DE1923661A1

DE1923661A1 - Azetidinverbindungen

Info

Publication number: DE1923661A1
Application number: DE19691923661
Authority: DE
Inventors: Gold Elijah H
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: MSD International Holdings GmbH
Priority date: 1968-05-10
Filing date: 1969-05-09
Publication date: 1969-11-20
Also published as: US3600380A; FR2008257A1; CH515901A; DK125853B; NL6906892A; GB1267931A

Description

Patentanwälte i QOOCC4

Dr.-lng. von Kreisler Dr.-Ing. Schönwald I SiODOl Dr.-lng.Th.Meyer Dr.Fues Dipl.-Chem.Alek von Kreisler-DJpl.-Chem. Carola Keller Dr.-Ing. Kiöpsch

Köln, Deichmannhmis AvK/Ax

8. Mal 1969

LTD_. j_ Topf erst ras s e_ 5j_Luzern_ .(Schweiz J^

Azetidinverbindungen

Die Erfindung betrifft neue Azetidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten»

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, haben eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem bei Warmblütern; wenn eine therapeutisch wirksame Menge- verabfolgt wird. Bei einigen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde außerdem eine anorektische oder appetitzügelnde Wirkung festgestellt*

Die neuen Azetidine gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

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1923681

und deren Salze= In dieser Formel stehen R.»_f für einen Alkyl- oder Arylrest. R₂ und R₅ jeweils für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest, R für freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen und X und Z jeweils für ein Wasserstoffatom* eine Hydroxylgruppe; einen Alkylrest= einen Alkoxyrest* ein Halogenatom oder einen halogensubstituierten Alkylrest,

Die vorstehend genannten Alkylreste (einschließlich des Alkylteils des Alkoxyrestes) sind vorzugsweise niedere . Alkylreste mit bis zu 6- C-Atomen= Sie können geradkettig oder verzweigt sein und umfassen beispielsweise Methylreste_; Äthylreste, n-Propylreste_r Isopropylreste= n-Butylrests. sekundäre Butylreste» Isoamylreste und n-Hezylreste, In jedem Fall ist der niedere Alkylrest vorzugsweise ein Kethyl'rest,

Die Acyloxyreste, für die R, stehen kann₅ können beispielsweise von pharmazeutisch unbedenklichen einbasi-

bis zu sehen Carbonsäuren mit vorzugsweise /6 C-Atomen^ z-. 3, Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure und Isobuttersäure, oder von mehrbasischen organischen Säuren wie Bernsteinsäure. Maleinsäure; Weinsäure und Citronensäure abgeleitet sein,

Die Salze der Verbindungen der Formel (I/ sind vorzugsweise pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, die von Säuren wie Maleinsäure, Fumarsäure. Bernsteinsäure, Weinsäure. Citronensäure., Apfelsäure,, Zimtsäure,, Sulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure ₃ Schwefelsaure. Phosphorsäure und Salpetersäure· abgeleitet sind»

Es ist zu bemerken., daß das a-Kohlenstoffatom. das an. " ' das Stickstoffatom in den Verbindungen' der Formel (l) gebunden ist, asymmetrisch ist. so daß optische Isomere gebildet werden. Die Erfindung umfaßt sowohl die D-"und I-Isomeren "als auch racemische Gemische, ist jedoch

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speziell auf die Stei&isomeren gerichtet, die die D-Konfiguraticn haben, d.h.- nach allgemeiner Übereinkunft auf die Stereoisomeren, die hinsichtlich der Konfiguration auf* D( ."-Glycerinaldehyd litesagen· sind, ohne Rücksicht daraufj ob sie links- oder rechtsdrehend sind»

Die Verbindungen gemälä der Erfindung haben die überraschende Eigenschaft., daß sie einerseits eine .starke stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem.haben, jedoch andererseits nicht die unangenehmen Nebenwirkungen auf das autonome Nervensystem haben, die mit den üblicherweise verwendeten Stimulantien verbunden sind» So beeinflussen die Verbindungen gemäß der Erfindung bei gleich starken stimulierenden Dosen die Herz- und Atmungsfre-Quenz viel weniger und verursachen eine geringere mydriatiscne Reaktion als beispielsweise Methamphetarain« Ferner sind sie erheblich weniger toxisch als andere gebräuchliche Stimuiantien. Darüber hinaus sind insbesondere die Verbindungen gemäß der Erfindung; in denen R^, eine Hydroxylgruppe oder ein pharmazeutisch unbedenklicher Acyioxyrest ist j gleichzeitig wirksame Anorektika (Appetitzügler) und können auch in erster Linie für diesen Zweck verwendet werdenc Andererseits haben insbesondere diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen R₄ ein Alkoxyrest ist, eine sehr geringe anorektische Wirkung und sind somit besonders wertvoll, wenn die stimulierende Wirkung ohne gleichzeitige Appetitzügelung und ohne ernste autonome Nebenwirkungen gewünscht wird=

Die neuen Azetidinverbindungen gemäß der Erfindung können nach Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung der bisher beschriebenen Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind.

