DE2156499A1

DE2156499A1 - N-substituierte 2-Carboxy-l-azacyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE2156499A1
Application number: DE19712156499
Authority: DE
Inventors: Elijah H. West Orange N.J. Gold (V.StA.)
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: MSD International Holdings GmbH
Priority date: 1970-11-17
Filing date: 1971-11-13
Publication date: 1972-05-18
Also published as: FR2114006A1; IL38157A0; NL7115752A; HU164333B; GB1373239A; US3810884A; CA962267A; IE35813B1; FR2114006B1; AT319261B; ES397058A1; IE35813L; AT318638B; ES422801A1; BE775371A; AT319262B; ZA717693B

Description

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SGHERIGO 3JTD in luzern (Schweiz)

N-substituierte 2-0arboxy-1-azacyclisclie Verbindungen

Die Erfindung bezieht sich auf N-substituierte 2-Garboxy-1-azacyclische Verbindungen mit wertvoller pharmakologischer Wirksamkeit, insbesondere Anti-Parkinson-Wirksamkeit.

Demgemäß betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel

^H^ <^ohe3W

(I)

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in welcher Ad eine 1-Adamantylgruppe bedeutet, η für Null
oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Äquivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-
oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und je-

des R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine
Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Gruppe OR bedeutet, in welcher R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgrüppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, benachbarte R -Gruppen nicht beide OR bedeuten,und deren Dehydroderivat-e mit mindestens einer Doppelbindung in azacyclischem Kern, wenn η größer als 1 ist, wobei jedoch Kohlenstoffatome, welche einen OR -Substituenten tragen, nicht über eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze jener Verbindungen, in welchen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet.

Es ist selbstverständlich, daß in jenen Verbindungen, bei denen η Null ist, eine Direktbindung zwischen dem

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ρ
R -substituierten Kohlenstoffatom und dem carboxysubstituierten Kohlenstoffatom besteht, so daß ein dreigliedriger azocyclischer Ring gebildet ist.

Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl und n-Hexyl umfassen. Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl und Cyclohexyl. Die Alkoxy- und Cycloalkyloxyreste sind beispielsweise diese an den azacyclisehen Ring durch in Sauerstoff gebundene Alkyl- und Cycloalkylreste. Die Alkanoylreste sind z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl und Hexanoyl.

Die Verbindungen der Formel I, in welchen R und R Wasserstoff sind und/oder in welchen η 1 oder 3 ist, werden normalerweise wegen ihrer hervorragenden Eigenschaften bevorzugt.

R ist am bevorzugsten Wasserstoff, kann aber sehr vorteilhaft auch eine Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Äquivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations darstellen, welches keinen bedeutenden Unterschied in der Art der pharmakologischen Wirksamkeit im Vergleich zu entsprechender Säure ergibt. R kann daher sehr vorteilhaft ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, Ammonium, substituiertes Ammonium (z.B. Diäthanoiammonium) oder ein Äquivalent von Kalzium oder Aluminium bedeuten. Das Nation wird normalerweise gewählt, um' im Vergleich zur entsprechenden freien Säure die löslichkeit zu er-

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höhen oder die Formulierung zu erleichtern.

Jene Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Öycloalkylgruppe ■» darstellt, können in der Pharmakologie in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B. mit Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Äpfel-, Zimt-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäure und auch mit Sulfonsäuren, wie * z.B. Methan-, Äthan- und Toluol-p-sulfonsäure, verwendet werden.

Wegen ihrer besonders vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind :
1-(1-Adamantyl)-2-carboxyaze tidin,
1-(1-Adamantyl)-pipecolsäure und

1-(1 -Adamantyl )~2-methoxycarbonylazetidin und -- Hydrochloride .

Die I'ehydro-azacyclisehen Ringe können beispiels-" weise der 3-Pyrrolin- und 1,2,3,,6-!Betrahydropyridinring sein.

Die Verbindungen der formel I umfassen optische

2 3

Isomere und wenn R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, umfassen die Verbindungen auch eis- und trans-geometrische Isomere. Alle diese Formen, ob sie nun Mischungen von Isomeren oder aufgetrennte Isomere sind, fallen in den Rahmen der Erfindung.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können 709821/1074

durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, welche bekannte und/oder in der chemischen Literatur veröffentlichte Verfahren zur Herstellung von alicyclischen Stickstoffheterocyclen mit einem Stickstoffatom und zwei bis sieben Kohlenstoffatomen im Ring oder zur Herstellung von Adamantylaminen umfassen.

Die Grundstufe einer solchen Reaktion wird normalerweise entweder die Bildung des azacyclischen Ringes oder die Einführung der 1-Adamantylgruppe an das Stickstoffatom des azacyclischen Ringes beinhalten. Die Grundstufe sei durch die folgenden Verfahren A bis D erläutert, in wel-

chen Ad, R und η die für Pormel I angegebene Bedeutung haben und jedes R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl oxy gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellen, mit der Maßgabe, daß für den Pail, daß η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, benachbarte R -Gruppen nicht beide Hydroxy-', Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkyloxy- und Acyloxygruppen sind.

