen Formel V zu einem Produkt der allgemeinen Formel II beschrieben sind.
b) - durch Veresterung eines Derivats des Penicillins der allgemeinen Formel
R COMH-.
.A/oii3
IX O=. N i-CCOH
worin R, wie oben angegeben definiert ist
509813/1086'
-7- 24A2661
Diese Veresterung kann unter solchen Bedingungen, wie sie weiter oben zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel VII
aus einem Penicillin der allgemeinen Formel VIII beschrieben
sind, bewirkt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel IX können erhalten werden durch Oxydation eines Penicillins der allgemeinen Formel VIII
unter den weiter oben zur Oxydation eines Produkts der allgemeinen
Formel V zu einem Produkt der allgemeinen Formel II beschriebenen Bedingungen.
Die Produkte der allgemeinen Formel IV können erhalten werden durch Einwirkung eines Thiols der allgemeinen Formel
R2 SH X
worin R2 wie oben angegeben definiert ist, auf ein Derivat
des Penicillins der allgemeinen Formel
R3CONH-,-
0=
.N
CH3
-COOK
worin R und R^, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter
den Bedingungen, welche in dem Artikel von T. Kamiya und Mitarb.,
Tetrahedron Letters, ^2, 30Ol (1973) beschrieben sind.
Vorzugsweise verwendet man das 2-Mercapto-benzothiazole das
2-Mercapto-5-methyl-thiadiazol-l,2,4 oder das 5-Mercapto-lmethyl-tetrazol,
wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei der Rückflußtemperatur des Reaktions-
mediums gearbeitet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Produkte
der allgemeinen Formel I zur Herstellung der 7-Ämino-3-desacetoxy-cephalosporansäure
oder "7-ADCA", welche der Forrcel
509813/1086·
XII
entspricht und die einen wichtigen Ausgangsstoff darstellt, der bei der Herstellung von Cephalexin und semi-synthetischen Derivaten
des Cephalosporins, welche eine bedeutende antibiotische Aktivität besitzen, verwendet wird.
Gemäß der Erfindung kann die "7-ADCA" aus den Produkten der
allgemeinen Formel I durch Ersatz des Trichloracetylrests und des Restes R durch Wasserstoffatome erhalten werden.
Je nach den Bedeutungen von R kann der Ersatz des Trichloracetylrestes
und des Restes R in dem Produkt der allgemeinen Formel I . cLurch Wasserstoffatome
YcTaduroh erfolgen, daß entweder zuerst der Rest R und dann der Trichloracetylrest ersetzt werden oder umgekehrt, zuerst der Trichloracetylrest und dann der Rest R ersetzt werden.
YcTaduroh erfolgen, daß entweder zuerst der Rest R und dann der Trichloracetylrest ersetzt werden oder umgekehrt, zuerst der Trichloracetylrest und dann der Rest R ersetzt werden.
Wenn in der allgemeinen Formel I der Rest R den 2,2,2-Trichloräthylrest
bedeutet, so ersetzt man zuerst diesen Rest durch ein Wasserstoffatom, wobei gleichzeitig der Trichloracetylrest in
den Monochloracetylrest übergeführt wird, was durch Behandlung des Produkts der allgemeinen Formel I mit Zink in Essigsäure
bewirkt wird, so daß man ein Produkt der Formel
ClCH2CONH-
XIII !00H
erhält, in dem dann der Monochloracetylrest durch ein Wasserstoffatom
durch Behandlung mit Thioharnstoff in wässrigem Medium nach der Methode von J. D. Cocker und Mitarb., J. Chem. Soc,
5015 (1965) ersetzt wird.
509813/1086'
Wenn in der allgemeinen Formel I der Rest R ein anderer als
der 2,2,2- Trichloräthylrest ist, so ersetzt man zuerst die Schutzgruppe R durch ein Wasserstoffatom nach den üblichen
Methoden, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne daß der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewandt
werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Trifluoressigsaure, Hydrogenolyse oder Einwirkung
eines Alkali-thiophenolats, so daß das Produkt der Formel
Cl „C-COlIH-,
; J ί
; J ί
XIV COOH
gebildet wird, in dem dann der Trichloracetylrest durch ein
Wasserstoffatom ersetzt wird, was durch Behandlung mit einem
Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, in äthanolischem Medium nach der Methode von
F. Weygand, Chem. Ber., 103, 24^7 (1970) erfolgt.
Wenn in der allgemeinen Formel I der Rest R ein anderer als der 2,2,2-Trichloräthylrest oder Phenacylrest ist, so ersetzt
man zuerst den Trichloracetylrest durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise
Natrium- oder Kaliumborhydrid in äthanolischem Medium, so daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
cooa
erhält, worin R wie oben angegeben definiert ist, und dann wird der Rest R durch ein Wasserstoffatom ersetzt, was nach üblichen
Methoden, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne daß der Rest des Moleküls angegriffen "wird, angewandt
werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugs-
509813/1086*
weise in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder Hydrogenolyse erfolgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die T-Amino-jS-desacctoxycephalosporansäure,
wenn sie durch Anwendung eines Produkts der allgemeinen Formel I erhalten wurde.
Durch die vorliegende Erfindung wird es ermöglicht, die
"7-ADCA" aus einem nicht-teuren und leicht zugänglichen Penicillin,
wie Penicillin G, herzustellen. Der Phenylacetylrest des Penicillins G kann direkt und leicht durch die Trichloracetylgruppe
substituiert werden, welche die Umwandlung des Sulfoxide der allgemeinen Formel II zum Cephalosporinderivat
der allgemeinen Formel I begünstigt; der Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R in dem Produkt der Formel I durch
Wasserstoffatome wird unter milden Bedingungen und mit guten Ausbeuten durchgeführt.
Die folgenden Beispiele, welche lediglich der Erläuterung dienen, zeigen die praktische Ausführung der Erfindung. In diesen
Beispielen sind die hauptsächlichen Infrarot-Absorptionsbanden der Verbindungen durch ihre Wellenzahlen, ausgedrückt in cm" ,
charakterisiert.
Man erhitzt eine Lösung von 5jO9 g lß-Oxyd des 6ß-Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylesters
und von 1,21 g Methansulfonsäure in einem Gemisch aus 330 cnr Benzol und βθ cnr
Dimethylacetamid 18 Stunden lang unter Rückfluß, wobei das
während der Reaktion gebildete Wasser nach Maßgabe seiner Bildung entfernt wird, indem das Kondensat vor seiner Wiedereinführung
in das Reaktionsmedium über Calciumchlorid geführt wird.
Man verdünnt das braune Reaktionsgemisch mit 400 cm^ Benzol
und gießt es in 1 1 destilliertes Wasser, das 2 g Natriumbicarbonat enthält. Nach dem Dekantieren wäscht man die organische
Phase dreimal mit 400 cnr Wasser, trocknet über
509813/1086'
Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei
4o°C bis auf ein Volumen von 10 cnr ein. . Die so erhaltene
Lösung wird an einer Säule von 75 g Kieselgel chromatographiert (0,05 - 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule
2 cm, Höhe 39 cm). Man eluiert mit Benzol und sammelt Fraktionen von 50 cm^. Man vereinigt die Fraktionen 37 - 150,
wobei unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C verdampft
wird, und erhält 2,33 ß 3-Methyl-8-oxo-7-trichloraeetylamino-2-trichloräthoxycarbonyl-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]octen-2
in Form eines hell-kastanienbraunen Feststoffes.
Das als Ausgangsstoff verwendete lß-Oxid des 6ß-Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylesters
kann nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:
a) Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 31*2 g lß-Oxid des
öß-Phenylacetamido-penicillansäure-trichloräthylesters in
I8o crrr wasserfreiem Pyridin gibt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und unter kräftigem Rühren 16,6 crrr Trichloracetylchlorid.