Ein grundlegendes ^erfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet', daß man eine Ausgangsverbindung, die eine Phenyläthylkompo/iente der Formel (i)

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— Δ —

enthält, und an die ..ein Teil oder sämtliche Strukturelemente der Azetidinkomponente gebunden sind, wobei wenigstens eine reaktionsfähige Gruppe ihrerseits an diese Strukturelemente gebunden ist, einer Kondensationsrealc-. tion unterwirft, wodurch diese reaktionsfähigen Gruppen abgespalten werden und die Azetidinkoraponente unter BiI-dung einer Verbindung der Formel (i) oder ihres Salzes vollendet wird.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

in der V '. Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -PHR₂-OHR₄-OHR₃-Y ist. I) in Fällen, in denen V ein Wasserstoffatom ist. einer Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

H R,

R₂' I

oder II) in Fällen, in denen V die Gruppe -CHR₂-CHR^-OHR₃-Y ist5 einer intramolekularen Kondensation unterwirft, wodurch R,, R₂, R₃, R^, X und Z in den

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vorstehenden Formeln die oben genannte Bedeutung haben;, außer daß eine etwaige freie Hydroxylgruppe, für die R₄ steht, falls notwendig geschützt und gegebenenfalls anschließend frei gemacht wird und Y in jedem Fall eine reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoffatom, das an das in Formel (II) dargestellte Stickstoffatom gebunden istj abspaltbar ist«

Beispiele solcher Kondensationsreaktionen zeigen die folgenden Reaktionsschemas A und B:

Re a kt ions sch e ma_ Aj. X

H R₂

C H

y^/No^/ —-> (D-

(IV) . (III)

intramolekulare^ _T ^ Kondensation

S TV .

X Z

(V)

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Die reaktionsfähigen Gruppen Ύ in den vorstehenden Formeln können, wie bereits erwähnt, beliebige Gruppen sein, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen zusammen mit einem Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom gebunden ist, abspaltbar sind- Vorzugsweise ist Y ein organischer oder anorganischer Säurerest wie Halogen ode.r Sulfonyloxy. z.B„ Chlor, Brom. Tosylcxy oder Mesyloxy»

Im Reaktionsschema A wird eine etwaige freie Hydroxylgruppe, für die R^ steht, vorzugsweise nach bekannten Methoden geschützte Am zweckmäßigsten ist diese Gruppe R., wenn sie geschützt ist. ein Alkoxyrest, der gegebenenfalls anschließend in die freie Hydroxylgruppe umgewandelt wirdc Die freie Hydroxylgruppe kann auch mit anderen gebräuchlichen schützenden Gruppen wie Tetrahydropyranyl oder Kethoxymethylen geschützt werden, die anschließend in die freien Hydroxylgruppen beispielsweise durch milde Hydrolyse unter geeigneten p^-Bedingungen umgewandelt werden«

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (III), ('IV) und (V) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden Beispielsweise ist ein sehr einfaches Verfahren zur Herstellung der Auagangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) - als (V^f) bezeichnet - durch das Reaktionsschema G dargestellt.

R«> . R₀ () R·^

¹ < \ ϊ³ ■

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(V)

Die Reaktion gemäß dem Schema C wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösungsmittel v/ie Dimethylformamid; Dimethylsulfoxyd oder Methanol durchgeführt. Das Zwischenprodukt (V^f) kann nach bekannten Verfahren isoliert werden. Normalerweise wird jedoch die Isolierung nicht vorgenommen_r und die intramolekulare Kondensation zur gewünschten Verbindung der Formel (i) v/ird direkt durchgeführt, indem das Reaktionsgemisch einige Tage bei etwa 45 bis 50⁰C gehalten wird.

