DE3018847C2 - 6-α- und 6-β-substituierte Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
6-α- und 6-β-substituierte Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
worin R H eine oder herkömmliche Penicillin-Carboxyschutzgruppe oder ein in vivo
leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und R1
eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Halogenatome Fluor oder
Chlor sind.
2. e-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester.
3. e-Ä-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4'-methoxybenzylester.
4. 6-0-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2',2',2'-trichloräthylester.
S.e-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure.
6.6-0-TrifluormethylsulfonyloxypeniciIlansäure.
7. e-Ä-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäuretrimethylsilylester.
8. ö-Ä-NonafluorbutylsuIfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester.
9. Verfahren zur Herstellung eines 6-λ- oder 6-/?-substituierten Penicillansäure-Derivats gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine 6-Λ-
oder 6-0-Hydroxypenicillansäure oder ein Ester der
allgemeinen Formel
(H)
40
"CH3
CO2R
worin R H oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxyschutzgnippe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, in an sich bekannter
Weise mit einem Perhalogenalkylsulfonylchlorid oder -anhydrid umgesetzt und, wenn gewünscht, die
Carboxylschutzgruppe abgespalten oder die Verbin- r>o
dung der allgemeinen Formel (I), in der R H ist, mit
einer herkömmlichen Penicillincarboxyschutzgruppe geschützt wird.
10. Verfahren zur Herstellung eines 6-/J-substituierten Penicillansäurederivats der allgemeinen For-
mel
(III)
60
UO2R7
worin X Brom, Chlor, |od oder Azid und R2 es
Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß
eine 6-a-substituierte Verbindung der allgemeinen
Formel (I), worin R und R1 wie in Anspruch 1
definiert sind, mit einem Metallbromid, -joüid,
-chlorid oder -azid umgesetzt und für R in der
Bedeutung einer Carboxylschutzgruppe diese abgespalten und die Verbindung der allgemeinen Formel
(III) nach üblichen Methoden isoliert wird.
Die Erfindung bezieht sich auf 6-PerhaIogenalkylsulfonyloxy-penicillansäure-Derivate, die wertvolle Zwischenstufen bei der Herstellung biologisch aktiver,
6-substituierter Penicillansäuren sind, sowie auf ein
Verfahren zu deren Herstellung.
Eine Reihe von 6-/?-substituierten Penicillansäure-Derivaten sind als Antibiotika und als /J-Lactamase-Inhibitoren von Interesse. Beispielsweise werden in der
DE-OS 30 08 316 6-0-Halogen-penicillansäL/sn und
deren biolabile Ester als starke ß-Lactamase-Inhibitoren
vorgeschlagen.
6-ß-BrompeniciIlansäure und ihre /?-Lactamase-inhibierende Wirkung war aus Biochem. J. 177 (1979)
365-367 bekannt
Es wurde nun gefunden, daß e-Ä-Pchalogenalkylsulfonyloxypenicillansäureester eine nukleophile Substitution am C-6 zu dem 6-0-substituierten Derivat eingehen.
Solche Sn2-Verdrängungsreaktionen am C-6 des Penicillins haben sich den Bemühungen von Chemikern für
mehr als ein Jahrzehnt entzogen, wobei die engsten Vorläufer die Herstellungen einer sehr begrenzten
Gruppe von 6-substituierten Verbindungen über 6-Diazopenicilline waren. Solche Verbindungen sind deshalb
wertvolle Zwischenstufen einer Herstellung einsr Vielzahl der obengenannten 6-/?-substituierten Penicillinderivate. Die entsprechenden 6-0-PerhalogenaIkylsulfonyloxypenicillansäuren können auch dazu verwendet werden, 6-a-substituierte Penicillansäurederivate zu
liefern.
So liefert die Erfindung 6-λ- und 6-j3-substituierte
Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel
R1 —SO3O
(I)
CH3
CO2R
worin R H oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer
esterbildender Rest und R1 eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, worin die
Halogenatome Fluor oder Chlor sind.
Mit dem Ausdruck »in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest« ist eine nicht toxische Estergruppe
gemeint, die nach Verabreichung an ein Tier oder ein menschliches Wesen entweder im Magen, im Blut oder
in den Geweben zu der freien Säure rasch gespalten wird. Beispiele für solche Gruppen R sind wohl bekannt
und dem Fachmann geläufig, zu ihnen gehören die Nieder alkänöylöxymelhyl-, 1 -(Niederalkanöyloxy)-äthyl-, 1 -Methyl-1 -(niederalkanoyloxy)äthyl-, Niederalkoxycarbonyloxymethyl-, 1 -(Niederalkoxycarbonyloxy)-äthyl- und 1 -Methyl- !-(niederalkoxycarbonyloxy)äthyl-Gruppen. Besondere Beispiele sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-,
3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- und y-Butyrolacton-4-yl-Gruppe.
Herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen umfassen solche Gruppen, wie sie als zum Schutz der
Carboxylgruppe in Penicillinen von Wert bekannt sind und unter milden Bedingungen ohne Beeinträchtigung
des Penicillinkerns eingeführt und abgespalten werden können. Typische Carboxyl-Schutzgruppen sind Benzyl
und substituiertes Benzyl (z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl), Benzhydryl, Trimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Trichloräthyl, Phenacyl und TrimethylsilyläthyL
Die Perhalogenalkyl-Gruppe R1 kann Fluor- oder
Chloratome oder ein Gemisch von Fluor- und Chloratomen enthalten. Beispiele für Perhalogenalkyl-Gruppen umfassen die Trifluormethyl-, Trichlormethyl-
und Nonafluorbutyl-Gruppe; die Trifluormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe werden im allgemeinen bevorzugt
Der Begriff »nieder«, wie er bei einer Alkyl-, Alkoxy-
oder AJkanoylgruppe hier verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält
Selche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
In den Formeln bedeutet eine unterbrochene Linie, daß der Substituent unter der Ebene des Acyclischen
Kerns steht Ein solcher Substituent wird als in der «-Konfiguration stehend bezeichnet Umgekehrt gibt
eine Keilverknüpfung eines Substituenten an, daß dieser über der Ebene des Kerns uc-i damit in der
/^-Konfiguration steht
die 6-«- und 6-^-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäure-Derivate der Formel (I) können aus einer
6-HydroxypenicilIansäure oder einem Ester der Formel
(H)
CH3
CO2R
worin R wie zuvor definiert ist, durch Umsetzen mit
einem Perhalogenalkylsulfonylchlorid oder Anhydrid und gegebenenfalls, wenn gewünscht, Entfernen der
Carboxylschutzgruppe oder durch Schützen der Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, mit einer
herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, im allgemeinen durch Zugabe des Sulfonylchlorids oder Anhydrids zu einer Lösung der
Verbindung der Formel (II), in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Äthylacetat.
Ein geringer, z. B. 10%iger Überschuß des Sulfonylchlorids oder Anhydrids wird im allgemeinen angewandt,
und es wird bequemerweise als Lösung im gleichen Lösungsmittel wie für die Verbindung der Formel (II)
zugesetzt Trifluormethansulfonylchlorid ist ein bevorzugtes Sulfonylchlorid. Eine organische Base, z. B.
Triäthylamin, wird vorteilhaft zugesetzt, um die Reaktion zu unterstützen und die freigesetzte Säure zu
neutralisieren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von — 200C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, erfolgt aber bevorzugt
unter Kühlung bei O0C, um die Bildung von Nebenprodukten zu verhindern. Die Reaktion ist im allgemeinen
nach 15 bis 30 min unter diesen Bedingungen beendet, und das Produkt wird dann in herkömmlicher Weise
aufgearbeitet, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, Solvens-Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels, Das Produkt kann, wenn gewünscht, nach
herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden, z. B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid.
zu den Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, erfolgt unter Anwendung von Methoden, die sich für die besondere gewählte Schutzgruppe
eignen, und solche Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt
ίο Das verwendete Medium kann wasserfrei oder
wäßrig und in besonderen Fällen sauer oder basisch in verschiedener Stärke sein. So kann für R in der
Bedeutung einer 2£2-Trichloräthylgruppe diese durch Behandeln mit Zink in Essigsäure oder, wenn R die
4-Methoxybenzylgruppe ist, diese durch Reaktion mit
Trniuoressigsäure abgespalten werden. In jedem Falle wird die freie Säure isoliert und, wenn gewünscht, unter
Anwendung herkömmlicher Techniken, z. B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid, weiter gereinigt
Die freie Säure kann gewünschtenfalls auch weiter verestert werden. Beispielsweise kann der Trimethylsiiyiester durch Umsetzen der freien Säure mit einem
Trimethylsilylierungsmittel, z. B. Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, hergestellt werden, und das Produkt kann
isoliert oder in situ, wie nachfolgend beschrieben, zu 6-substituierten Derivaten umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind in manchen Fällen bekannte Verbindungen oder können nach
analogen Verfahren hergestellt werden. So beschreibt
J. C. Sheehan et aL, J. Org. Chem, 1974, 39, 1444, die
Herstellung einer Reihe von 6-a-Hydroxypenicillansäureestern, einschließlich der Benzhydrylester (wenngleich diese Verbindung inkorrekt als 6-/J-Hydroxyester
bezeichnet wird).
Die Verbindungen der Formel (II), bei denen R eine Ester- oder Carboxylschutzgruppe ist, können auch
nach herkömmlichen Veresterungsmethoden unter Verwendung der bekannten 6-«-Hydroxypenicillansäure hergestellt werden (D. Hauser und H. P. Sigg, HeIv.
Chim.Acta, 1967,50,1327).