A) Bine Verbindung der Pormel

H (OHR⁵)

(OHR)
CT ^CH. CO₂H (II)

B ^{1 1}

oder deren Salz oder Ester in der Carboxylgruppe oder deren Dehydroderivat oder dessen Salz oder Ester mit mindestens einer cie-Doppelbindung in dem (CHR )_n~Teil, wenn n größer

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als 1 ist, wobei jedoch ein Kohlenstoffatom, das als R-Substituenten eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkoxy- oder Acyloxygruppe trägt, mit einem anderen Kohlenet off Atom Alant doppelt gebunden «ein leejin, wird mit einer Verbindung der Formel

■ ' . Y²

I (in)

Ad

kondensiert, wobei in den 3?ormeln entweder die beiden

1 2 -

Gruppen Y zusammen eine Iminogruppe und Y eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe oder jedes Y eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe und Y eine Amino (-NHp) gruppe bedeuten.

B) Eine Verbindung der lormel

H (OHR⁵)
^G ' ^CH-CO₂H , (IV)

R^ Y^ Y*

in welcher einer der Symbole Y und Y die Gruppe -NH-Ad und das andere eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe bedeutet, oder deren Salz oder Ester in der Carboxylgruppe oder deren ^ehydroderivat oder dessen Salz oder Ester mit mindestens einer cis-Doppelbindung in dem (CHR )_n-Teil, wenn η größer als 1 ist, wobei jedoch ein

5
Kohlenstoffatom, das als R -Substituenten eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkoxy- oder Acyloxygruppe trägt, mit einem anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt ge-

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bunden sein kann, wird einer intramolekularen Cyclisation unterworfen.

C) Eine Verbindung der Formel

H ' (CHR⁵)^

Q^ ^CH-CO₂H _t (V) R² Y⁵ Y⁶

5 6 in welcher eines der Symbole Y^ und Y die Gruppe -NH-Ad unddas andere eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe oder beide Symbole Y und Y reaktive organische oder anorgani sehe Estergruppen bedeuten oder deren Salz oder Ester in der Carboxylgruppe oder deren Dehydroderivat oder dessen Salz oder Ester mit mindestens einer cis-Doppelbindung in dem (CHR ) -Teil, wenn η größer als 1 ist,

5 wobei jedoch ein Kohlenstoffatom, das als R -Substituenten eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkoxy- oder Acyloxygruppe trägt, mit einem anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt gebunden sein kann, wird, wenn eines der Symbole

S 6 ·

Y und Y die Gruppe -NH-Ad bedeutet, zur Bildung des azacyclischen Ringes einer intramolekularen Cyclisation oder, wenn beide Symbole Ί. und Y organische oder anorganische Estergruppen bedeuten, zur Bildung des azacyclischen Ringes einer intermolekularen Kondensation mit einer Verbindung der Formel

id' ("J

unterworfen.

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I)) Eine Verbindung der Formel

R²

CH.CO₂H ' (VII)

N H

oder deren Salz oder Ester an der Carboxylgruppe oder deren Dehydroderivat oder dessen Salz oder Ester mit mindestens einer cis-Doppelbindung in dem (CHR ) -Teil des azacyclischen Ringes, wenn η größer als 1 ist, wobei Jedoch.

5
ein Kohlenstoffatom, das als R -Substituenten eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkoxy- oder Acyloxygruppe trägt, mit einem anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt gebunden sein kann, wird mit einer Verbindung der Formel

X-Ad , (VIII)

in welcher X für eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe steht, kondensiert.

Ein nach diesem Verfahren A bis D erhaltenes Produkt wird wenn erforderlich einer oder mehreren der folgenden Stufen in geeigneter Reihenfolge unterworfen:

a) Entfernung der Estergruppe an der Carboxylgruppe;

b) Entfernung der Estergruppe an der Acyloxygruppe R ;

c) Veresterung an der Carboxylgruppe zur Einführung einer Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

d) Veresterung einer Hydroxygruppe R zur Einführung einer Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen;

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e) Auftrennung einex Mischung iron Isomeren in ihre Bestandteile;

f) Hydrogenierung einer Verbindung mit .mindestens einer 3>oppel"bindung zur ent*preuh.«nö«n gee&i;tigten Verbindung!

g) "überführung des Produktes in ein Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation oder Anion,

Ί Venn im "Verfahren A jede Gruppe Y eine reaktive

2 organische oder anorganische Estergruppe und Y eine Amino (SH₂)-Gruppe bedeutet, wird die Kondensation vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, insbesondere Natriumbiearhonat, durchgeführt. Jedes Symbol Y kann z.B. eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe, beispielweise Methanoder Toluol-p-sulfonyloxy, Chlor- oder Jodatom bedeuten oder stellt jedoch vorzugsweise ein Bromatom dar. Die Kondensation wird im allgemeinen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Toluol, Xylol oder Acetonitril, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zur oder bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

" Wenn (im Verfahren A) die beiden Gruppen Y

eine Iminogruppe und Y eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe bedeuten, kann die Reaktion 'mit oder ohne einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden.. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dann ist es vorzugsweise Xylol, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Acetonitril. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden, z.B. bis zur oder bei der Rückflußtemperatur

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des Lösungsmittels, wenn dieses verwendet wird. Die Gruppe

ρ
Y stellt vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe, z.B. eine Methan- oder Toluol-p-sulfonyloxygruppe, oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar.