Um nur D-Isomere oder nur L-Isomere der Verbindungen der Formel (i) durch die vorstehend beschriebene Reaktion zu erhalten, ist es zweckmäßig, Ausgangsverbindungen zu wählen, die die jeweilige Konfiguration haben»

Ein weiteres grundlegendes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen; die sich von Verbindungen der Formel (i) nur darin unterscheiden, daß sie eine oder

.nicht
mehrere/aromatische > Doppelbindungen enthalten, die an einer beliebigen Stelle im Molekül ausgenommen zwischen den Ringgliedern des Azetidinteils stehen, einer Reduktion dieser Doppelbindungen unterwirft»

Eeliebige Reduktionsmittel, von denen bekannt ist, daß sie entsprechende/Doppelbindungen reduzieren, ^können verwendet werdenο Vorzugsweise werden die/Doppelbindungen über einem Palladiumkatalysator (5#ige Palladiumkohle)

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in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure hydriert·?¹"

Eine sehr gut geeignete Gruppe von Ausgangsverbindungen, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel VlI: . -

(VII)

in der R₁, R₂, R₃. R., X und Z die.bereits genannte Bedeutung haben, wobei jedoch, wie bereits erwähnt, die
aliphatischen Doppelbindungen auch an anderen Stellen
im Molekül stehen können« Die Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden*

Eine Festlegung auf eine bestimmte Theorie und eine
Begrenzung der Anmeldung darauf ist nicht beabsichtigt _s jedoch wird beispielsweise angenommeh_s daß die Verbindung (VII) durch die Reaktion erhalten v/irdj die durch das folgende Reaktionsschema D als Beispiel dargestellt ist«

+ während Ketogruppen vorzugsweise mit .Lithiumaluminiuni- - hydrid oder nach Wolff-Kishner reduziert werden,

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S^akt io ns s ch eraa_ Dj_

R,
H'

^{H +} (O)-OH₂-O=O

(VII)

Es iat nicht notwendig, die Ausgangsverbindung (VII) zu isolieren, vielmehr wird die, gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (i) direkt erhalten, indem das Reaktionsgemisch einer reduzierenden Behandlung beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unterworfen wird. .

Ein drittes grundlegendes Verfahren für-die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung\ist dadurch gekenn- * zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

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(viii,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX,

Y
H-- O R₁

I ² (IX)

kondensiert, wobei IL, Rp_} R3, R4j Xj Z und Y die bereits genannten Bedeutungen haben«.

Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren lösungsmittel wie Methanol oder Dimethylformamid in Gegenwart eines geeigneten Protonenakzeptors wie Kaliumcarbonat durchgeführt.

Als Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens kann die Reaktion in einer basischen lösung, z„B. von Natriurahydrddfd in Dimethylformamid oder Dimethylsulfozyd, durchgeführt werden, Unter diesen Bedingungen muß jedoch jede Hydroxylgruppe, für die R. steht, in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, geschützt werden..

Wenn bei den vorstehend beschriebenen Verfahren Raceraate erhalten werden und ein bestimmtes Isomeres gewünscht wird, kann dieses Isomere in üblicher Weise beispielsweise

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BAD ORIGINAL

li ■

durch Salzbildung rait einer optisch aktiven zerlegenden Säure und anschließende Abtrennung des gebildeten diastereoraeren Salzgeiiiisches isoliert werden« Als trsnnende Säuren eignen sich beispielsweise d-Weineäure, 1-Apfelsäure . ä-Kampfersulfonsäure und !-Mandelsäure, Die Methoden der Salzbildung und Abtrennung der Salze beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation sind allgemein bekannt.

Bei allen vorstehend beschriebenen Reaktionen können die Verbindungen der Formel (l)_f in der 1L· eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, durch Wahl einer Ausgangsverbindung, die die gewünschte Gruppe enthält, erhalten werden ο Es ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, daß es auch möglich ist« eine Verbindung der Formel (Ij, die eine freie Hydroxylgruppe enthält, anschließend in eine Verbindung, die eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe enthält, nach bekannten Verätherungs- und Acylierungsverfahren umzuwandeln oder anschließend eine Verbindung der Formel (l)_; die eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe enthält, nach "bekannten Methoden_r z_tB. durch Spaltung oder Hydrolyse, in eine Verbindung umzuwandeln, die eine freie Hydroxylgruppe enthält^

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel^t

Herstellung von D-1-(a-Methylphenäthyl)-3-azetidinol und

sei nes_ Hydro Chlorids ,__ ;__-

Nan rührt 55.0 g D-a-Methylphenyläthylarain (0.4 Mol) und 36,6 g Epichlorhydrin (0.4 Mol) in 92 g Dimethylsulfoxyd ■ 24 Stunden bei Raumtemperatur, worauf weitere 7 Tage bei 45 bis 50⁰G gerührt wird« Man gibt zum gekühlten Reak-