Die 6-ß-PerhalogenalkyIsulfonyloxypenicillansäure-Derivate können in genau analoger Weise hergestellt
werden, natürlich aber ausgehend von der entsprechenden 6-p-Hydroxypenicillansäure oder deren Ester. Ester
der 6-/J-Hydroxypenicillansäure sind wiederum in
einigen Fällen bekannt oder können nach analogen Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann der
6-/?-HydroxypeniciIlansäurepivaloyloxymethylester aus
dem bekannten 6-Aminopenicillansäureester (W. V.
Daehne et al, J. Med. Chem, 1970, 13, 607) Durch Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Triphenylphosphin und salpetriger Säure zu dem 6-Oxo-penicillanat, das mit Natriumborhydrid reduziert wird,
hergestellt werden. Ähnlich kann der 6-/?-Hydroxypeni
cillansäure-2,2,2-trichloräthyIester durch Reduktion des
bekannten 6-Oxoesters (J. C. Sheehan et al, J. Org. Chem, 1977, 42, 4045) mit Natriumborhydrid erhalten
werden.
gungsreaktionen mit einer Vielzahl von Nukleophilen
zu 6-substituierten Penicillansäurederivaten mit Konfigurationsumkehr am C-6. Geeignete Nukleophile sind
z. B. das Halogenidion, das Azidion und Schwefel-Nukleophile, z. B. aromatische, heterocyclische oder
aliphatische Thiole, das von Thiosäuren stammende Anion oder das Thiocyanation. Analoge Selen-Nukleophile können auch verwendet werden, z. B. Phenylselenid.
In manchen Fällen (insbesondere mit Schwefel- und Selennukleophilen) kann ein Überschuß des Nukleophils
und eine längere Reaktionszeit eine Epimerisierung des zunächst gebildeten ^-Produkts zu dem
thermodynamisch stabileren «-Isomeren auslösen. Im allgemeinen kann jedoch das reine ^-Derivat erhalten
werden, wenn etwas weniger als die stöchiometrische Menge des nukleophilen Reagens verwendet wird.
Ein besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist die Verdrängungsreaktion
eines 6-a-PerhalogeiialkylsuIfonyloxy-Derivats der Formel
(I) mit dem Jodid-, Chlorid-, Bromid- oder Azidion zu dem entsprechenden 6-/?-substituierten Derivat
So führt die Erfindung auch zu einem Verfahren zur Herstellung von 6-0-substituierten Penicillansäurederivaten
der Formel
(HI)
20
1CH3
CO2R2
30
X Brom, Chlor, Jod oder Azid und
R2 Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer,
esterbildender Rest ist bei dem eine 6-ix-substituierte Verbindung der Formel (I) mit einem
Metallbromid, -chlorid, -jodid oder -azid umgesetzt
und für R in der Bedeutung einer Carboxylschuizgruppe
diese Schutzgruppe abespalten und die Verbindung der Formel (III) isoliert wird.
35
Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt,
daß die Verbindung der Formel (I) in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
Aceton, Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid,
gelöst und das Metallhalogenid oder -azid, ζ B. Natriumjodid, im Überschuß zugesetzt wird. Das
Reaktionsgemisch wird am besten bei Raumtemperatur ein oder zwei Tage gerührt, und wenn die Umsetzung
praktisch vollständig ist (wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt), kann das Reaktionsgemisch in
herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden, z. B. durch
Verdünnen mit Wasser, durch Solvensextraktion und Verdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann,
wenn gewünscht weiter gereinigt werden, insbesondere, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R ein in so
vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist verwendet wird, um eine Verbindung der Formel (III) zu
liefern, worin R2 der gleiche in vivo leicht hydrolysierbare
esterbildende Rest ist, als das gewünschte Produkt; sonst kann das Produkt direkt in der nächsten
Reaktionsstufe eingesetzt werden.
Das Abspalten der Esterschutzgruppe von dem aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin
R eine herkömmliche Penicillincarboxyschutzgruppe ist stammenden Prcxlukt erfoigt unter Anwendung von eo
Methoden, die füF die spezielle Schutzgruppe geeignet sind, wie zuvor beschrieben. Besonders bevorzugte
Schutzgruppen für die Verbindung der Formel (I) sind die Benzhydryl- und die 4-Methoxybenzylgruppe, die
unter sauren Bedingungen, z. B. mit Trifluoressigsäure, abgespalten werde.ι können. So wird in diesen Fällen
das Produkt der ers»p,n Verfahrensstufe nach der Umsetzung mit dem Metallhalogenid oder -azid in
einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, gelöst und Trifluoressigsäure
zugesetzt 30 min bei Raumtemperatur sind gewöhnlich ausreichend, um vollständige Schutzgruppenabspaltung
zu gewährleisten, und das Produkt wird dann im allgemeinen durch Entfernen der Lösungsmittel
isoliert und kann, wenn gewünscht unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z. B. der Säulenchiomatographie
an Siliciumdioxid, weiter gereinigt werden.
Weitere bevorzugte Schutzgruppen für dieses Verfahren sind der Trimethylsilylester, der bei Berührung
mit Wasser beseitigt wird und somit im allgemeinen beim wäßrigen Aufarbeiten verloren geht ohne daß
eine besondere Schutzgruppenabspaltungsstufe erforderlich ist, und der 4-Nitrobenzylester, der durch
Behandeln mit Natriumdithionit beseitigt wird.