Im Verfahren B kann die reaktive organische oder anorganische Estergruppe z.B. eine Kohlenwasserstoffsulf onyloxygruppe , beispielsweise Methan- oder Toluol-psulfonyloxy, oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. ™ Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Wasser, Xylol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zur oder bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Die Reaktion kann z.B. in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise Natriumcarbonat oder -bicarbonat oder einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin, durchgeführt werden. Insbesondere wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion in Gell genwart einer starken Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure,wie z.B. Chlorwasserstoffsäure,'als Cyclisierungsmittel durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel IV können aus den entsprechenden N-Acylverbindungen durch Hydrolyse, vorzugsweise mit starker Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden. Die Hydrolyse der N-Acylverbindung zur Verbindung der Formel IV und die nachfolgende Cyclisierung der Verbindung der Formel IV gemäß der Er-

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findung kann einfach in einer Stufe auf diesem Weg durchgeführt werden. Die N-Acylgruppe kann irgendeine geeignete Schutzgruppe/, z.B. Benzoyl, welche bei der. Synthese der genannten N-Acylverbindung z.B. aus einem <Λ, 6i>-Dihalogenalkan wünschenswert ist, wobei die Halogenatome durch eine N-Adamantylaeylaminogruppe und durch eine oC-Halogencarboxymethylgruppe nach bekannten Methoden ersetzt werden können.

Verbindungen der Formel IV, in welchen Y die Gruppe -NH-Ad bedeutet, können z.B. gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

H (CHR⁵)., X H iCHR⁵)„ H

0 C H · * R^ 0 G NH

0 0 A

(XI) (X)

ROH, HX

Η_χ JCHR^)_n

C < CH.CO₂R

R X H-N

Ad

worin R², R⁵, Ad und η die (IVA)

vorher angegcibenen Bedeutungen haben, X für eine reaktive Estergruppe, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod steht und ROH ein Alkohol, vorzugsweise ein niederes Alkanol, odor Wasser ίκΐ , R also vorzugsweise KJederalkyl oder Wasserstoff bedeutet. Verbindungen der Pornel (JVA), in welcher X lint»

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BAD ORIGINAL

Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe bedeutet, können durch selektive O-Acylierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen, welche ihrerseits durch Öffnen des 'Lactonringes einer Verbindung der Formel (X) erhalten werden können, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I mit einer Hydroxygruppe Έ. werden zweckmäßig durch Ringschluß nach Verfahren A einer Verbindung der Formel
H CH(OH). (CHR⁵)^

C \ CH.CO₂H (XI)

2 S

RN-H Y

. i
Ad

oder

H (CHR⁵)_n-1.CH(OH) ,

C CH-CO₂H (XIA)

R² Y H —N

Id

2 oder deren Salz oder Ester, in welchen Formeln Ad, R , R und η die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, η jedoch nicht Null ist, und Y für Chlor, Brom oder Jod steht, hergestellt werden. Diese Verbindungen können durch Reaktion von Amantadin (Ad-NH₂) mit einer Verbindung der Formel

R²CH^-^CH. (CHR⁵^_-1.CHY.CO₂H (XII) oder _n

R²CHY. (CHR⁵)_n-1.CH —^CH.COgH (XIIA)

p C

oder deren Salz oder Ester, in welchen Formeln R , Έγ , Y und

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η die zuvor genannten Bedeutungen haben, η jedoch nicht Null ist, hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eine "Gruppe R eine Hydroxygruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 1 "bis 7 Kohlenstoffatomen ist, kann auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel

H Z

C ^CH.0O₀H

ΈΓ N

Ad

ο oder deren Salz oder Ester an der Carboxylgruppe,. worin R und Ad, die zuvor angegebene Bedeutung haben, und Z die Gruppe

(CHR⁵)_m.(C=O).(CHR⁵)_n-m-1

ist, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4, n, welches größer

5 als m ist, eine ganze Zahl von 1 bis 5, und R die zuvor angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in beispielsweise wässerigem Äthanol und,wenn gewünscht, Unterwerfen des erhaltenen Produktes einer oder mehreren der vorher angeführten Stufen (a) bis (e) und (g) in geeigneter Reihenfolge hergestellt werden.

Wenn eine Säure der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz gewünscht ist, wird normalerweise, vorgezogen, einen entsprechenden Ester herzustellen und dann den entstandenen N-(1-Adamantyl)-azacyclischen-carbonsäureester in die Säure überzuführen, welche, wenn gewünscht,

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dann in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird. Beispielsweise kann ein Ester der Säure der Formel II oder IV im Vergleich zur Säure selbst bevorzugt ,verwendet werden,. Ein Methyl- oder Äthylesterprodukt kann leicht zur gewünschten Säure hydrolysiert werden, vorzugsweise mit Bariumhydroxyd; ein Benzylesterprodukt kann zu der gewünschten Säure, z.B. mit Palladium auf Kohle hydrogenolysiert werden. Benzyl-, substituierter Benzyl- und 2,4-Dinitrobenzplsulfenylester können oftmals bequem durch Photolyse in die gewünschte Säure übergeführt werden.