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tionsgemisch 200 ml lOjSige Natriumhydroxydlösung und extrahiert das wässrige Gemisch dreimal, mit je 100 ml Äther» Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte dreimal mit je 100 ml Wasser, trocknet die Ätherschicht über Natriumsulfat und entfernt den Äther» Man destilliert den Rückstand schnell (Siedepunkt 118-121°C/0,I mm Hg) und erhält 16 g D-1-(a-Methylphenyläthyl)-3-azetidinol als Öl ο Nach Umkristallisation aus Hexan schmilzt die Verbindung bei 105-105.5⁰C Man stellt das analytisch \ reine Hydrochlorid her, indem man 3,8 g des analytisch reinen Azetidinols in 25 ml Methylenchlorid löst, mit 100 ml Äther verdünnt und unter Rühren 10 ml 3_?5n-Chlor--wasserstoff in Äther zusetzte Man filtriert und erhält 4.5 g des analytisch reinen Hydrochloride vom Schmelzpunkt '123-123.5⁰C= ß.1 ψ ··= + 10.8° (C=O,3# in H₂O).

Beispieljj?

M2.£ßtelluns_ypn_ P-1r(c(-Methylphenäth.vl)-3-apetpxyagetidj.j2

Man rührt 5,0 g D-1-(a-Methylphenyläthyl)-3~azetidinol (0.026 Mol) (hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise) und 3,7 g Essigsäureanhydrid (0.036 Mol) 1 Stunde bei 90⁰C. Man kühlt und gießt in 200 ml Eiswasser, das 5 g Natriumcarbonat enthält» Man extrahrrt dreimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt den Äther. Man destilliert den Rückstand (Siedepunkt 86-89°C/0.01 mm Hg) und erhält 4,1 g D-i-(cc-Methylphenyläthyl)-3-acetoxyazetidin. Zu einer Lösung von 4.0 g des Destillats in 150 ml Äther gibt man unter Rühren 6 ml 3,5n-Chlorwassers.toff in Äther. Man filtriert das Salz (3.8 g) ab und kristallisiert es aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat um. Schmelzpunkt 128,0 bis 128.5⁰C= BJ^ = -M0,3 (C=O,3# in Äthanol).

In der gleichen Weise können durch Verwendung von Fropionsäureanhydrid oder n-Buttersäüreanhydrid an Steile von

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BAD ORIQiNAL

Esaigsäureanhydrid die entsprechenden 3-Propionoxy- bzw. 3-n-Butyroxy-azetidine hergestellt werden-,

Bei spie I_-]J
Herstellung von D- '-(a-Methylphenäthylj-jJ-methoxyasetidin

Man std.U^lunter Stickstoff eine Suspension von 2,7 g 52^igera Natriurahydrid (0,058 Mol), das in Mineralöl dispergiert ist, in 60 ml trockenem Dirnethylformamid her. Unter Rühren gibt man schnell tropfenweise eine Lösung von 10,0 g D-1-(a-Methylphenyläthyl)-3-azetidinol (hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise) in 50 ral trockenem Dimethylformamid zu und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur.. Nach Zusatz von 9₅O g Methyljodid (0,064 Mol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 10 Minuten hält man das Reaktionsgeiaisch bei etwa 25⁰C, Man rührt 1,5 Stunden, gibt 200 ral Wasser zu, um das überschüssige Natriumhydrid zu zersetzen, und extrahiert dreimal mit je 150 ml Xther« Han wäscht die vereinigten Ätherextrakte zweimal- mit je 200 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfernt den Xther und destilliert den Rückstand (Siedepunkt 76-97°O/O,O15 mm Hg) und erhält 6,3 g D-[-(a-Methylphenyläthyl)-3-methoxyazetidin. Zu einer Lösung von 5,1 g des Destillats in 65 ral Xther gibt man unter Rühren 7 ml 3,5n-Chlorwaseerstoff in Äther. Man rührt, bis das ausgefällte Salz fest wird, filtriert und erhält 5,3 g Produkt, worauf aus Äthylacetat umkriatallisiert wird. Schmelzpunkt 101-102⁰C. fßjJ}⁶ = +12,9° (C=O,35* in Äthanol).