Ein besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung
der Verbindung der Formel (III), worin X Jod und R2 Wasserstoff ist Die Umsetzung einer Verbindung der
Formel (I), worin R1 Trifluormc ;>.ylsulfonyl und R
Benzhydryl, 4-Methoxybenzyi, 4-Nitrobcnzyi oder Trimethylsilyl
ist mit einem Metalljodid ist in dieser Hinsicht besonders brauchbar.
Die Erfindung wird durch die. folgenden Beispiele weiter veranschaulicht von denen die Beispiele 1 bis 7,
15 und 16 Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) und die Beispiele 8 bis 14
Beispiele für deren Verwendung in dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Foitne! (III) sind. Die
Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in den Herstellungsbeispielen 1 bis 5
wiedergegeben.
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester
Eine Lösung von 190 mg Trifluormetharisulfouylchlorid
in 2 ml Chloroform wurde zu einem Gemisch von 383 mg 6-a-HydroxypenicilIansäure-benzhydrylester
und 125 mg Triäthylamin in 13 ml Chloroform bei 00C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min
gerührt Die Lösung wurde auf 10 g Eisbruch gegossen und wiederholt mit Chloroform extrahiert Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und das Lösungsmittel
verdampft um ein blaßgelbes Harz zu liefern, das an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem 1 :9-Gemisch
aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-800C) Chromatographien wurde. Eindampfen der richtigen
Fraktionen lieferte 422 mg (82%) 6-«-TrifIuormethyl· sulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester als blaßgelbes
I "larz.
NMR (CDCl3)*):
1,25 (s, 3 H); 1,53 (s, 3 H), 4,65 (s,l HJ
5,53 (2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 OH).
IR: 1795,1740 cm-'
DC: (Siliciumdioxid/Äthylacetat): Rf 0,8.
IR: 1795,1740 cm-'
DC: (Siliciumdioxid/Äthylacetat): Rf 0,8.
ö-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4'-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,70 g Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einer gerührten,
eiskalten Lösung von 0,93 g 6-a-Hydroxypenicillansäu-
re-4'-methoxybenzylester und 0,55 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform getropft. Nach 15 min wurde die
Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, (über MgSO«) getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt
wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan, das zunehmenden Anteil an Methylenchlorid enthielt,
Chromatographien.
Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte 0,70 g 6-<x-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäiire-4'-methoxybenzylester.
Sdp. 69 — 7 Γ C.
Analyse. %:
gef.:
gef.:
C 43,59, H 3,81, N 2,62
ber. für Ci7Hi8NO7S2Fj:
C 43^0, H 3,84, N 2,99.
ber. für Ci7Hi8NO7S2Fj:
C 43^0, H 3,84, N 2,99.
NMR(CDCh)1(J:
!36{s, 3 H),!.53(s, 3 H), 3,80(s, 3 H)
4,52(s, 1 Η)Λ12(5!2Η)Λ48(2Η),'
7,08 (q, 4 H).
DC: (Siliciumdioxid/Methylenchlorid): Rf 0,3.
DC: (Siliciumdioxid/Methylenchlorid): Rf 0,3.
6-^-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2',2',2'-trichloräthylester
0,24 g 2',2',2'-Trichloräthyl-6-/?-hydroxypenicillanat in
10 ml Methylenchlorid wurden auf O0C gekühlt und
gerührt, wobei0,16 gTrifluormethansulfonylchlorid und
dann 0,085 g Triäthylamin in ImI Dichlormethan zugetropft wurden. Es wurde weiten; 1,25 h bei 0"C
gerührt und die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, (über MgSÖ4) getrocknet und das Lösungsmittel
verdampft um 0,29 g 6-0-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2'_2',2'-trichloräthylester
als blaßgelbes öl zu ergeben.
NMR(CDCl3)O:
l,62(s,3 H), 1.75(s, 3 H),4,74(s, 1 H),
5,70 (d, IH,]= 4.0 Hz). 5,94 (d, 1 H,
J = 4,0 Hz).
IR(FiIm): 1815,1760 cm-'.
IR(FiIm): 1815,1760 cm-'.
6-/?-Trifluormethyi:suIfony|oxypenicil!ansäurepivaloyloxymethylester
Diese Verbindung wurde nach der allgemeinen Methode des Beispiels 3, aber ausgehend von Pivaloyloxymethyl-6-^-hydroxy;".enicilIanat
hergestellt.
NMR(CDCl3)O:
U2(s,9 H), 1,48(s,.3 H), i,60(s,3 H),
5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) und 5,90 (d, 1 H,
I = 4,0 Hz), 5,85 (AB-System, 2 H)
5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) und 5,90 (d, 1 H,
I = 4,0 Hz), 5,85 (AB-System, 2 H)
IR(FiIm): 1815,1770 cm-1.