Man rührt dann noch eineinhalb Stunden, wobei die Temperatur von -70C am Ende der Zugabe auf -20C ansteigt.
Man gießt dann das braune Gemisch in 5Ö0 cm- Wasser, das mit
zerkleinertem Eis versetzt ist. Es setzt sich ein kastanienbraunes
pastöses Produkt ab; nach Entfernen der flüssigen Phase durch Dekantieren digeriert man dieses Produkt in 200 cnr
Wasser, dann nimmt man es mit einem Liter Äthylacetat auf. Die organische Phase wird dreimal mit 500 cnr Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 3O0C zur Trockne eingeengt. Der entstandene
feste Stoff wird in 200 cnr Benzol gelöst und die erhaltene
Lösung wird an einer Säule von 500 g Kieselgel chromatographiert (0,05 - 0,2 mm, pH neutral; Durchmesser der
Säule 6 cm, Höhe 45 cm).
Man eluiert nacheinander mit 2 1 Benzol, mit 2 1 eines Gemisches
Benzol/fithylacetat (99*5 - 0,5 in Volumina), mit 6 1 eines Gemisches Benzol/fithylacetat (99 - 1 in Volumina), dann mit
509813/1086'
10 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (98 - 2 in Volumina), wobei Fraktionen von 500 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen
19 - 52 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg)
bei 4o°C zur Trockne eingeengt. Man erhält 14 g lß-Oxid des 6ß-Trichloracetamido-penicillansäure-2,2,2-trichloräthylesters
in Form einer hellen gelben festen Substanz.
Das lß-Oxid des oß-Phenylacetamido-penicillansäure-trichloräthylesters
kann seinerseits folgendermaßen hergestellt werden:
Zu einer auf -50C gekühlten Lösung von 55,9 g Trichloräthylester
von Penicillin G in 6OO cnP Chloroform gibt man tropfenweise
unter Rühren innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 24,2 g 98^-ige ρ-Nitroperbenzoesäure in 1,5 1 Chloroform, wobei
die Temperatur unter 0 C gehalten wird. Man rührt dann noch 2 Stunden bei O0C, dann filtriert man die ausgefallene p-Nitrobenzoesäure
ab. Das Filtrat wird nacheinander dreimal mit 300 cnr einer gesättigten eiskalten Natriumbicarbonatlösung
und zweimal mit 300 cnr Eiswasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen
unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne wird
der Rückstand in 300 cnr Diäthylather aufgenommen. Nach dem
Filtrieren und Trocknen erhält man 53,35 g lß-Oxid des 6ß-Phenyl
acetamido-penicillansäure-trichloräthylesters, dessen Charakter!
stika die folgenden sind:
1,28 (S, 3H)-CH3; 1,75 (S, 3H)-CH3; 3,55 (S, 2H)-CH2CO-;
4,6 und 4,85 (DD, AB, J = 12, 2H)-COOCH2CCl3; 4,65 (S, IH)-H in 3;
4,9 (D, J = 4,5, IH)-H in 5; 5,95 (DD, J - Io und 4,5, IH)-H in 6;
7 (D, J- 10, IH)-NH-; 7,2 (S, 5H) C5H5-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3395, I680, I503 : Amid; I800 : ß-Lactam-Carbonyl;
1775, 1275, 820 : Ester; 1035 .· SuIfoxid; I390, 1370 : gem-Dimethyl;
770, 715 : Phenyl.
509813/1086' .
b) Zu einer auf -20C gekühlten Lösung von 4,9 g Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylester
in 50 cnr Chloroform gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 2,02 g,
98^-iger p-Nitroperbenzoesäure in 150 cnr Chloroform. Man
rührt dann 2 Stunden bei 00C, dann filtriert man die ausgefallene
p-Nitrobenzoesäure ab. Das Filtrat wird zweimal mit 100 cnr einer 5^-igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit lOO cnr Wasser
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne wird der Rückstand in lOO cnr Diätyhläther
aufgenommen. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 2,6 g lß-Oxid des öß-Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylesters
mit folgenden Charakteristika: ■ '
Rf = 0,59 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Vol.)!
Drehwert: [cL]^ = +143° . (c = 0,908; Chloroform)
Analyse: ber. %\ C 28,32 H 2,38 N 5,50 S 6,30 Cl 41,79
gef. : C 28,8 2,45 5,3 5,8 41,1
-Spektrum (CDCI3)
1,36 (S, 3H)-CHy 1,85 (S, 3H)-CH5; 4,7 und 5,05 (AB, J= 13, 2H)-COOCH2CCl5; 4,85 (S, IH)-H in 3; 5,15 (D, J = 4,5, IH)-H in 5; 5,95 (DD, J = 4,5 und 10, IH)-H in 6; 8,45 (D, J » 10, IH)-NH-. .
1,36 (S, 3H)-CHy 1,85 (S, 3H)-CH5; 4,7 und 5,05 (AB, J= 13, 2H)-COOCH2CCl5; 4,85 (S, IH)-H in 3; 5,15 (D, J = 4,5, IH)-H in 5; 5,95 (DD, J = 4,5 und 10, IH)-H in 6; 8,45 (D, J » 10, IH)-NH-. .
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) "
3350, I715, I505 : Amid; I800 : ß-Lactam-Carbonyl;
I762, 1275, 815 : Ester; 1035 : SuIfoxid; 1390, 1370 : gem-Dimethyl.
-.-/--
Der Trichloracetamidopenicillansäure-trichloräthylester kann nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
a) Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 4,65 g Trichloräthyl
ester des Penicillins G in 26 cnr Pyridin gibt man tropfenweise innerhalb von 4 Minuteri und unter kräftigem Rühren 2,48 cnr
509813/1086"
Trichloracetylchlorid. Man rührt dann 1 Stunde bei einer Temperatur
zwischen -4°C und -20C. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 50 cnr Eiswasser und nimmt das pastöse Produkt, das
sich abgesetzt hat, in 50 cnr Äthylacetat auf. Man wäscht die organische Phase dreimal mit 25 cnP Wasser und trocknet sie
dann über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und Einengen zur
Trockne unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C wird der
erhaltene Rückstand in 20 cnr Benzol gelöst und an einer Säule von 75 g Kieselgel (0,05 - 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser
der Säule 2,4 cm, Höhe 14 cm) chromatographiert. Man
eluiert mit 6 1 Benzol, wobei Fraktionen von 50 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 25 bis 75 werden vereinigt und unter
vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man erhält 0,85 g Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylester.
b) Zu einer auf -1O0C gehaltenen Lösung von 54,6 g Trichloräthylester
des Penicillins G in I300 cnr5 Toluol gibt man 27 cnr5
wasserfreies Pyridin und dann tropfenweise innerhalb von 40 Minuten
und bei einer Temperatur zwischen -5°C und -2°C eine Lösung von 18,3 g Phosphorpentachlorid in 330 cnr wasserfreiem
Toluol. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa -20C gerührt und dann unter Rühren in 500 cnr
Eiswasser gegossen. Nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase nacheinander und schnell mit 250 cnr gesättigter eiskalter
Natriumchloridlösung, dann mit 250 cnr einer eiskalten 5#-igen Natriumbicarbonatlosung und dann mit 250 cnr einer eiskalten
gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat bei 0°C und Filtrieren gibt man zu dem Filtrat
eine Lösung von 20 g Kaliumtrichloracetat in 1 1 Acetonitril und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 200C.
Das erhaltene braune Gemisch wird unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird
in 200 cnr Chloroform aufgenommen. Man filtriert und chromatographiert
an einer Säule von 500 g Kieselgel (0,05 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule 5*5 cm, Höhe 50 cm).