In der gleichen Weise können unter Verwendung von Verbindungen mit anderen Substituenten R₁, R₂, Rj, R^ und X und Z zahlreiche weitere Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise

D-1-(a-Kethylphenäthyl)-2-rraethyl-3-azetidinol D-1-(a-Methylphenäthyl)-2y4-dimethyl-3-azetidinol

909847/1226 " ■

D-'-(a-Methyl-p-chlorphenyläthyl)-3-azetidinol D-1-(o:-Methyl-c-hydroxy-p-chlorphenäthyi)-3-aze-tidinol D--;-(a-I'Iethyi-ra-tolyläthyl)-3-azetidinol D-1-(ot-Äthylphenäthyl)-3-azetidinol D-1-(ct-Äthylphenäthyl)-2-äthyl-3-azetidinol D-,-(ce-Phenylphenäthyl,'-3-azetidinol D-*; (a-Mei;hylphenäthyi;-2-methyl-3-acetoxy-azebidinol D-- (a-i:ethylphenäthyl)-2,4-diraethyl-3-ace-toxy-azetidin I- .-(a-Kethylphenäthyl;-3-pi"opionoxy-azetidin D-·: (a-Methylphenäthyl)-2-rnetbyl-3-azetidinol D-'". (,a-I'letjiylphenäthyl)-3-propionoxy-azetiäin L-'(a-Methylphenäthyl)-3-azetidinol I-'' (a--Methylphenäthyly-3-acetoxy-azetidinoI I-': (<x-Methylphenäthyl)-2-methyl-3-azetidinol DI-". (a-Methylphe"näthyl)-3-azetidinol

Als weitere Variante können die 3-Acyloxyderivate auf die vorstehend beschriebene Weise durch selektive Acylierung der Aminochlorpropenole (II) hergestellt v/erden.

Die Wirksamkeit und Toxizität der Verbindungen gemäß der ' Erfindung wurde nach Standardverfahren in üblicher Weise an Ratten und Hunden untersucht., wobei günstige Ergebnisse erhalten wurden, Aus Tests wie dem "Locomotor Treadwheel Activity Teat" (Tretradtest) der von Irv/in "The Action of Drugs on Psychomotor Activity" in Canadian Rev» Biology, Vol.20, S.239 (1961; beschrieben wird, wurde ermittelt, daß die wirksame stimulierende Dosierung des Wirkstoffs in den Zubereitungen gemäß der Erfindung im Bereich von 0,1 bis 10 rag, vorzugsweise 0,4 bis 3 rag/kg Körpergewicht liegt« Die effektive Dosis für erfindungsgemäße Verbindungen, die gleichzeitig Anorektika sind, ist ungefähr die gleiche wie die wirksame stimulierende Dosis, Diese Dosis kann einmal täglich gegeben oder geteilt und in bestimmten Abständen während des Tages genommen werden» In jedem einzelnen Fall bestimmt jedoch «3er-behandelnde Arzt die Dosis, die Menge und die Häuiig-

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keit. wobei verwandte Gesundheitsfaktoren des Behandelten berücksichtigt werden»

Es wurde zwar festgestellt., daß die D-Isomeren der Verbindungen gemäß der Erfindung eine deutlichere therapeutische Wirkung haben als die L--Isorneren und die Racemate, •jedoch ist zu bemerken, daß die letzteren ebenfalls von Interesse sind Beispielsweise zeigen die L-Isomeren eine gewisse antiandrogene Wirkung.

In ihrer Funktion als therapeutisch wertvolle Verbindungen werden diese den Behandelten vorteilhaft in Mischung mit einem unbedenklichen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsst off verabfolgt., der sich ζ fr enteralen oder parenteralen Applikation eignet und einen größeren Teil des Gemisches ausmacht Diese Zubereitungen können beispielsweise die Fori.1 von Tabletten, Kapseln und Suppositorien oder von flüssigkeiten, ζ B- von Elixieren. Emulsionen oder injizierbaren Flüssigkeiten haben- Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können Substanzen, die mit der aktiven Substanz nicht reagieren, z-B„ Wasser, Gelatine, lactose.. Stärke. Magnesiumstearat, Calciumcarbonate Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Summen, PoIyalkylenglykole oder natürliche Vaseline, verwendet werden. Das aktive Ingrediens dieser pharmazeutischen Zubereitungen ist vorzugsweise in einer Menge von O.1 bis 50$. bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, vorhanden»

Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Zubereitungen gemäß der Erfindung ohne Rücksicht darauf, ob sie in erster Linie als Stimulatien oder Anorektika-verwendet werden, oral verabfolgt,, obwohl die parenterale Verabfolgung ebenfalls wirksam ist und im Rahmen der Erfindung liegte Diese Zubereitungen können die' Form von festen, geformten Dosierungseinheiten. z.B. Tabletten und Kapseln,' oder die Form einer flüssigen Lösung oder' Suspension, z.B. von Sirupen, Elixieren. Emulsionen und injizierbaren

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- 46

flüssigkeit en, haben..