Wenn das Produkt eine Mischung von Isomeren ist, z.B. optische Isomere oder cis-trans-Isomere, kann die Mischung durch Standardmethoden aufgetrennt werden, z.B. durch

/Cn s I~a U is·, ti« *>.
fraktionierte e von eis-trans-Isomeren oder von

diastereoisomeren Salzen von optischen Isomeren.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Behandlung einer Lösung oder Suspension der freien Base in einem organischen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure, und anschließende Gewinnung des Salzes durch Kristallisation.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1: 1r(1-Adamantyl)-2-methoxycarbonal-azetidin.

Zu 1,8 1 Acetonitril werden 101,1 g 1-Aminoadamantane, 192 g Methyl-2,4-dibrombutyrat und 124 g

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Natriumbicarbonat gegeben., und es wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man gießt in 9 1 gesättigte wässerige Matriumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet den organischen Extrakt mit Natriumsulfat, filtriert, entfernt die lösungsmittel und destilliert das Produkt bei 131 - 135°C (0,2 mm). Eine analytische Probe des gewünschten Esters schmilzt bei 84,5 - 86°C. Das Hydrochloridsalz, hergestellt aus der freien Base mit ταέΛ ätherischem Chlorwasserstoff, schmilzt bei 147 - 147, 5°C

In ähnlicher Weise kann durch Austausch des Methyl-2,4-dibrombutyrat des Beispiels 1 durch äquivalente Mengen von Äthyl-2,4-dibrombutyrat, Methyl-3-äthyl-2,4-dibrombutyrat, Methyl-3-hydroxy-4-methyl-2,4-dibrombutyrat, Methyl-3-acetoxy-2,4-dibrombutyrat, ithyl-3-propionyloxy-6-methyl-2,6-dibromhexanoat und Athyl-3-meth.oxy-5-meth.yl-2,5-dibrompentanoat

1-(1 -Adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-azetidin, 3-Äthyl-1-(adamantyl)-2-methoxycarbonyl-azetidin, 3-Hydroxy-4*-methyl-1 -(1 adamantyl)-2-methoxycarbonyl-azetidin, 3-Acetoxy-1-(1-adamantyl) -2-methoxycarbonyl-azetidin, 3-Propionyloxy-6-methyl-1-(1-adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-piperidin bzw. 3-Methoxy-5-methyl-l-(1-adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-pyrrolidin hergestellt werden. · .

Beispiel 2: 1-(1-Adamantyl)-2-azetidincarbonsäure

Eine Mischung von 2,9 g 1-(1-Adamantyl)-2-methoxycarbonyl-azetidin und 3,2 g Bariumhydroxid (Octahydrat) in 30 ml Wasser wird 35 min am Rückfluß erhitzt.

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Man fügt 45 ml V/asser zu und leitet Kohlendioxyd durch bis der Niederschlag aufhört. Man filtriert und entfernt das Wasser, um das Produkt dieses Beispiels' zu erhalten. ■Έΐηβ analytisch reine Probe, umkristallisiert aus Ohloroform/Hexan, schmilzt bei 172 - 173,5⁰C

Beispiel 3: 1-(1-Adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-pyrrolidin

Zu 450 ml Acetonitril gib;b man 25,0 g

^ 1-Aminoadamantan, 52,8 g Äthyl-2,5-dibrompentanoat und 3,1 g Natriumbicarbonat und erhitzt 24 Stunden am Rückfluß. Man gießt in 2,5 1 Wasser enthaltend 10 g Natriumhydroxyd, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Äther. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filterung und Entfernung der Lösungsmittel, destilliert man das Produkt dieses Beispiels bei 112 - 115⁰C (0,01 mm). Das Hydrochloridsalz, hergestellt aus der freien Base mit ätherischem Chlorwasserstoff, schmilzt bei 187 - 188⁰C.

Beispiel 4: 1-(1-Adamantyl)-prolin

Eine Mischung von 5,22 g 1-(i-Adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-pyrrolidin und 8,8 g Bariumhydroxyd (Octahydrat) in 75 ml Wasser wird 2 /4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man arbeitet weiter gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 und erhält das Produkt dieses Beispiels. Eine analytische Probe, erhalten durch Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexan, schmilzt bei 257 - 261⁰C.

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Beispiel 5: 1-(1-Adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-piperidin

Zu 450 ml Acetonitril werden 25,0 g 1-Aminoadamantan, 55,2 g Äthyl-2,6-dibromhexanoat und 3,1 g Natriumbicarbonat gegeben, und die Reaktion wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 ausgeführt. Das Produkt dieses Beispiels destilliert bei 126 - 126,5°C (0,01 mm). Das Hydroehloridsalz, hergestellt aus der freien Base mit ätherischem Chlorwasserstoff, schmilzt bei 184 - 185 C.

Beispiel 6: 1-(1-Adamantyl)-2-pipecolsäure

1-(1-Adamantyl-2-äthoxycarbonyl-piperidin hydrolysiert man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2, durch 4-tägiges Erhitzen am Rückfluß. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert; man erhält ein analytisch reines Produkt, das unter Zersetzung zwischen 230 und 260⁰C schmilzt.