509813/1086*
Man eluiert mit 10 1 Chloroform, wobei Fraktionen von 250 cm-5
gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 7 - 14 und erhält nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck (12 mmHg)
bei 5O0C 6 g Trlchloracetamido-penicillansäure-trichloräthylester
in Form einer hellgelben Substanz mit folgenden Charakteristik^: ■ ·
Rf = 0,85 [Silicagelj Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Vol.)3
InfrarotSpektrum (Bestimmung, in Lösung in Bromoform)
3295 >
I7I5 >
1505 : Amid; I782 : 13-Lac tarn-Carbonyl;
176ο, 12^0, 810 : Ester; 1395, 1367 : gem-Dimethyl.
Zu einer auf -1O°C gekühlten Lösung von 1,38 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbon
yl-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]octen-2 in 15 cnr Pyridin gibt man innerhalb von
30 Minuten und unter kräftigem Rühren l,04 enr Trichloracetylchlorid.
Man rührt dann 2-einhalb Stunden bei einer Temperatur zwischen -30C und -1°C. Dann gießt man das Gemisch in 100 cnr
Wasser und zerkleinertes Eis, worauf sieh ein pastöses kastanienbraunes Produkt absetzt. Nach dem Entfernen der flüssigen
Phase durch Dekantieren behandelt man dieses Produkt mit 50 cnr
Wasser und nimmt es dann in 200 cm-5 Äthylacetat auf. Die organische
Phase wird dreimal mit 200 cm-5 Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene feste
Stoff wird in 20 crrr Benzol gelöst und die erhaltene Lösung
wird an einer Säule von 20 g Kieselgel chromatographiert (0,05 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule 1,5 cm, Höhe, 20 cm).
Man eluiert nacheinander mit 300 cnr Benzol, 300 cnr eines Gemischs Benzol/Äthylacetat (99,5 -0,5 in Vol.) und 600 cnr5
eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99 - 1 in Vol.), wobei Fraktionen von 25 cm' gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen
6-36 und engt sie unter vermindertem Druck (12 mmHg)
bei 300C zur Trockne ein. Man erhält ^50 mg 3-Methyl-8-oxo-T-trlchloracetamldo^-trichlorathoxycarbonylxS-thla-i-aza-
509813/1086*
bicyclo[4,2,0]octen-2 in Form eines hell-kastanienbraunen
Feststoffes mit den folgenden Charakteristik^:
Rf = 0,63 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Vol.)]
Drehwert; [cC]^° = +71° (c = 0,5; Chloroform)
Analyse: ber. %>. C 29,35 H 2,05 N 5,71 S 6,53 Cl 43,32
gef. : 29,4 2,2 5,65 6,45 43,3
RMN-Spektrum (CDCl-,)
2,25 (S, 3H)-CH3; 3,35 und 3,55 (AB, J =» 18, 2H)-SCH2-;
4,80 und 4,95 (AB, J « 14, 2H)-COOCH2CCl,; 5,12 (D, J = 5,
IH)-H in 6; 5,70 (DD, J = 5 und 8, IH)-H in 7; 7,75 (D, J = 8,
IH)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3400, I720, I5IO : Amid;
1782 : ß-Lactam-Carbonyl;
I725, 1212, 820 : Ester;
I635 : Äthylenische Doppelbindung.
Man erhitzt eine Lösung von 4,97 g lß-Oxid des 6ß-rTrichloracetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters,
von 0,16 cnr Pyridin und von 0,136 cnr 85#-iger ortho-Phosphorsäure in einem
Gemisch aus 400 cnr entperoxidiertem Dioxan und 200 cnr* Benzol
während 20 Stunden unter Rückfluß, wobei das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser nach Maßgabe seiner Bildung entfernt
wird, indem das Kondensat vor seiner Wiedereinführung in das Reaktionsmedium über ein Molekularnetz geleitet wird.
Man verdünnt das braune Reaktionsgemisch mit 400 cnr5 Benzol und
gießt es in 1 1 destilliertes Eiswasser. Man dekantiert und
wäscht dann die organische Phase viermal mit 200 cnr5 destilliertem
Wasser. Nach dem Trocknen und Filtrieren wird sie unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
509813/1086'
Man nimmt den Rückstand in 20 cnr Benzol auf, und die erhaltene
schwarze Lösung wird an einer Säule von 50 g Kieselgel chromatographiert (0,05 - 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule
2 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert nacheinander mit 500 cnr Benzol,
1 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99*5 - 0,5 in Vol.) und 1 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99 - 1 in Vol.),
ο
wobei Fraktionen von 50 cm gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 24 - 50 und engt sie unter vermindertem Druck
wobei Fraktionen von 50 cm gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 24 - 50 und engt sie unter vermindertem Druck
ο zur Trockene
(12 mmHg) bei 30 C/^ein. Man erhält so 1,7 g 2-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-J-methyl-S-oxo^-trichloracetamido^-thia-l -azabicyclo [4,2,0]octen-2 mit den folgenden Charateristika:
(12 mmHg) bei 30 C/^ein. Man erhält so 1,7 g 2-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-J-methyl-S-oxo^-trichloracetamido^-thia-l -azabicyclo [4,2,0]octen-2 mit den folgenden Charateristika:
Rf = 0,59 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Vol.)]
Analyse: ber. %i C 45,06 H 3,57 N 5,84 S 6,68 Cl 22,17
gef. : 45,4 3,70 6,10 6,65 22,3
Drehwert; [oC]^ = +54,8 (c = 0,92; Chloroform)
»-Spektrum (CDCl,)
2,16 (S, 3H)-CH3; 3,25 und 3,40 (AB, J = 9,5, 2H)-SCH2-;
3,80 (S, 3H)-OCH,; 4,98 (D, J » 5, IH)-H in 6; 5,18 (S, 2H)-COOCH2-;
5,60 (DD, J = 5 und 9, IH)-H in 7; 6,86 und 7,30 (AA1BB1, 4H)-C5H4~; 7,62 (D, J = 9, IH)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3405, I720, I5I5 : Amid; 2840, 1240, I030, 820 : p-Methoxyphenyl;
I78O : ß-Lactam-Carbonyl; 1720, 1220 : Ester; 1635 : äthylenische
Doppelbindung; I360 s Methyl; 820 : Trichlormethyl.
Das als Ausgangsstoff verwendete lß-Oxid des 6ß-Trichloraeetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters
kann folgendermaßen hergestellt werden:
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 42 g lß-Oxid des 6ß-Phenylacetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters
in 250 cnr wasserfreiem Pyridin gibt man tropfenweise innerhalb
von 30 Minuten unter kräftigem Rühren 22 cnr Trichloracetylchlorid..
Man rührt dann eineinhalb Stunden bei einer
509813/1086'
2U2661
Temperatur zwischen -40C und -20C. Man gießt das braune Reaktionsgemisch
in 500 cnr Wasser, dem zerkleinertes Eis zugesetzt
ist. Es setzt sich ein pastöses kastanienbraunes Produkt ab; nach Entfernung der flüssigen Phase durch Dekantieren behandelt
man dieses Produkt in 200 cur Wasser und nimmt es in 1 1 Äthylacetat auf. Die organische Phase wird dreimal mit
500 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur
Trockne eingeengt. Die erhaltene feste Substanz wird in 100 cnr Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von
500 g Kieselgel chromatographiert (0,05-0,20 mm, pH neutral;
Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 43 cm). Man eluiert nacheinander
mit 1 1 Benzol, 6 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99 - 1 in Vol.), 10 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat
(98 - 2 in Vol.) und 10 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (97 - 3 in Vol.)* wobei Fraktionen von 300 cnr gesammelt werden.