Das f-ülgende Beispiel¹ beschreibt die Herstellung yen 2CO rng-Tabletten, die 25 mg eines aktiven Ingrediens gemäß der Erfindung enthalten

D- -'. a-l-letriYlpheuathyl, -3
asetidlnolhydroChlorid

jcso 1000,0

Kaisstärke . 600.0

Ee.isstärke als Ofiig-e Parrte 5-0,0

Kai. uischtl¹-" -{a-Hethylphenäthyl)-3-azeticliiiolhydrOehloriä laktü-üc; und Kalsstni-.ke u_;nd giüt das Gemisch, falls aiot wenaii.¹-. durch eine Kühle: Man .granuliert das Gemisch -mit der StUrkepaste und .gibt nach Bedarf weiteres iiasser z\x_s bis sich ein feuchtes Granulat gebildet hat. Man .gibt das Granulat durch «i-ne Schlagmühle,; am ein Granulat zu bil- ά-er.; das *ein -Sieb ei,ner iiasehieiKs/erte v<on 1 .^;68 bi-s 2 ,JS ώιγπ pa-ssiert- Ean breitet das Granulat-auf .Schalem aus vmü trocJinet in eiaera belüfte ten -V/ärmeschraänic bei 25-4Q⁰Oo -Mas z^ericlei-nert das ^eta^cafcnete Granulat auf €.',"': bis ι OiPi- Man raischt 4ic «rtialteae lieaige van "SO© ^g Gra,nwlat mit SO-. 0 g üaisstärtee uod 2Q₁O. g Magn©isi rai, bis ein gleichmäßiges Gemisch «rhalteja m5jcü . presst auf runden 8 mm-Sterapeln zu 200 mg-fabletten

^{909847/1 2}" _BAD OR,G,NAL

Claims

ι , Verfahren zur Herstellung von neuen Azetiuinverbindungen der allgemeinen iOrrnel (I)

(I

worin R^ ein Alkyl- oder Arylrest ist_r Rp und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom; einen Alkyl- oder Ar.ylrest stehen., R₄ eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist und X und Z jeweils fir ein V.'ascerstoffatom,^ eine Hydroxylgruppe, einen Alkylrest· einen Alkojcyrest, ein Halogenatorn oder einen halogensabstituierten Alkylrest stehen, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet_a daß man Methoden anwendet, die für die Herstellung von bereits beschriebenen Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind*

2, Verfahren nach Anspruch ^Λ _: dadurch gekennzeichnet. dai3 man eine Ausgangsverbindung, die die Phenyläthylkonpo.nente der Formel (i) enthält, und an die ein Teil oder sämtliche Strukturelemente ihrer Azetidinkorapenente gebunden sind, wobei wenigstens eine reaktionsfähige Gruppe ihrerseits an diese Strukturelemente gebunden ist, einer Kondendationsreaktion unterwirft." durch die diese reaktionsfähigen Gruppen abgespalten und die Azetidinkoraponente unter Bildung einer Verbindung der Formel (i) oder deren Salzen vollendest.„y/ircl·,

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-iß -

daß man gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel (I) in die freie Base und/oder die so erhaltene freie Ease in ein Salz umwandelt und Ca:? man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (IJ oder deren Salz, worin R. eine freie Hydroxylgruppe ist. veräthert oder verester; oder eir.e εο erhaltene Verbindung der Formel (I; oder deren Salz, worin R_A eine verätherte oder veresterte Hydroxylgr^pre ist. in die freie Hydroxyverbindung umwandelt.,

3> Vei-fahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet. daß man Au-sganasverbindungen der allgemeinen Formel

H 7

H— O — R,

I ' (II-

in der V ein Wasserstoffatom oder eine G-ruppe der Formel -CHR₂-CHR₄-C¹HR₃-Y ist.