Beispiel 7: 1-(1-Adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-aziridin

Eine lösung von 100 g Äthyl-2,3-dibrompropionat in 390 ml Benzol wird auf 8⁰C gekühlt und eine Mischung von 58 g 1-Aminoadamantan und 78 g Triäthylamin wird langsam mit kräftigem Rühren hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung auf 20 - 25°C gehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.und gerührt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man entfernt den Äther und Benzol aus dem FiItrat

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und destilliert das Produkt, dieses Beispiels bei 140 - 143°C (0,1 mm).

Beispiel 8: Natrium 1-(1-adamantyl)-aziridin-2-carboxylat

1,5 g (0,006 Mol) 1-(i-Adamantyl)-2-äthoxycarbonyl-aziridin in 2,5ml Wasser, enthaltend 0,2 g (0,0051 Mol) Natriumhydroxyd werden 18 Stunden gerührt. Man wäscht die Lösung mit Äther, entfernt das Lösungsmittel und erhält das Produkt dieses Beispiels, Snip. > 300 C (Zers.)

Beispiel 9: 1-(1-Adamantyl)-1,2,3,6-tetrahydropicolinsäure

A. 1-(1-Adamantylamino)-4— chlorbut-2-in

Eine Mischung von 151 g (1,0 Mol) 1-Aminoadamantan und 123 g (1,0 Mol) 1,4-Dichlorbut-2-in und 84 g Natriuinbicarbonat in 1 1 Acetonitril wird 1 Stunde erhitzt. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält das Produkt dieses Beispiels. Man löst in Äther und fällt sein Hydrochlorid mit ätherischem Chlorwasserstoff.

B. 1-(N-1-Adamantylbenzainid$-4*-chlorbut-2-in

Man löst 235 g (0,85 Mol) 1-(i-Adamantyl)-4-chlorbut-2-in-hydrochlorid in 500 ml Wasser. Unter kräftigem Rühren und Kühlen fügt man 330 g (2,5 Mol) 30 9^-ige Natriumhydroxydlösung und unmittelbar anschließend 140 g (1,0 Mol) BenzcjLchlorid zu. Nach 1 Stunde wird das Produkt dieses Beispiels abfiltriert.

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C. Diäthyl-5-(N-1-adainantylbenzamiäi}-1-formamidopent-3-in-1,1-dicarboxylat

Zu einer Suspension von 7,7 g ,(0,16 MoI)

Natriurohydrid (als eine 50 ?6-ige Dispersion in Mineralöl) in 10 ml trockenem Benzol wird eine Lösung von 29,2 g (0,17 Mol) Diäthylformamidomalonat in 50 ml trockenem Benzol hinzugefügt; man erhitzt 30 min am Rückfluß. Zu der am Rückfluß kochenden Mischung wird eine Lösung von 47,0 g (0,14 Mol) 1-(N-1-Adamantylbenzamido)-4-chlorbut-2-in ^rn 50 ml Benzol gegeben und weiter 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man kühlt, zersetzt einen etwa vorhandenen Überschuß an Hydrid mit einer kleinen Menge Äthanol und anschließender Zugabe von 100 ml Wasser, und filtriert dann das Produkt dieses Beispiels ab.

D. Diäthyl-cis-5-(N-1-adamantylbenzamido)-1-formamidopent-3-en-1,1-dicarboxylat

Eine Lösung von Diäthyl-5-(N-1-adamantylbenzamido) -1-formamidopent-3-in-1,1-dicarboxylat in Äthylacetat wird mit 10 # Palladium/Holzkohle (2,5 g/Mol) bei atmosphärischem Druck hydrogeniert, und die Reaktion nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff gestoppt. Man filtriert, dampft ab und erhält das Produkt dieses Beispiels.

E. cis-5-(N-1-Adamantylbenzamido)-1-aminopent-3-en-1-carbonsäure

Sine Mischung von 30.7 g (0,06 Mol) Diäthyl-cis-

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5-(N-1-adamentylbenzamido)-1-formamidopent-3-en-1,1-dicarborylat und 315 ml*1,5 M Schwefelsäure wird 2,5 Stunden

am Rückfluß erhitzt. Man kühlt, wäscht gujb mit Äther und fügt eine wässerige Lösung von 143 g (0,45 Mol) Bariumhydroxyd (8HpO) zu und filtriert. Das saure Filtrat wird zu einer kleinen Masse eingedampft, man kühlt und erhält das Produkt dieses Beispiels.

F. cis-5-(N-1-Adamantylbenzamido)-1-brompent-3-en-1-carbonsäure

Zu einer gekühlten (O⁰C) Lösung von 17,0 g (0,035 Mol) cis-5-(N-1-Adamantylbenzamido)-1-aminopent-3-en-1-carbonsäure in 100 ml 2.5N Schwefelsäure, enthaltend 20 g (0,17 Mol) Kaliumbromid, werden 5,5 g (0,08 Mol) Natriumnitrit während 30 min portionsweise zugegeben. Das · Produkt dieses Beispiels, welches sich von der Lösung abtrennt, wird isoliert.