Die Fraktionen Jk - 56 werden vereinigt und unter vermindertem
Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält 12,5 g lß-0xid des öß-Trichloracetamido-penicillansäurep-methoxybenzylesters
in Form einer hellen gelben Substanz mit den folgenden Charakteristika:
Rf «= 0,50 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Vol.)]
Analyse; ber. #: C 43,43 H 3,85 N 5,63 S 6,44 Cl 21,37
gef. :. 43,6 3,80 6,0 6,35 21,5
Dr'ehwert: [0Ü]^° = +162° (c = 1,04; Chloroform)
RMN-Spektrum (CDCl,)
1.,1O (S, 3H)-CH3; 1,70 (S, 3H)-CHy 3,80 (S, 3H)5
4,68 (S, IH)-H in 3; 5,12 (D, J = 4,5, IH)-H in 5; 5,10 und
5,25 (AB, J = 12, 2H)-COOCH2-; 5,88 (DD, J = 10 und 4,5, IH)-H
in 6; 6,90 und 7,30 (AB, J = 9, 4H)-C6H21-; 8,50 (D, J = 10,
1H)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3350, I720, I515 : Amid; 2838, 1245, I030, 820 : p-Methoxy-
509813/1086'
phenyl; 18OO : ß-Lactam-Carbonyl; 1745, 1200 : Ester;
1390, 1368 : gem-Dimethyl; I030 : SuIfoxid; 820 : Trichlormethyl.
Das lß-Oxid des öß-Phenylacetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters
kann erhalten werden, indem gearbeitet wird, wie dies in Beispiel 1 für die Herstellung des lß-Oxids des 6ß-Phenylacetamido-penicillansäure-trichloräthylesters
beschrieben ist, jedoch wird von 69 g p-Methoxybenzylester des Penicillins
G in 750 crrr1 Chloroform und von 30 g p-Nitroperbenzoesäure in
2 1 Chloroform ausgegangen. Man erhält nach dem Kristallisieren aus lOO cnr Chloroform,-dem 300 ctrr Äther zugesetzt sind, 51 g
lß-Oxid des eß-Phenylacetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters
in Form eines weißen festen Stoffes mit den folgenden Charakteristikaϊ
RMH-Spektrum (CDCl3) .
1,05 (S, 3H)-CH3; 1,65 (S, 3H)-CH3; 3,56 (S, 2H)-CH2CO-;
3,80 (s, 3H)-OCH3; 4,6o (S, IH)-H in 3; 4,93 (D, J = 5, IH)-H
in 5; 5,06 und 5,22 (AB, J = 12, 2H)-COOCH2-; 5,98 (DD, J =» 5
und 10, IH)-H in 6; 7,1 (D, J « 10, IH)-NH-; 6,9 und 7,30
(AB, J = 9, 4H)-C6H4-;. 7,32 (S, 5H)-C6H5 .
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3395, I680, 1510 : Amid; 1798 : ß-Lactam-Carbonyl;
17^5, 1200 : Ester; 2838, 1245, I030, 820 : p-Methoxyphenyl;
I030 : SuIfoxid; 1390, I368 ι gem-Dimethyl.
Man rührt unter Stickstoffatmosphäre bei +50C während 2 1/2
Stunden ein Gemisch aus 2 g 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-trichloracetamido-l-(l-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-l-propen-2-yl)-azetidinon-2
und 25 mg Natriumacetat in 20 ciP Dimethylsulfoxid,
dem 4 cirr Dimethylformamid zugesetzt sind. Das Reaktionsgemisch wird in 200 cirr mit Natriumchlorid gesättigtes
509813/1086 ·
Wasser, dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist, gegossen, dann extrahiert man mit 100 enr und dreimal mit 50 cnr Benzol.
Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal mit lOO cnP destilliertem
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 25 cnr Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule mit 30 g Kieselgel chromatographiert (Q,06 - 0,20 mm; pH neutral; Durchmesser der Säule 1,7 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 50 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 5-8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 enr Diäthylather behandelt und kristallisiert. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 0,55 g 3-Methyl~8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichloräthyloxyearbonyl~5-thia-l~aza-bicyclo-[4,2?03octen-2 in Form eines hell-kastanienfarbenen Feststoffes, dessen Charakteristika mit denjenigen des Produktes gemäß Beispiel 2 identisch sind.
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 25 cnr Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule mit 30 g Kieselgel chromatographiert (Q,06 - 0,20 mm; pH neutral; Durchmesser der Säule 1,7 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 50 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 5-8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 enr Diäthylather behandelt und kristallisiert. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 0,55 g 3-Methyl~8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichloräthyloxyearbonyl~5-thia-l~aza-bicyclo-[4,2?03octen-2 in Form eines hell-kastanienfarbenen Feststoffes, dessen Charakteristika mit denjenigen des Produktes gemäß Beispiel 2 identisch sind.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-triehlaraeetamido-l-(i-trichloräthyloxyearbonyl-2-methyl-lpropen-2-yl)-azetidinon-2
kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man erhitzt 3*56 g lß-0xid des ββ-Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthy!esters
und 1,17 g 2-Mercapto-benzothiazol in 150 enr* Toluol, 1 1/4 Stunden unter Rückfluß, wobei das im Verlaufe
der Reaktion gebildete. Wasser nach Maßgabe seiner Bildung entfernt wird, indem das Kondensat vor seiner Rückführung in
das Reaktionsgemisch über Calciumchlorid geleitet wird. Man
verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 4o°C; der Rückstand wird in 10 enr Chloroform aufgenommen
und die erhaltene Lösung wird an einer Säule mit lOO g Kieselgel chromatographiert (0,06-0,20 mm; pH neutral; Durchmesser der
Säule 2,4 cm, Höhe 46 cm). Man eluiert mit Chloroform, wobei
Fraktionen von 50 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 3-7 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei
30°C eingeengt. Man erhält 3,02 g 4-(Benzsothiazolyl-2-dithio)-
509813/1086'
3-trichloracetamido-l-(l-trichloräthyloxycarbonyl^-methyll-propen-2-yl)-azetidinon-2
in Form eines hellen kastanienbraunen Peststoffes mit den folgenden Charakteristika; '
Rf = O,6o /[Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (85 - 15 in VoL)J
Drehwert: [ώ]^° = -88° (c = 1,02, Chloroform)
RMCT -Spektrum (CDCU) ί
2,1 (S, 3H)-CH,; 4,8 (AB, J = 12, 2H)-COOCH2CCl5; 5,18 (S, IH)-CHCOO-;
5,25 (S groß, IH)- und 5,50 (S groß, IH)-CH2; (DD, J = 8
und 4, IH)-H in ^-Stellung; 5,6o (D, J =4, IH)-H in 4-Stellungj
5,65 (D, J = 8, IH)-CONH; 7 bis 8,1 (massiv, 4H) aromatische Protonen.
.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3400, I720, I5I0 5 Amids
I78O ί ß-Lactam-Carbonyl;
I78O ί ß-Lactam-Carbonyl;
ll755 : Ester; .
820 '. Tri chlormethyl.
Man rührt ein Gemisch aus 6,JO g 4-(BenzothlBzolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-l-(l-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-lpropen-2-yl)-azetidinon-2
und 0,82 g wasserfreiem Natriumacetat in 60 cnr wasserfreiem Dimethylformamid bei -35 bis -280C unter
Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden und 15 Minuten.