I, in Fällen, in denen Ί für Wasserstoff steh:·, einer Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Fornel

G
H , \ /K (III,

C G

R₂ Y Y R₃

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BAD QRjQiNAL

''·""'■■■·■ -if-

II Iu Füllen.· im d-enen ¥ eine Gruppe der Formel -ITHIir.-iHR-—■ CHR,,-!" ist,, einer intramolekularen ϊ. end erbauen ani-exv/iri'i;-. v;obei R^. R₂- R5.· H_A; JI and Σ in den vorstehend .genannten Formeln die _ in Ansprι;eh . genannten Bedeutungen halmen außer ciaä sine etwaige ireie Hydroxylgruppe, für die R₇. steht, falls erforderlich geschützt und gege-1:en£ii2:3lls anscnlieiiend frei geraacht wird.- und Y in jedem -Tall eine reaktionsfähige Gruppe ist.· dit- miter- den angewandten Reaktions^edingu-agen ζ assume η Tit einetti i\^resserotoff atom,, das an das dtijkstoffatoTi'i gcßunden ist_; acspaltbar ist, dass nian £e2£"!;enen:falls ein so erhaltenes Salz einer Yer-cindung der Formel (I) in'die freie Ease und oäer eine so erhaltene freie Base in ein Saln ura-· wandelt und daß man gegebenenfalls..-eine so erhaltene Verbindung Asr Fonael (I;.oder deren Salz v, er in 3^ -eine freie läväro^y !gruppe Ist. TerMtlaert oder verestert oasr eine s-c erhaltene Verbindun.& der Formel (IJ oder deren Salz,, worin R. -eine veräthert.e oder "/eresterte Bycro:-:ylgr pps ist, in üi-e freie HydroxyTerToindung umwandelt _o

Verfahren nach Ansprach 3,· dadurch gekennzeiennet_:. daß man als Ausgangs verbind ang -eine Verbindung d-er Formel (IiJ-. .in -der·. V für liasserstoff steht,; - verwendet und mit einer· Verbindung der Formel (III); worin T in jeSeia Fall .ein Rest einer organischen oder anorganischen Säure., vorzugsweise Halogen oder Sulfonyio^y ist. kondensiert-

5, Verfahren nach Anspruch 5_r dadurch gekennzeichnet» dal-* man als Ausgangsverbindung eine Verbinduni] der icriael (II worin V eine Gruppe der Formel -¹JlJK--ClIK.,-CiU-U-Y und Y ein Rest einer organischen

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oder· anorganischen Satire., vorzugsweise Halogen oder • Sulfonyioxy ist. verwendet und einer intramolekularen Kondensation unterwirft,

6. Verfahren nach Anspruch 3. 4 und 5.« dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Eromatom ist-.

'<) Verfahren nach Anspruch 3 "bis 6, dadurch gekennzeichnet. daß als Ausgangsverbindung der Formel (II} ein D-Jsomeres verwendet wird,

8} Verfahren nach Anspruch 3 bis ?. dadurch gekennzeichnet, daß eine etwaige freie Hydroxylgruppe, für die R, steht in Fällen, in denen sie geschützt ist, ein niederer Älkoxyresi*,. eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder Hethoxyinethylenoxygruppe ist =

9; Verfahren nach Anspruch τ. dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen, die sich von einer Verbindung der Formel (I) nur darin unterscheiden, daß sie eine

nicht arcmatIsche vorzugsweise oder mehrere/aliphatische Doppelbindungen an einer

beliebigen Stelle irn Molekül außer zwischen den Ringgliedern der Azetidinkornponente enthalten., einer \ Reduktion der Doppelbindungen unterwirft, gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel (I; in die freie Base und/oder eine so erhaltene freie Base in ein Salz umwandelt und gegecenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I; oder deren Salz, worin R,.eine freie Hydroxylgruppe ist, veräthert oder verestert oder eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz* worin R, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, in die . freie Hydroxyverbindung umwandelt»

10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgängsverbindungen Verbindungen der allge-

909847/1226

meinen Formel

(VII).

•X

verwondei;. worin R.-, R₀. R-, R₁. X and ^rL· die in

ι - 2- y 4'

Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben»

11, Yerfahren nach Anspruch 9 oder 10. dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion katalytisch, vorzugsweise durch Hydrierung über, einem Palladiumkatalysator durchführt ο . · .

12/ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII)

. I ■

H
mit Verbindungen der allgemeinen Formel

909 847/12 26 BAD or,G,nau

H O "E.