G. 1-(1-Adamantyl)-1,2,3,6-tetrahydropicolinsäure

9,0 g (0,02 Mol) cis-5-(F-1-Adamantylbenzamido)■ i-brompent-3-en-i-carbonsäure in 100 ml 10 #-iger Chlorwasserstoff säure werden 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther gewaschen. Er wird in einer geringen Menge Wasser wieder aufgelöst und man· neutralisiert mit Amberlite IR-4-B-Harz. Das Harz wird entfernt und man behandelt das Filtrat mit 100 ml 1 N Bariumhydroxyd und erwärmt 30 min

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auf 50⁰C. Man fügt einen leichten Überschuß 2N Schwefelsäure zu, filtriert und neutralisiert das Filtrat mit IR-4B-Harz. Man entfernt das Wasser im Vakuum und erhält

Andere Vertreter von Verbindungen im Rahmen dieser Erfindung sind :

4-Isopropyl-l-(1-adamantyl)-2-carboxyazetidin; 4-Acetoxy-6-methyl-1-(adamantyl)-1-aza-2-äthoxycarbonylcycloheptan;

5,6-Dimethyl-1-(1^adamantyl)-1-aza-2-carboxycyclooctan; 6-Methyl-4-propoxy-1-(1-adamantyl)-2-pipecolsäure; 4-Isopropyl-8-methyl-6-propoxy-1-(1-adamantyl)-1-aza-2-carboxycyclooctan;

3-Propionoxy-1-(1-adamantyl)-2-cyrboxypyrrolidin; 6-Methyl-1 -(-1 -adamantyl) -1 -aza-^-carboxy^-cyclohexen und 1-(1 -Adamantyl) -i-aza^-carboxy^jö-cyclooctadien.

Beispiel 10: ( + )-/(,-)-1-Adamantyl-2-carboxyazetidin

A. d,1-1-(1-Adamantyl)-2-benzyloxycarbonylazetidin

0,1 g (0,004 Mol) Natrium werden in 432 g (4 Mole) Benzylalkohol gelöst. Man fügt 20.0 g (0,08 Mol) ά., 1_-1-(1-Adamantyl)-2-methoxycarbonylazetidin (Beispiel 1) und 60 g 5A Molekularsieb hinzu und erhitzt am Dampfbad 16,5 Stunden. Man kühlt, verdünnt mit 2 1 Äther,, fügt 10,0 g Oxalsäure hinzu und extrahiert mit Wasser. Man macht den wässerigen Extrakt mit Natriumbicarbonat basisch und .-

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extrahiert mit Äther; man trocknet den ätherischen Extrakt über Natriumsulfat, filtriert und dampft ab, um das Produkt dieser Stufe zu erhalten. Nach Umkristallisieren aus Hexan -BO⁰Q HOhmilet der Beter bei 55 - 56°C.

B. Auftrennung der d-Kampfer—10—SuIfonatsalze

4,58 g (0.0197 Mol) d-Kampfer-10-sulfonsäure in 130 ml Methanol werden zu einer gerührten Lösung von 6,41 ti (0,0197 Mol) d, 2-1-(1 -Adamantyl)-2-benzyloxy car bony lazetidin in 100 ml Methanol gegeben. Man entfernt das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand mit Äther, um die feste diastereoisomere Mischung, Smp. 156 — 157°C, zu erhalten. Die Mischung wird in 312 ml heißem Wasser aufgelöst und filtriert, man läßt auskristallisieren, um das rohe^(+)-Diastereoisomer und die Mutterlauge zu erhalten. Man kristallisiert wiederum, /JXJ-q =+66,6 (e = 0,3 Äthanol), Smp. 103 - 111°C.

Das Volumen der Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt, mit dem ( + )-Diast ere aisomer beimpft und'langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mutterlauge wird vom Niederschlag abdekantiert, das Volumen auf 25 ml eingeengt und das rohe (-)-Diastereoisomer auskristallisieren gelassen. Man löst in heißem Äthylacetat, kühlt, filtriert und entfernt das Lösungsmittel aus dem Piltrat. Man verreibt den Rückstand mit Äther und erhält das (-)-Biastereoisomer, ^ =-27,8° (c = 0,3, Äthanol), Smp. = 103 bis 111°C.

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C. (+) -1 -(1-Adamantyl) -2-benzyloxycarbonylaze tidin

Das (+)-diastereoisomere Salz der vorhergehenden Stufe behandelt »an nit Natriumbicarbonat und extrahiert die freie Base in Äther. Man trocknet die ätherische Lösung Über Natriumsulfat, filtriert, entfernt den Äther und kristallisiert das Produkt dieser Stufe aus Hexan bei -2O⁰C um; Z^7p = +75,4° (c = 0,3, Chloroform), Smp. 43.-44 C.

D. (+)-1-(1-Adamantyi)-2-carboxyazetidin

Der (+)-Benzylester der vorhergehenden Stufe

wird in Äthanol über 5 ί» Palladium auf Kohle bei 3,5 kg/cm hydrogenolysiert bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält ein Produkt dieses Beispiels; £j*J-q - +79,7° (c = 0*3, Äthanol), Smp. = 158 - 160⁰C (Zers.)

B. (-)-!-(1-Adamantyl)-2-benzyloxycarbonylazetidin

Man behandelt das (-)-diastereoisomere Salz in gleicher Weise wie das (+)-Siastereoisomere in Stufe C und erhält das Produkt dieser Stufe als ein öl.