Man gießt das braune Reaktionsgemisch in 300 cnr V/asser, das
mit Natriumchlorid gesättigt und dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist, dann extrahiert man mit 200 cnr Benzol. Die organische
Phase wird fünfmal mit lOO crrr destilliertem Wasser gewaschen, ,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mrnHg) bei 250C zur Trockne eingeengt. Das erhaltene
Produkt wird in 50 cnr Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene
Lösung wird an einer Säule von lOO g Kieselgel chromatographiert
509813/1086'
(Ο,Οβ - 0,20 mm; pH neutral; Durchmesser der Säule 2,5 cm,
Höhe 25 cm). Man eluiert mit Methylenchlorid, wobei Fraktionen
von 50 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 9 bis 16 werden
vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 25°C zur ' Trockne eingeengt. Man erhält 1,95 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido^-trichloräthyloxycarbonyl-S-thia-l-aza-bicyelo[4,2,0]-octen-2
vom Schmelzpunkt 1620C mit den folgenden Charakteristika:
Elementaranalyse;
ber. %: C 46,63 H 3,69 N 6,04 S 6,91 Cl 22,93 0 12,8
gef. : 47,2 3,7 5,8 7,0 23,15 14,1
Drehwert; C0^In = +50° (c = 1,07, Chloroform)
RMN -Spektrum (CDCl,):
2,20 (S, 3H)-CHy 3,40 (AB, J = 19, 2H)-SCH2-; 3,65 (S, 2H)-CH2CO-;
4,95 (AB, J = 12,5, 2H)-CH2CCl,; 5,0 (D, J = 5, IH)-H
in 6-Stellung; 5,82 (DD, J = 9 und 5, IH)-H in 7-Stellung;
6,60 (D, J = 9, IH)-NH-; 7,37 (S,
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3410, I680, I505 : Amid;
I78O : ß-Lactam-Carbonyl;
1735 : Ester;
820 ι Trichlormethyl.
I78O : ß-Lactam-Carbonyl;
1735 : Ester;
820 ι Trichlormethyl.
Zu einer auf -11°C gekühlten Lösung von 4,63 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-l-aza-bicyclo
[4,2,0]octen-2 in 50 cnr Pyridin gibt man in 2 Minuten und unter kräftigem Rühren 1,23 cm^ Trichloracetylchlorid, dann hält man
die Temperatur des Gemisches 2 Stunden lang zwischen -60C und
O0C. Man gießt das Reaktionsgemisch in 100 cm-^ eines Gemisches
aus Wasser und Eis; es setzt sich ein pastöses kastanienbraunes Produkt ab; die überstehende Flüssigkeit wird durch Dekantieren
entfernt, und das Produkt wird in 220 cnr Äthylacetat aufgenommen.
Die organische Phase wird dreimal mit lOO crrr Wasser
509813/1086'
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene feste Stoff wird in 30 cnr Benzol gelöst und die
erhaltene Lösung wird an einer Säule mit 70 g Kieselgel chromatographiert
(0,06 - 0,20 mm.j pH neutral; Durchmesser der
Säule 2,4 cm, Höhe 34 cm). Man eluiert nacheinander mit 500 cnr
Benzol, 500 cnr5 eines Gemisches BinsoX/Äthylacetat (99*5 - 0,5
in Vol.), 500 cm eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99 - 1 in
Vol.-)., 1,5 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (98 - 2 in Vol.), 1 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (96 - 4 in Vol.)
und 1,25 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (92 - 8 in Vol.)*
wobei Fraktionen von 60 crc? gesammelt werden. Die Fraktionen
18 - 45 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg)
bei 500C zur Trockne eingeengt. Man erhält so lj,65g 3-Metnyl-8-oxo-7-triehloracetamido-2-frichloräthyloxycarbony1-5-thla-1-aza-bicyclo[4,2,0]octen-2.,
dessen Charakteristika mit denjenigen des Produktes gemäß Beispiel 4 identisch sind.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-l-(l-trichloräthyloxycarbonyl~2-methyl-lpropen-2-yl)-azetidinon~2
wird auf folgende Weise hergestellt j
Man erhitzt eine Lösung von 120,4 g lß-0xid des 6ß-Phenylacetamido-penicillansäure-trichloräthy!esters
und von 41j8 g 2-Mercaptobenzothiazol in 2500 cirr Toluol 4 Stunden lang unter
Rückfluß. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird nach Maßgabe seiner Bildung entfernt, indem das Kondensat vor
seiner Rückführung in das Reaktionsgemisch über Calciumchlorid geleitet wird. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck (12 mmHg) ,/\und dann wird der gelbe pastöse Rückstand
in 500 cnr siedendem Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Die Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 30C gekühlt;
die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so 142 g
4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamIdo-l-(l~trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-l-propen-2-yl)~azetidinon-2
in Form einer weißen kristallisierten Substanz vom F = Ij53 - 134°C mit
den folgenden Charakteristika:
509813/1086
Rf = 0,70 [Silicagelj Chloroform-Äthylacetat (50 - 50 in Vol.)]
Drehwert; [o6]^° = -80,6° (c β 0,996, Chloroform)
ΉΜ-Spektrum )
2,02 (S, 2H)-CH5; 3,75 (S, 2H)-CH2CO-; 4,78 (AB, J - 11, 2H)-COOCHpCl5;
5,1 (S, IH)-CHCOO-S 5,2 (S groß, IH)- und 5,3
(S groß, IH)=CH2; 5,4 (DDd, J = 8 und 4,5, IH)-H in 3-Stellung;
5.55 (D, J = 4,5, IH)-H in 4-Stellung; 6,55 (D, J « 8, IH)-CONH-;
7,4 bis 8 (massiv, 9H) aromatische Protonen.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3415, I68O, 1505 : Amid; . 1770 .· ß-Lactam-Carbonyl;
I76O : Ester.
Man rührt ein Gemisch aus 6,30 g 4-(Benzothlazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamldo~l-(l-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-lpropen-2-yl)-azetidinon-2
und. aus O,o8o g wasserfreiem Natriumacetat in 60 enr Dimethylsulfoxid während 2 Stunden
und 45Mlnuten unter Stickstoff bei einer Temperatur von +50C.
Man gießt das braune Reaktionsgemisch in 3OO cnr Wasser, das
mit Natriumchlorid gesättigt und dem zerkleinertes Eis zugefügt ist, dann extrahiert man mit 250 cm' und dann dreimal mit
•3;
lOO ort Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden fünfmal mit 100 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man nimmt den festen braunen Rückstand in 100 cm5 Diäthylather auf und läßt ihn 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C damit stehen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 1,60 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylaeetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]octen-2 in Form einer blaßrosa kristallinen Substanz vom P = 161 - 162°C.
lOO ort Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden fünfmal mit 100 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man nimmt den festen braunen Rückstand in 100 cm5 Diäthylather auf und läßt ihn 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C damit stehen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 1,60 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylaeetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]octen-2 in Form einer blaßrosa kristallinen Substanz vom P = 161 - 162°C.
£09813/1080
Man rührt ein Gemisch aus 6,30 g 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-
^-phenylacetamido-l-il-trichloräthyloxycarbonyl^-methyl-l-propen-2-yl)-azetidinon-2
und 0,0Ö5 g Natriumazid in 6o enr wasserfreiem
Dimethylsulfoxid 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 2Ö°C.
Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 cnr Wasser, das mit Natriumchlorid
gesättigt und dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist, und dann extrahiert man mit 250 cm und dann dreimal mit 100 cnr
Benzol. Die Benzolextrakte werden fünfmal mit 100 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man nimmt den festen Rückstand in lOO cnr Diäthylather auf und
läßt 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C damit stehen. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 2,30 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-l~azabicyclo[4,2,0]octen-2
in Form einer weißen kristallinen Substanz vom F = 162°C.
Man rührt ein Gemisch aus 5*85 g 4-(5-Methyl-thiadiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-l-(l-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyll-propen-2-yl)-azetidinon-2und
0,063 g Natriumazid in 58 cnr Dimethylsulfoxid 15 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur zwischen 21 und 23°C. Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 cnr Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt
und mit zerkleinertem Eis versetzt ist, und rührt 10 Minuten; der erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt,
dreimal mit 25 cnr destilliertem Wasser gewaschen und in ,200 ore?