Beispiel 5
6-^-TrifIuormethylsulfonyIoxypenicillansäure
6-^-TrifIuormethylsulfonyIoxypenicillansäure
200 mg 2,2r2-TrichIorä,thyl-6-/?-trifluormethansulfonyloxypenicillanat
wurden in 90%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 65 mg aktiviertes Zink wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt dann wurden weitere 30 mg Zink zugesetzt und das
Gemisch 1 h weiter gerührt Es wurde filtriert, das Fiitrat zur Trockne eingeengt der Rückstand mit
Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch
präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit mit 5%iger Essigsäure in
Äthylacetat zu 23 mg 6-,9-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
gereinigt.
NMR(CDC!,)(5:
1,61 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 4,60 (s, I H),
hi 5,64 (d. J =4.0 Hz, 1 H), 5,91 (d, J =4,0
hi 5,64 (d. J =4.0 Hz, 1 H), 5,91 (d, J =4,0
Hz. 1 H)
IR(FiIm): 1815cm ' (/M.actam-Carbonyl).
IR(FiIm): 1815cm ' (/M.actam-Carbonyl).
Beispiel 6
6-rt-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
6-rt-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
100 mg 4'-Methoxybenzyl-6-a-trifhiormethylsulfonyloxypenicillanat
wurden in I ml Trifluoressigsäure gelöst lind nach 15 S /ur Trocknp fingppngt Säulpnrhrnmatn-
-' graphic des Rückstands an Siliciumdioxid unter Eluieren
mit Petroläther mit steigenden Mengen Äthylacetat lieferte 62 mg unreines Produkt, das mit Diisopropyläther
verrieben und durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid mit 5% Essigsäure in
:"> Äthylacetat gereinigt wurde, um 17 mg reine 6-<x-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
zu ergeben.
DC: Rf 0,45 (5^ Essipsäure/Äthylacetat an SiO2)
NMR(CDCIj)O:
i" 1,57 (s, 3 H), 1,61 (S, 3 H)
i" 1,57 (s, 3 H), 1,61 (S, 3 H)
4.56 (s, 1 H),5.51(s,2H).
9,07 (bs, HO-Gruppe)
IR(FiIm) leiScm-'i/S-Lactam-Carbonyl).
9,07 (bs, HO-Gruppe)
IR(FiIm) leiScm-'i/S-Lactam-Carbonyl).
r> B e i s ρ i e I 7
6-A-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansaurebenzhydrylester
1,91g Bcn-ihydryl-6-«-hydroxypenicilIanat in 19 ml
4" Chloroform wurden nacheinander mit 505 mg Triäthylamin
und 1,5 g Nonafluorbutylsulfonylfluorid behandelt. Die Umsetzung war nach 20 min beendet, und es wurde
durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Siliciumdioxid aufgearbeitet, wozu mit
J"> Petroläther mit steigenden Mengen Methylenchlorid
eluiert wurde, um 1,8 g 6-iX-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester,
Schmp. 74 —760C, zu ergeben.
in Analyse,%:
gef.:
gef.:
C 45.04, H 2.82. N 2,20
ber. für C25H19F9NO6S:
C 45,11, H 3,00, N 2.11.
ber. für C25H19F9NO6S:
C 45,11, H 3,00, N 2.11.
NMR(CDCl3)(J:
136 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,69 (s, 1 H),
538 (bs, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 737 (bs, 1 OH).
IR (KBr) 1793 cm-'f^-Lactam-Carbonyl)
1738 cm -' (Ester-Carbonyi).
538 (bs, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 737 (bs, 1 OH).
IR (KBr) 1793 cm-'f^-Lactam-Carbonyl)
1738 cm -' (Ester-Carbonyi).
Beispiel 8
6-0-Jodpenicillansäure
6-0-Jodpenicillansäure
(A) Ein Gemisch aus 5 g 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure^'-methoxybenzylester,
123 g Natriumjodid und 100 ml Aceton wurde bei Taumtemperatur
46 h gerührt Das erhaltene Gemisch wurde auf 10 ml
konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über
MgSO« getrocknet und eingeengt, um 4,8 g b-ß-]oapen\-
cillarisäure-4-Tiethoxyberizylester als öl zu ergeben.
(B) 2 ml Trifluoressigsätirc wurden zu einer Lösung von 0,38 g des Produkts aus A in 20 ml Methylenchlorid
gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, der
Ruckstand an einer Siliciumdioxidsäule unter Eluieren mit einem I : 3-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther
(Sdp. 60 — 80°C) Chromatographien. Die passenden, produkthaltigen Fraktionen wurden kombiniert
und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mil
einem 1 : 1-Gemisch aus Methylenchlorid und Pentan gewaschen und zu 27 mg 6-ji-)odpenicillansäure. Schmp.
120° (Zers.) getrocknet.
Das Produkt war spektroskopisch und chromatographisch identisch mit einer Vergleichsprobe.