F. (-)-1-(1-Adamantyl)-2-carboxyazetidin

Man erhält das zweite Produkt dieses«Beispiels auf eine Weise, die gleich jener für das (+)*-Enantiomer in Stufe D verwendeten ist; Smp. 157 - 159°C, £ßC7j^ --83,9° (c = 0,3, Äthanol) nach Verreiben mit Äther.

Parkinsonismus ist eine degenerative Krankheit des Nerven-

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systems. Diese Krankheit zeigt sich durch ihre drei Hauptmerkmale: unfreiwilliger Tremor, Starrheit und Akinese. Die unter diesem Zustand gezeigten extrapyramidalen Syndrome uffifaoisön Atmarm&litfeiten im Gtetng und in äax· Körperhaltung,

Augenmuskelstörungen und übermäßiger Speichelfluß.

Versuche zur Behandlung dieser Symptome haben die Verwendung solcher Klassen von Drogen wie beispielsweise Antihistaminen (z.B. Diphenhydramin), Anticholinergika (z.B. Atropinsulfat, Trihexyphenidyl) und Amphetaminen (z.B. Dext-roamphetaminsulfat) mit verschiedenen Erfolgsgraden mit sich gebracht. Diese Drogen haben jedoch wegen ihrer Nebeneffekte eine etwas begrenzte Anwendbarkeit. Beispielsweise können Anticholinergika bei bestimmten Personen akute Glaukoma hervorrufen; Antihistamine können Schläfrigkeit bewirken und Amphetamine und ähnliche C.N.S.-Stimulantien sind kontraindiziert .bei jenen Patienten, die auch Herzzustände haben.

In jüngster Zeit wurden L-Dopa und Amantadinhydrochlorid, Drogen, die zunächst wegen ihrer antiviralen Wirksamkeit verwendet wurden, zur Behandlung der Symptome des Parkinsonismus eingeführt, Diese Drogen, obwohl vielversprechend, erfordern hohe Dosen und bewirken als Nebeneffekte Schwäche, was ihre Anwendbarkeit begrenzt. Es ist Ziel dieser Erfindung, ein neues Mittel mit gutem therapeutischem Index zur Behandlung der Erscheinungsformen der Krankheit zu schaffen.

Bei Tests an Ratten zeigen die erfindungsgemäßen

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Verbindungen die gewünschten Resultate bei Dosen, die bedeutend niedriger sind als jene von Amantadin-hydroChlorid, welche zur Erreichung einer gewünschten Reaktion erforderlich sind, und als Begleiterscheinung dieser niedrigen Dosen is'j eine bemerkenswerte Abnahme der Schwäche zustände, z.B. Nervosität, Schlaflosigkeit, psychische Reaktionen und Ataxie festzustellen, welche bei der Verabreichung von Auanvadin-hydrochlorid auftreten können.

Auf Grund von Standard-Laboratoriumstests und -verfahren beträgt die wirksame Dosis des Wirkstoffes der Zusammensetzungen dieser Erfindung etwa 0,3 bis 6 mg pro kg Säugexierkörpergev/icht und pro Tag, d.h. etwa 15 bis 400 mg pro (Tag für einen erwachsenen Menschen. Pur die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, d.h. für jene, bei welchen η 1 oder 3 ist, kann der Dosisbereich etwa 0,6 bis 3 mg pro kg und pro Tag betragen. Die verabreichte Tagesdosis hängt natürlich vom Alter, Gewicht und Fortschritt der Krankheit des Smpfängers ab. Doseneinheiten können z.B. 1 bis 100 mg des Wirkstoffes enthalten.

Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Ein pharmazeutisch annehmbarer Träger wird entsprechend der verwendeten Verabreichungsart und entsprechend den physikalischen Eigenschaften der Verbindungen ausgewählt. Der Träger soll mit zu verabreichenden Verbindung chemisch nicht reagieren. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen

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enthaltenden Zubereitungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Suspensionen, Suppositorien UeCigl. vorliegen.

In den pharmazeutischen Formulierungen können solche pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel wie V/asser, Gelatin, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, ' pflanzliche Öle, Gummis und" Theobromaöl verwendet werden.

Die folgenden Beispiele betreffen Tabletten-, Kapsel- und Suppositorienformulierungen, die eine neue Verbindung gemäß der Erfindung enthalten. Die Formulierungen üind bloß erläuternde und keine begrenzenden Beispiele; insbesondere können anstelle von 1-(l-Adamantyl)-2-carboxyazetidin andere Wirkstoffe eingesetzt werden.

I. Tablettenformulierungen

Überzogene Tabletten: mg/Kem

1-(T -Adamantyl)r-2-carboxyazetidin 4

Lactos, U.S.?. 62

Dicalciumphosphat 40 ITatriumlaurylsulfat * 10

Polyvinylpyrrolidon 10 Wasser (50 ml/1000 Kerne)

Maisstärke 20

Trocknung

Natriumlaurylsulfat 2

Magnesiumstearat 2

Tablettengewicht . 150

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Verfahren: Das 1-(1-Adar.antyl)-2-carboxyazetidin wird mit der Lactose, den Dicalciumphosphat und der ersten Menge des !Tatriumlaurylsulfat gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb ITr.60 gesiebt und mit einer Polyvinylpyrrolidon enthaltenden wässerigen Lösung granuliert. Man setzt das notwendige Viasser zu, um die Pulver in eine pastöse Masse überzuführen. Die Maisstärke wird hinzugefügt, und man nischt kontinuierlich bis ein gleichmäßiges Granulat gebildet ist. Die Mischung wird durch ein Sieb Nr.10 hindurchgehen gelassen, auf einen Tablett ausgebreitet und in einem Ofen bei 100⁰C 12 bis 14 Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr.16 ausgesiebt, Uatriumlaurylsulfat und Magnesiumsulfat werden zugemischt, und die Mischung wird in einer Tablettierungsmaschine zu Tabletten der gewünschten Ροπή verpreßt.