Äthylacetat gelöst. Die erhaltene. Lösung wird zweimal mit 50 cnr
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 50 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 30°C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 cnr Toluol und
30 cm Diäthylather aufgenommen; man rührt 2 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 20°C, dann wird das entstandene kristalli-
509813/1086*
sierte Produkt durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 1,80 g J-Methyl-S-oxo-T-phenylacetamido-^-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-l-aza-blcyclo[4,2,0]octen-2
vom P = 161°C.
zur Trockene
Das Piltrat wird unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei j5O°C~Y
eingeengt, und der Rückstand wird in 50 cnr Methylenchlorid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von
40 g Kieselgel chromatographiert (Ο,Οβ - 0,20 mm, pH neutral;
Durchmesser der Säule 2,5 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit
■χ
Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 50 cnr gesammelt werden.
Die Fraktionen 6-15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man nimmt
den Rückstand in einem Gemisch aus 15 cnr Toluol und 15 cnr
Diäthyläther auf und dann rührt man 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält
man erneut 0,65 g ^-Methyl-S-oxo-T-phenylacetamido^-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]octen-2
vom F = 162°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methyl-thiadiazolyl-2-dithlo)~3-phenylacetamido-1-(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2
kann folgendermaßen hergestellt werden: man erhitzt eine Lösung von 9,62 g 1ß-0xid des
öß-Phenylacetamidopenlcillansäuretrichloräthylesters und 2,64 g
2-Mercapto-5-methylthiadiazol-1,3,4 in 150 ecm [Toluol 2 Stunden
unter Rückfluß, wobei das im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser nach Maßgabe seiner Bildung entfernt wird, in dem
das Kondensat vor seiner Rückführung in das Reaktionsgemisch über Calciumchlorid geleitet wird. Man verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 4O0C, dann nimmt
man das ölige Produkt in 100 ecm Diäthyläther auf, um die Kristallisation
zu bewirken.
509813/1086-
Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 9,3 g 4-(5-Methylthiadiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-1-(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-meth.yl~1-propen-2-yl)-azetidinon-2
in Form einer weiseen kristallisierten Substanz vom F = 109-1100C, mit den folgenden
Charakteristikas
Rf = 0,39 /Silicagel; Chlofoform-Äthylacetat (50 - 50 in ToL)J
Drehwert; fijjf* = -48,4° (c = 1,09, Chloroform)
KMN-Spektrum (CDCl5):
29O (S, 3H) -CH5; 2,76 (S5 3H) -CH3 (heterocyclisch); 5,75
(S9 2H) -CH2CO-; 4,80 (AB, J..= 12, 2H) -COOCH2CCl3; 5,05 (S, 1H)
-CHCOO-; 5,15 (S groß, 1H) und 5,22 (S groß, 1H) =0^; 5,4
(DD, J = 8 und 4, 1H) -H in 3-Stellung; 5,6 (D, J =4, 1H)
-H in 4-Stellung; 7s05 (D, J = 8, 1H) -CONH; 7,35 (S, 5H)
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromofona)
3420, 1680, 1510 ; Amid; 1775 t ß-Lactam-Carbonyl;
1760 s Ester,
Man rührt ein Gemisch aus 8,7 g 4-(1~Methyl-tetrazolyl-5-dithio)-3-phenylacetamido-1»(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2
und 97s5 mg Natriumazid in 80 ecm
wasserfreiem Dimethylsulfoxid 30 Minuten lang unter Sticketoffatmosphäre
bei einer Temperatur von +230C Man gießt das Reaktionsgemisch
in 750 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt und dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist, dann extrahiert
man dreimal mit 200 ecm Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden mit 250 ecm Wasser, 250 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und 4 x mit 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter
509813/1086*
vermindertem Druck (12 mmHg) bei 25°C sur Trockene eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird in 80 ecm Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 100 g
Kieselgel chromatographiert (0,06-0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule 3,5 cm, Höhe 16 cm). Man eluiert mit Methylenchlorid,
wobei Fraktionen von 100 ecm gesammelt werden. Man
vereinigt die !Fraktionen 5 bis 14; nach Eindampfen unter ver-.
mindertem Druck (12 mmHg) bei +300C, erhält man 2,3 g eines
hellen, kastanienbraunen festen Stoffes, den man au 30 ecm Toluol umkristallisiert. Man erhält so 1375 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenyIac
etamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5~thia-1-azabicyclo-^,
2,07-octen-2 in Storm von weißen Kristallen, die
bei 1620O schmelzen.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4~(1-Methyltetrazoly1-5-dithio)-3-phenylacetamido-1
-(1 -trichloräthylo^carbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2
kann folgendermaßen hergestellt ~" werden:
Man erhitzt eine lösung von 28,86 g 1ß-0xid des 6ß-Phenyl~
aoetamidopenicillansäuretrichloräthy!esters und 6,96 g 5-Mercapto~1-methyltetrazol
in 800 ecm Toluol 3 Stunden unter Rückfluß, wobei das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser
nach Maßgabe seiner Bildung entfernt wird, indem das Kondensat vor seiner Wiedereinführung in das Reaktionsgemisch über
Calciumchlorid geleitet wird. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 400C; der erhaltene
Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 400 g Kieselgel chromatographiert
(0,06 bis 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule 4,8 cm, Höhe 55 cm). Man eluiert mit Chloroform, wobei I'raktionen
von 250 ecm gesammelt, werden. Die Staktionen 10 bis
werben vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei
400O sur Trockene eingeengt. Man erhält 17,4 g 4-(1 -Methyltetrazoly
l-5-dithio)-3-phenylacetamido-1-(1-trichloräthyl- '..
509813/1086·
1 ( 1
- 29 -
oxycarboüyl-2-metliyl-1-prope2i-2-yl)-azetid±rion-2 in Form eines
farblosen paetösen Produktes, dessen Charakteristika die folgenden sind ζ
Rf = 0,50 /Silicagel; Chloroform-Äthylaeetat (50-50 in VoL)J
RM-Spektrum (CDGl5)S
2,0 (S, 3H) -CH3; 3,62 (S, 2H) -CHgCO-; 3,98 (S, 3H) -CH3
(heterocyclisch); 4,8 (AB, J = 12, 2H) -COOCH2CCl3; 4,9 bis
5,4 (massiv, 4H) =CH2, -CHCOO-und -H in Stellung 3; 5,65
(D, J = 4,5, 1H) -H in 4-Stellung; 6,9 (D, J = 8,1H). -COHH-;
7,30 (S, 5H) C6H5-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3400, 1670, 1505 s Amid; 1770 % ß-lactam-Carbonyl; 1755 : Ester.
Man rührt ein Gemisch aus 5,95 g 4-(5-Methylthiadiazolyl-2-
dithio) -3-phenylacetamido-i - (1 -trichloräthyloxyearbonyl^-methyl-1-propen-2~y^-azetidinon-2
und 0,42 g Hatriumfluoridin 60 "ecm
DimethylsuIfoxid 12 Stunden bei einer Temperatur von 200C. Man
gießt dann das Reaktionsgemisch in 250 ecm Eiswasser und rührt
15 Minuten. Der Niederschlag wird durch !Filtrieren abgetrennt und 4 x mit 50 ecm Wasser gewaschen, äann wird er in 250 ecm
Äthylacetat gelöst* Die organische Phase-wird 5 x mit 100 ecm
destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zu± .Trokkene
eingeengt» Der Rückstand wird in 50 ecm 1,2-Dichloräthan
aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 40 g ELe-
selgel chromatographiert (pH neutral, 0,06 bis 0,2 mm; Durchmesser der Säule 2,5 cm9 Höhe 17 cm). Man eluiert mit 1,2-Dichloräthan,
wobei Fraktionen von 50 ecm gesammelt werden. Die Fraktionen 6 bis 25 werden vereinigt und unter vermindertem
Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockene .eingeengt. Man erhält
S09S13/108S· -
0,9 g einer festen Substanz ,weiche .aus 1.0 ecm eines Gemisches
Toluol/Ither (10-10 in Yol.)/\zu 0,35 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetämido-E-trichloräthyloxycarbonyl-S-thia-i-aza-bicyclo-Z4»2,0_7-octen-2
führt, das in Form einer weißen kristallinen Substanz vom F = 1620O vorliegt.