NMR(CDCI3)O:
l,57(s,3H), 1.74(s,3H),
4,57 (s, 1 H + 1 H),
5,39 (d, 1 H, J =4,0 Hz),
5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 9,0 (bs, 1 H).
(A) Die Arbeitsweise des Beispiels 8 (A) wurde unter Verwendung von 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
befolgt, um 6-j3-Jodpenicillansäure-benzhydrylester zu ergeben.
NMR:(CDC13)<5:
1,24 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H)
4,62 (s, 1 H),5,36(d,1 H), 5,56 (d,'
6,95 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 OH).
H),
(B) 80 mg 6-0-JodpenicilIansäure-benzhydrylester
wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei
Raumtemperatur 30 min gerührt und dann zur Trockne eingeengt, um 76 mg Produkt zu ergeben, identifiziert
durch Dünnschichtchromatographie, IR-Spektrum und NMR-Spektrum als o-zS-Jodpenicillansaure, verunreinigt
mit etwas Benzhydryl-Nebenprodukt.
Beispiel 10
6-jS-Brompenicillansäure
6-jS-Brompenicillansäure
(A) 68 mg Lithiumbromid wurden zu 400 mg 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das
Gemisch bei Raumtemperatur 17 h gerührt Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand
unter Eluieren mit Hexan mit steigenden Mengen Methylenchlorid an Siliciumdioxid Chromatographien,
um 73 mg Benzhydryl-6-^-brompenicillanat zu ergeben.
NMR(CDCI3)O:
l,26(s,3 H)1 l,65(s,3 H),4,61 (s, 1 H),
530 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 5,67 (d, J=4,0 Hz,
1 H), 635 (s, 1 H), 735 (bs, 1 OH).
530 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 5,67 (d, J=4,0 Hz,
1 H), 635 (s, 1 H), 735 (bs, 1 OH).
IR(FiIm): 1795 cm-' (0-Lactam-Carbonyl)
(B) Behandeln von Benzhydryl-6-^-brompenicilIanat
mit Trifluoressigsäure. wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, lieferte 6-^-Brompenicillansäure, identisch mit einer
Vergleichsprobe.
Beispiel 11
6-^-Azidopenicillansäure
6-^-Azidopenicillansäure
(A) 50 mg Lithiumazid wurden zu einer Lösung von 485 mg e-Ä-Triflourmethylsulfonyloxypenicillansäure-V-nitrobcnzylester
in 5 ml N.NDimethylformamid gegeben und das Gemisch 2 Wochen bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zwischen Chloroform
und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid
unter Eluiren mit Methylenchlorid enthaltendem Benzin Chromatographien, um 160 mg 4'-Nitrobenzyl-6-/)-azidopenicillanat
zu ergeben.
NMR(CDCl3)O:
1.43 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,52 (s, 1 H),
4.96 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) 5,28 (s, 2 H),
5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),
7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
4.96 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) 5,28 (s, 2 H),
5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),
7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
8.25 (d, J =8,5 Hz, 2 H).
IR(Film)2130 cm-'(N3): 1790 cm-'(0-Lactam-C = O)
1760 cm-'(Ester).
1760 cm-'(Ester).
(U) Fine Lösung von 150 mg 4'-Nitrobenzyl-6-j9-azi-
:> dopenicillanat in 10 ml Acetonitril wurde :nit 5 ml
Wasser und 150 mg Natriumdithionit behandelt Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt
und dann zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt Die wäßrige Phase wurde auf pH 2,5 angesäuert und die
!" organische Phase abgetrennt und verdampft. Der
Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren zuerst mit Pentan und dann mit Äthylacetat mit 5%
Äthanol Chromatographien, um 22 mg 6-/?-Azidopeni-
cillansäure als Öl zu ergeben, das beim Stehen langsam
r> fest wurde.
NMR(CD3COCD3)O:
1,56 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 4,41 (s, 1 H),
5.26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),
5,55 (d, J =4,0 Hz, 1 H).
5,55 (d, J =4,0 Hz, 1 H).
IR(Film)2120cm-'(N3),1785cm-1(ß-Uctam-C = O>
Beispiel 12
4_ 6-0-Azidopenicillansäure
4_ 6-0-Azidopenicillansäure
(A) 2 g ö-ix-Nonafluorbutylensulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
wurden mit Lithiumazid behandelt, wie in Beispiel 11 (A) beschrieben, um 03 g
Benzhydryl-6-^-azidopenicillanat zu ergeben.
NMR(CDCI3)O:
1,25 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 4,55 (s, 1 H),
4,86 (d, J = 4,5 Hz, IH),
5,44(dJ=4,5Hz,l H),
633 (s, IH), 732 (s, 1OH).
IR(FiIm)2112 cm-1 (N3), 1789 cm-' (0-Lactarn-C
IR(FiIm)2112 cm-1 (N3), 1789 cm-' (0-Lactarn-C
(B) Aus dem Produkt aus (A) wird unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 (B) die Schutzgruppe
abgespalten, um die mit dem Produkt des Beispiels 11 (B) identische 6-0-Azidopenicillansäure zu ergeben.