(ix

K.

kondensiert, wobei H. _; R₂- R·*? R^-- ^- ^{unä z ili} ^^en vorstehenden Formeln die in Anspruch. '" genannten | Bedeutungen baten und Y eine reaktionsfähige Gruppe ist. die unter den angewandten Reafctionsceclingungen zusammen mit dem an das Stickstoffatom gebundenen Wasserstofiatom abspaltbar ist. dass man gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel (I; in die freie Base und/oder eine so erhaltene freie B?.se in ein Salz umwandelt, und da3 man gege benenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, worin R. eine freie Hydroxylgruppe ist, veräthert oder verestert oder eine so erhaltene Verbindung der Formel (i) oder deren SaLz. worin R^ eine verätherte oder veresterte Hydrax7/\Lgruppe ist_;

»in die freie Hydroxyverbindung umv/andel't"·, ..■■·■- ..ΐ,; f;i:; ::bi Mlxcv^r

13./ Verfahren nach Anspruch ~2, dadurch ge da3 Y ein Rest einer organis""c1ierp Säure, vorzugsweise ein Halbgenatom oxy istc - . "■■■ - - ■;" ϊ f-'.'-.a

H) Verfahren nach Anspruch 12 oder Λ.3.-

zeichnet., daß die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Uinethylforniaiaia, fBürnftWli-^^ sulfoxyd oder Methanol, durchgeführt wlrJä^l π is- .Ά üsh

15) Verfahren nach Anspruch 12 bis "r4. xladurefci zeichnet, daß die Reaktion in Gegewärt e±ne^cs ÄS akzeptors₃ vorzugsweise Kaliumcarbonat, durchgeführt

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wird

Verfahren nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Geraisch von optischen Isomeren in diese Isomeren zerlegt und das D-Iscmere isoliert-,

'.f.) Neue AzetidinvertxLndungeii der allgemeinen Formel

^R? -^x X ^R3

H\ /^H (I)

' N

Vi— Z

wor-in R^ ein Alkyl- oder Arylrest ist_s Rp und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom_; einen Alkyl- oder Arylrest stehen. R. eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist und X und Z Jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe; einen Alkylrest, Alkoxyrest. ein Halogenatom oder einen halogensubstituierten Alkylrest, vorzugsweise für einen Trifluormetliylrest stehen_c

8/ Verbindungen nach Anspruch 17-, dadtrch gekennzeichnet, daß R₁ ein Methylrest ist.-

t)/ Verbindung nach Anspruch 17 oder l8₅ dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R₇ beide Wasserstoffatome sind ο

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2Ό Verbindungen nach Anspruch V₁' "bis ;·..£. dadurch gekennzeichnet, daß R₇, eine pharmazeutisch unbedenkliche Acyloxygruppe ist; die von Alkylcarbonsäuren mit "bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise Essigsäure. Propionsäure _s Buttersäure und Isobuttersäure, oder mehrbasischen organischen Säuren, vorzugsweise Bernsteinsäure. Maleinsäure. Weinsäure und Citronensäure, abgeleitet ist,

21) Verbindung nach Anspruch 20 _s dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Acetoxyrest ist.

2ε; Verbindung nach Anspruch 2d,· dadurch gekennzeichnet« daß R. ein Propionoxyrest ist,

23) D-Isomere der Verbindungen gemäß Anspruch If^^ö.

24) D-%(a-Kethylphenäthyl)-3-azetidinola

25) Therapeutisch unbedenkliche,. Salze der Ac et id ie ri verbindungen gemäß Anspruch 1 if bis

2.6} Therapeutisch unbedenkliche Salze gemäß Anspruch 2-p, dadurch gekennzeichnet, daß sie von Maleinsäure., Fumarsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure. Citronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure? Sulfonsäure. Salzsäure«, Bromwasserstoff säure. Schwefelsäure; Phosphorsäure und Salpetersäure abgeleitet sincL

Therapeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch lift bis 26 als aktives Ingrediens in Mischung mit einem geeigneten therapeutischen Trägerο

2θ) Therapeutische Zubereitungen nach Anspruch 2? in Form von festen geformten Dosierungseinheiten.

£9) Therapeutische Zubereitungen nach Anspruch jag* dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit eine

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Tablette ist-

3*0 Zubereitung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit eine Kapsel ist-

3l·) Zubereitung nach Anspruch 27» in Form" einer flüssigen Lösung oder Suspension*

3S) Zubereitung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Plüssigkeit für Injektionszwecke steril ist.

33) Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen gemäß Anspruch 1£ bis 28 in eine für die therapeutische Anv/endung geeignete Form bringt»

3¹O Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen gemäß Anspruch 1φ bis 26 ir.it einem geeigneten therapeutischen Träger mischt =

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