Man rührt eine Lösung von 5,95 g 4-(5-Methylthiadiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-1-(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2
in 60 ecm N-Methylpyrrolidon-2
während einer Stunde bei einer Temperatur von 200O. Man
gießt das Reaktionsgemisch in 250 ecm Eiswasser und rührt 15 Minuten. Der Rückstand wird durch Filtrieren abgetrennt,
4 x mit 50 ecm Wasser gewaschen und in 250 ecm Äthylacetat gelöst·
Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 100 ecm destilliertem
Wasser, zweimal mit 100 ecm einer gesättigten eiskalten Uatriumbiearbonatlösung und 4 x mit 50 ecm destilliertem
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockene eingeengt.
Man löst den Rückstand in 50 ecm 1,2-Dichloräthan und die Lösung
wird an einer Säule von 40 g Kieselgel Chromatographiert
(pH neutral, 0,06 bis 0,2 mm; Durchmesser der Säule 2,5 cm, Höhe 17 cm). Man eluiert mit 1,2-Dichloräthan und sammelt
Fraktionen von 50 ecm. Die Fraktionen 4 bis 25 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur
Trockene eingeeengt. Man erhält 2,2 g eines festen Stoffes, dessen Kristallisation aus 20 ecm eines Gemisches Toluol/Äther
(10-10 in YoI.) zu 1,3 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-i
-aza-bicyclo-/^, 2, Q_7-octen-2
führt, das in Form einer kristallinen v/eißen Substanz vom F = 1620C vorliegt.
509813/1086·
Man erhält die "7-AI)GA" aus 3-Methyl-8-.oxo-7-■tΓicllloracetamiαo-2~trichloräthoxycarbonyl-5-th.ia-1-aza-biGyclo-/4j2»07-octen-2,
wenn man in folgender Yfeise arbeitet;
a) Zu einer auf +30C abgekühlten Lösung von 0,982 g 3-Methyl-8-0X0-7~trichloracetamido-2-trichloräthoxycarbony1-5-thia-1~aza-bicyclo~/4,2,Q7-octen-2
in 25 ecm Dimethylformamid . und 1,5 ecm Essigsäure gibt man auf einmal 1,16 g Zink als
feines Pulver. Man rührt 5 Minuten bei +30Q und läßt dann
innerhalb von 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 2O0C
kommen.
Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht die feste Substans
dreimal mit 25 ecm Dimethylformamid und gießt das Piltrat in 200 ecm Eiswasser. Man säuert durch Zugabe von
12 ecm η-Salzsäure an und extrahiert dreimal mit 250 ecm
Äthylacetat. D.ie organische Phase wird dreimal mit 100 ecm . · Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 3O0C eingeengt.
Der Rückstand wird zweimal mit 50 ecm Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O0C) aufgenommen und kristallisiert als weisse
feste Substanz. Man filtriert, wäscht den Peststoff zweimal mit 20 ecm Petroläther und trocknet ihn. Man erhält
560 mg 2-Carboxy-7-cliloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-/4,2,0_7-octen-2,
das die folgenden Chärakteristika aufweist;
Rf = 0,64 /Silicagelj Aceton - Essigsäure (95-5 in Vol.)7
Analyse; Ber.$: 41,25 H 3,79, N 9,65, S 11,00, 0112,40
Gef.: 41,45 3,95 9,8 10,0 12,6
Drehwert: ßj^0 = +127° (c = 0,96; Dimethylformamid)
509813/1086'
RMN-Spektrum (DMSO dg)
2,03 (S, 3H)-CH3; 3,35 und 3,55 (AB, 2H)-SCH2-; 4,13 (S, 2H)
ClCH2-; 5,05 (D, J = 5, 1H)-H in 6, 5,58 (DD, J = 5 und 8,5,
1H)-H in 7; 9,05 (D, J = 8,5, 1H)-CQHH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3315, 1675, 154-0 ϊ Amid; 3200 bis 2300, 1710 : Carbonsäure;
1765 ϊ ß-Lactam-Carbonyl; 1620 : äthylenische Doppelbindung.
b) Eine Suspension von 290,5 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1
-aza~bieyelo-/4, 2, Q_7-octen-2 in
8 ecm Wasser wird durch Zugabe von 1 ecm n-Katronlauge
auf pH 7 gebracht. Die erhaltene !lösung wird mit 114 mg
iühioharnstoff versetzt und 48 Stunden lang bei 300C ge-.
rührt.
Man läßt das Reaktionsgemisch dann 24 Stunden lang bei 4°C stehen, um die Ausfällung von "7-ADCA" zu begünstigen.
Nach dem Filtrieren und !Trocknen sammelt man 150 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1
-aza-bicyclo-^j-, 2,0_7-octen-2
in Form eines v/eißen Feststoffs, dessen Charakteristika
die folgenden sind:
Rf = 0,40 /Silicagel; 0,5 M-lösung von ITatriumchlorid7
RMR-Spektrum (DgO - KaHCO-)
2,02 (S, 3H)-CH3; 3,33 und 3,70 (AB, J = 18, 2H)-SCH2;
5,16 (D, J * 4,5, 1H)-H in 6; 5,53 (D, J = 4,5, 1H)-H in 7.
Infrarot-Spektrum (KBr-Preßling)
2850 bis 1880, 1615 s Amin (inneres Salz); 1795 : ß-Lactam-Carbonyl;
1645 % äthylenische Doppelbindung; 1530 : Carboxy
(inneres Salz).
509813/1086*
■ ι .
- 33 -
Man:erhält die "7-ADCA" aus dem 2p-Methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-triehloracetamido-5-thia-1
-aza-bicy clo-/4,2, Q7-octen-2
in folgender Weise?
a) Zu 5 ecm Trifluoressigsäure, welche auf +1O0C gekühlt ist,
gibt man aufeinmal und unter Rühren 150 mg 2-p-Methoxybenzyloxycarbony
l^-methyl-S-oxo-T-trichloracetamido-S-thia-i -azabicyclo-/^
j 2,07-octen-2. Man rührt 30 Minuten bei einer Temperatur
zwischen +100C und +150C, dann engt man unter ver-
zur Trockene
mindertem Druck (0,05 mmHg) ohne zu erwärmenÄein. Der rosafarbene
Rückstand wird in 100 ecm Ithylacetat aufgenommen und unter vermindertem Druck/\bex 300C zur Trockene eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird in 20 ecm Diäthyläther gelöst. Man gibt 100 ecm Petroläther (Siedebereich. 40 bis
60°C) zu, läßt 2 Stunden bei +30C stehen und filtriert. Man
erhält so 105 mg 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1-aza-bicyclo-Z4,2,p_7-octen-2,
dessen Eigenschaften die folgenden sind!