Beispiel 13
Natrium-6-/?-jodpenicillanat
Natrium-6-/?-jodpenicillanat
(A) 3,19 g (157mMoI) Bis(trimethylsilyl)acetamid
wurden zu einer Lösung von 5 g (143 mMof) 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
in 50 ml Aceton
gegeben und die Lösung 30 min bei 35 bis 4O0C gerührt.
2,35 g (157 mMol) Natriumjodid wurden zu der erhaltenen
Lösung des 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-trimethylsilylesters
gegeben und das Gemisch 30 min bei 60 bis 65°C gerührt. Das Lösungsmittel >
wurde unter Vakuum abgezogen, was 6-fl-Jodpenicillansäuretrimethylsilylester
als dickes rotes Ol ergab.
(B) Das Produkt ?'is (A) wurde mit 50 ml Athylacetat
und 50 ml Wasser gerührt, die organische Schicht wurde
abgetrennt, mit (2 χ 25 ml) Wasser gewaschen und über ι»
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von 3,57 g (215 mMol) Natrium-2-äthylhexanoat wurde
zu der Acetonlösung der Säure gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der
kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesam- ι >
melt, mit Athylacetat und Äther gewaschen und zu 3,3 g (66%) Natrium-6-^-jodpenicillanat getrocknet, das mit
einer Vergleichsprobe identisch war.
Beispiel 14
6-/?-Chlorpenicillansäure
6-/?-Chlorpenicillansäure
(A) 50 mg Lithiumchlorid wurden zu einer Lösung von 550 mg e-a-Trifluormethylsulfonylpenicillansäure- -'">
benzhydrylester in 2 ml N.N-Dimethylformamid gegeben
und das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan mit
steigenden Mengen Methylenchlorid chromatogra- ·><>
phiert, um 162 mg Benzhydryl-6-^-chlorpenicillanat.
Rf 0,35 (CH2Cl2ZSiO2) als weißen Schaum zu ergeben.
NMR(CDCI3)O:
1,25 (s, 3 H), 1,61 (s, 13 H), 4,56 (s, 1 H), r>
5,16 (d, J =4,0 Hz, 1 H),
5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),
6,92 (s,l H), 7,33 (bs, 1 OH).
IR(FiIm) 1795 cm-' (ß-Lactam-Carbonyl).
IR(FiIm) 1795 cm-' (ß-Lactam-Carbonyl).
40
(B) Behandeln von Benzhydryl-6-^-chlorpenicillanat
mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, liefert 6-0-ChlorpenicilIansäure.
e-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester
2,63 g Triäthylamin und 8,0 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid
wurden zu einer Lösung von 10,0 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester in 100 ml
Chloroform bei 00C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit
(2 χ 100 ml) Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und zu einem dunklen Harz eingeengt Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus
Hexan und Methylenchlorid lieferte 4 g Produkt, das mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch war.
e-Ä-TrifluormethylsuIfonyloxypenicillansäure-4'-tiitrobenzylester
1,9 g 6-«-Hydroxypenicillansäure-4'-nitrobenzyIfcster
wurden mit Trifluormethansulfonylchlorid behandelt wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt wurde wie in
Beispiel 2 beschriebe · Chromatographien und lieferte 1,3 g 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4'-nitrobenzylester
als retes Öl.
NMR(CDCl3)O:
1,38 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,58 (s, 1 H),
5,20(s,2H),5,48(s,2H),
7,45(d,]=8Hz,2H),
8,16(d,]=8Hz,2H).
5,20(s,2H),5,48(s,2H),
7,45(d,]=8Hz,2H),
8,16(d,]=8Hz,2H).
Herstellung von Ausgangsstoffen
1. 6-«-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
1. 6-«-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
1 g Diphenyldiazomethan wurde zu einer Lösung von 1 g 6-«-Hydroxypenicillansäure in einem Gemisch aus
13 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol gegeben. Weitere Anteile Diphenyldiazomethan wurden nach 4 h
(0,5 g) und nach 6 h (0,25 g) zugesetzt. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen, und das
Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der
Rückstand wurde an .^iüciumdioxid unter Eluieren mit
einem 1 :3-Gemisch aus Athylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 8O0C) Chromatographien. Produkthaltige
Fraktionen wurden vereinigt und zu 0,6 g 6-«-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
als gelber Schaum eingeengt. NMR- und IR-Daten stimmten mit der
Literatur überein (J. C. Sheehan, Y. S. Lo, J. Loliger und C. Podewell, J. Org. Chem. 39.1444 [1974]).
2.6-«-Hydroxypenicillansäure-4'-methoxybenzyIester
50,6 g Anisylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 71 g 6-a-Hydroxypenicillansäure in 540 ml
N.N-Dimethylformamid mit 57 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt
und dann zwischen 1 I Wasser und 1 I Athylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt,
wiederholt mit Wasser (2 χ 500 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung
(500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, uas an
Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther (Sdp. 60—800C) Chromatographien wurde, um 15 g (13%)
6-«-Hydroxypenicillansäure-4'-methoxybenzylester als
öl zu ergeben.