Rf = 0,71 /Silicagel; Aceton - Essigsäure (95-5 in YoI.)J
RMN-Spektrum /CDCl5 - DMSO dß (99-1 in Vol.17
2,20 (S, 3H)-CH3; 3,40 (AB, J = 14, 2H)-SCH2-; 5,05 (D, J =
4,5, 1H)-H in 6; 5,60 (DD, J = 4,5 und 9, 1H)-H in 7; 6,80 (massiv)-COOH und DOH; 7,82 (D, J = 9, 1H)-MH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3395, 1715, 1505 ϊ Amid; 3550 bis 2300,. 1710 : Carbonsäure;
1775" : ß-rl'actam-Carbonyl; 1625 : äthylenische Doppelbindung;
1365 σ gem-Dimethyl; 810 : Trichlormethyl.
509813/1086'
- 54 - '
Dieses Produkt weist Spektral-Charakteristika (Infrarot, RMN)
auf, welche mit denjenigen einer authentischen Probe, die aus "7-ADCA" erhalten wurde, identisch sind.
b) Zu einer auf +50C gekühlten Lösung von 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7~trichloracetamido-5-thia-1-aza-bicyclo-/4,2,Qjocten-2
(360 mg) in 25 ecm absolutem Äthanol gibt man in .
kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten 78 mg Natriumborhydrid. Man rührt dann eine Stunde bei +50O.
Man gießt das Gemisch in 20 ecm Wasser, dem zerkleinertes
Eis zugesetzt ist und 4 ecm η-Salzsäure. Man extrahiert dreimal mit 50 ecm Ithylacetat und stellt den pH-Yfert der
wässrigen Phase durch Zugabe von η-Natronlauge auf 3,7 ein. Nach 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa +20C kristallisiert
ein Produkt. Nach dem Filtrieren und Trocknen der Kristalle erhält man 120 mg 7--Amino-2-earboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-/4,2,07-octen-2
oder "7-ADCA" in Form einer weißen festen Substanz.
Rf = 0,40 /Silicagel; 0,5 m-Natriumchloridlösungy.
Dieses Produkt weist Spektral-Charakteristika (Infrarot, RMN) auf, welche mit denjenigen einer authentischen Probe von
"7-ADCA" identisch sind.
509813/1086*
Claims (1)
- Patentansprüche1. Derivate der 7~Trichloracetamido-3-desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinen FormelCl.C-CONH-«,'
O=,COORworin R eine Schutzgruppe für die Säurefunktion bedeutet.2. Derivate der 7-Trichloracetamido-3--desaceto:s:y--cephalosporaneäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methyl-, tert.-Butyl-, 2,2,2-£richloräthy 1-* Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder den Phenacylrest bedeutet.3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formelo=4 ν Λ-cCl ,C-CONH-,ί I I-COORworin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in wasserfreiem sauren Medium erhitzt.50981 3/1086'- 56 -4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sau ein Produkt der allgemeinen Pormel.N —J-COCB.worin E die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzt, in saurem wasserfreien Medium erhitzt aφ Terfahren zur Herstellung der Terbindungen gemäB Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Terbindung der allgemeinen FormelR1^rCOORworin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt ra.fi. Rj einen Benzyl™ oder Hienoxymethylrest bedeutet, mit friohloressigeäure in Porm eines reaktiven Derivats behan-β«, Verfahren sur Herstellung eines Produkts gemäB Anspruch 2, äaetarch gekennzeichnet, äaß man ein Produkt der allgemeinen^NSÜQR508813/1088'1 I I f I- 37 -worin der Rest R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und R^ einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest darstellt j mit Trichloressigsäure in Form eines reaktionsfähigen Derivats behandelt»7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet y daß man das Chlorid der Eriehloressigsäure verwendet »8β Verfahren zur Herstellung einer Yerbindung gemäß Anspruch 1, bei der der Rest R eine Schutzgruppe für die Säurefunktion mit Elektronen anziehendem Charakter bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Disulfid der allgemeinen Pormel,-CONH-,-0=4COORworin R die in Anspruch 1 angegebeneiBedeutungen besitzt, R2 einen substituierten oder nicht substituierten Arylrest oder einen substituierten oder nicht substituierten aromatischen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefels, bedeutet und E* einen Trichlormethyl-, Benzyl- oder Phenoxymethylrest darstellt, in Gegenwart einer Verbindung, deren Basizität gering ist, in einem organischen polaren Lösungemittel oder in einem organischen polaren lösungsmittel mit geringer Basizität cyclisiert" und daß man anschließend, wenn1 R^ einen Bensyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, den Rest R^CO=- durch den frichloracetylrest substituiert.509813/1086' ■ .'■ ' · "2U26613. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen -5O0C und +3O0C arbeitet.10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Disulfid- der in Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel, worin R« und IU die dort angegebene Bedeutung besitzt und R den 2,2,2-Trichloräthyl-, p-lfitrobenzyl- oder Phenacylrest bedeutet, cyclisiert.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in Gegenwart eines Alkalisalzes oder Erdalkalisalzes einer organischen oder Mineralsäure oder einer Verbindung mit geringer Azidität in.einem organischen polaren Lösungsmittel durchführt.12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Carbonsäure verwendet, deren Kohlenstoffkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder einen Phenylrest substituiert ist, oder daß man ferner ein Salz der Benzoesäure, der Stickstoffwaeserstoffsäure, der Shiocyansäure, der Chlorwasserstoffsäure, der Fluorwasserstoffsäure, des Thiophenols, des 2-Mercaptobenzothiazols, des 2-Marcapto~5-methylthiadiazols-1,3,4-, des 5-Mercapto-1-methy!tetrazole oder des Phthalimide in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon verwendet.13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in einem polaren Lösungsmittel mit geringer Bäsizität vornimmt.14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in N-Methy!pyrrolidon durchführt.509813/1086*15· Verfahren zur Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxy~cephalosporansäure (oder "7-ADCA") unter Verwendung eines Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trichloracetylreste und den Rest R einer Verbindung gemäß Anspruch 1 durch Wasserstoffatome ersetzt.16o Verfahren zur Herstellung der 7~Amino-3-desacetoxy-cephalosporansäure (oder "7-ADCA") durch Anwendung eines Produkts gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Trichloracetylrest und den Rest R eines Produkts gemäß Anspruch 2 durch Wasserstoffatome ersetzt.17= Verfahren zur Herstellung der 7-Amino~3-desaeetoxy-cephalosporansäure (oder "7-ADCA") gemäß den Ansprüchen 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man, falls der Rest R bei der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder.2 den Trichloräthylrest bedeutet8 dieses Produkt mit Zink in Essigsäure behandelt, um ein Produkt der !FormelCiCH CONH-zu erhalten, in dem der Monochloracetylrest durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit Shionarnstoff in wässrigem Milieu ersetzt wird»18„ Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-desacetosy-cephalosporansäure (oder "7-ADOA") gemäß den Ansprüchen 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß mans falls der Rest R der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder .2 verschieden von dem Trichloräthylrest ist, die Schutzgruppe R dieser Verbindung durch ein Wasserstoffatom durch saure Hydrolyse, durch509813/108 6'Hydrogenolyse oder durch Einwirkung eines Alkalithiophenolats ersetzt, um ein Produkt der FormelGl3G-CONH-,GOOHzu erhalten, in dem der Trichloracetylrest durch ein Wasserst off atom durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid ersetzt wird.19. Verfahren zur Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxy--cepha~ losporansäure (oder "7-ADCA") gemäß den Ansprüchen 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man, falls der Rest R der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 verschieden von dem Trichloräthyl- .oder Phenacylrest ist, den Trichloracetylrest dieser Verbindung durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid ersetzt, um ein Produkt der allgemeinen FormelCOORzu erhalten, in dem der Rest R durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt wird.20. T-Amino-S-desacetoxy-cephalosporansäure, erhalten durch Anwendung eines Produktes gemäß den Ansprüchen 1 oder 2.509813/1086"
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