NMR(CDCl3)O:
1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H).
3,78 (s, 3 H), 4,42 (s, 1 H), 4,77 (d, 1 H),
5,10 (s, 2 H), 5,22 (d. 1 H), 7,05 (q, 4 H).
3. e-^-Hydroxypenicillansäure^'^'^'-trichloräthylester
Eine Lösung von 0,23 g Natriumborhydrid in 350 ml 50%igem wäßrigem Äthanol wurde unter Rühren zu
einer Lösung von 2,8 g 6-OxopeniciIlansäure-2',2\2'-trichloräthylester
in 250 ml 50%igem wäßrigem Äthanol bei 00C gegeben. Nach 2 min wurde das
Reaktionsgemisch mit 20%iger Phosphorsäure (90 ml) auf pH 2 angesäuert und mit (2 χ 100 ml) Methylenchlorid
extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und 100 ml Wasser gewaschen, (über Na2SO4)
getrocknet und zu einem orange-farbenen öl eingeengt Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mii
mcihylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diathyläther
ergab 0,54 g 6-j3-Hydroxypenicillansäure-2',2',2'-trichloräthylester.
NMR(CDCl3)O:
1,59(s,3 H), 1,70 (s, 3 H), 4.61 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 5,21 (bs, veränderte sich zu d.
J-4 Hz durch D20,1 H),
5,58 (d, J =4 Hz, 1 H),
auch OH bei 3,53 (bd.l H).
IR(FiIm): 1760-1780 cm-1.
IR(FiIm): 1760-1780 cm-1.
4. ö-jä-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester
Eine Lösung von 4,0 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes des e-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylesters in
40 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 2,0 g p-Toiuolsulfonsäure und
8,8 g Natriumnitrit in einem Gemisch aus 360 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser getropft. Das
Gemisch wurde 30 min bei O0C und eine weitere h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt,(über Na2SO4) getrocknet und auf ein
Volumen von 150 ml konzentriert.
gerührt, wobei 2,17 g Triphenylphosphin zugesetzt und
dann eine Lösung von 2,71 g Natriumnitrit in 3,25 ml Trifluoressigsäure und 110 ml Dimethylsulfoxid zugetropft
wurden. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 00C gerührt und dann wiederum mit Wasser, 5%iger
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde (über Na2SO4) getrocknet und
das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Das 6-Oxo-Rohprodukt wurde unmittelbar in ein Gemisch
aus 62.5 ml Methanol und 62,5 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad gekühlt und
gerührt, während eine Lösung von 0,17 g Natriumborhydrid in einem Gemisch aus 62,5 ml Wasser und 62,5 ml
Äthanol zugesetzt wurde. Nach 2,5 min wurde das Gemisch mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert
und mit (2 χ 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit
5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und (über Na2SO4) getrocknet und das
Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu ergeben, das chromatographisch an
"' Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diälhyläther eereinigt wurde,
um 0,95 g ö-^-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester
zu ergeben.
κι NMR(CDCI3)O:
1,20 (s, 9 H), 1,52 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H),
4.46 (s, 1 H). 5,22 (m, oder nach
D2O-Austausch d, J = 4 Hz, 1 H),
5.69 (d, J = 4 Hz, 2 H), 583 (d, J = 6 Hz. 1 H),
;-· 5.87 (d, J =6 Hz, 1 H).
;-· 5.87 (d, J =6 Hz, 1 H).
IR (Film) 1800 cm -' (0-Lactam-Carbonyl).
5.6-«-Hydroxypenicillansäure-<i'-nitrobenzylester
or,,,,IU-
itnor norührtc
Lösung von 5,0 g 6-«-Hydroxypenicillansäure und 23 g
Triäthyiamin in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und 100 ml Wasser und 100 ml
:> Äthylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, abwechselnd mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen,
über MgSO4 getrocknet und zu einem roten Harz eingeengt. Kieselgelchromatographie unter Eluieren
in mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methylenchlorid
lieferte 2,52 g Produkt.
NMR(CDCh)O:
1,41 (s,3 H), 1,55(s,3 H),4,52(s, 1 H),
r. 4,80 (bs, 1 H), 5,20-5,32 (m,3 H),
7,54(d,]=8,5Hz,2H),
8,19(d.]=8,5Hz,2H).
r. 4,80 (bs, 1 H), 5,20-5,32 (m,3 H),
7,54(d,]=8,5Hz,2H),
8,19(d.]=8,5Hz,2H).
Claims (1)
1. 6-a- und 6-J-substituierte Penicillansäure-Derivate der allgemeinen Formel
(D
:o
CO2R
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7917505 | 1979-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3018847A1 DE3018847A1 (de) | 1980-12-11 |
| DE3018847C2 true DE3018847C2 (de) | 1982-09-30 |
Family
ID=10505288
Family Applications (1)
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