Überziehen: Die erhaltenen Kerne werden mit einem Lack behandelt und mit Talk bestäubt, um die Absorption von Feuchtigkeit zu verhindern. Unterschichten v/erden aufgebracht, um den Kern abzurunden. Es wird eine ausreichende Anzahl von Lacküberzügen aufgetragen, um den Kern vollkommen einzuschließen. Zusätzliche Unterschichten und Glättungsübersüge werden aufgebracht, um die Tabletten abzurunden und glatt zu dachen, farbüberzüge werden aufgebracht, bis die gewünschte Farbtönung erhalten ist. Nach der Trocknung werden die Tabletten poliert, um ihnen einen gleichmäßigen Glanz zu geben.

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II. Kapselformulierung

Rezept: mg/Kapsel

1-(1-Adamantyi)-2-carboxyazetidin 'A-

■» -iatriumlaurylsulfat 20

lactos 150

Kagnesiumstearat 76

250

Verfahren: 1-(1-Adamantyl)-2-carboxyazetiäin, Natriumfc laurylsulfat und Lactose werden miteinander gemischt und durch ein Sieb Iir.80 hindurchgehen gelassen. Kagnesiumstearat wird zugesetzt und eingemischt, und die Mischung wird in zweixeilige Gelatinekapseln geeigneter Größe eingefüllt.

III. Suppositorien
Rezept:

1-(1-Adamantyl)-2-carboxyazetidin 8 mg Theobromaöl, Pharm. Reinheit,auf 2 g

Kerstellungsmethoäe : Ss wird eine Aufschlämmung

aus dem 1-(1-Adamantyl)-2-carboxyazetidins und einem Teil des geschmolzenen Theobromaö'ls hergestellt und dann das restliche Theobromaöl zugesetzt. Die geschmolzene Mischung wird, während ihre Gleichmäßigkeit aufrechterhalten wird, in geeignet vorbereitete Formen gegossen und abkühlen gelassen.

BAD ORIGINAL 209821/1074

Claims

PatentansOrüche :

Verbindungen dar Formel

H^ (CHRO_n

C^ "^CH.CO₂R¹ , (I)

R² ^ "^^

Ad

in wclc-lier Ad eine 1 -Adanantylgruppe bedeutet, η für 2Tu.11 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, R ein '..assorstoffatora, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe ".ix 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder ein Äquivalenz eines pharmazeutisch annehmbaren Kation,

R ein Wasserstoffatoll, eine Alkyl- oder Eydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis δ Kohlenstoffatomen und jedes R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine

4 4

Gruppe OR bedeutet, in welcher R ein Wasserstoffatom, eine

Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß η eine ganze Zahl von

3 4

2 bis 5 ist, benachbarte R -Gruppen nicht beide OR bedeuten, und deren Dehydroderivate mit mindestens einer Doppelbindung in dem ^GHR )_n~Teil des azacyclischen Ringes, wenn η größer

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als 1 ist, wobei jedoch Koiilens toff atome, die einen OR-Substiöuenten tragen, mit einem anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt gebunden sind, und die pharmazeutisch annehmbare^Siureadditionssalze jener Verbindungen, in welchen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet.

2, Gesättigte Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen Ad und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen

™ haben, R ein Wasserstoffaüom, eine Alkylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen oder ein Äquivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations,

—.2.

R ein V/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe OR

bedeutet, in welcher R ein V/asserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyl- k gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Maßgabe, daß für den Pail, daß η eine ganze Zahl von 2 bis

3 4

ist, benachbarte R -Gruppen nicht beide OR bedeuten, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze jener Verbindungen, in welchen R ein V/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, in welchen R

und R Wasserstoff sind.

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4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, in welchen η 1 oder 3 ist.

5. Verbindungen nach einen der Ansprüche 2 bis 4,

in welchen K' eine. Methyl- oder Äthylgruppe oder Wasserstoff, Natrium oder Kalium ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(1-Adamant yl )-2-carboxyazetidin.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(1-Adas:antyl)-pipecolsäure. -

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(1-Adanar.tyl)-2-ae "GhOXy earbonyl-azetid in.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, welche in der Beschreibung besonders genannt sind, mit Ausnahme der Verbindungen nach den Ansprüchen 6 bis 8.

10. Gesättigte Verbindungen nach einen der vorhergehenden Ansprüche, in Vielehen R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in Form ihrer Säureadäitionssalze nit KaIein-, Pumar-, Bernstein-, V/ein-, Zitronen-, i-Lpfel-, Zimx-, Ghlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure.

11c Das Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 8. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

BAD 209821/1074

Formel

(D

in welcher Ad eine 1-Adariantylgruppe bedeutet, η für Null oder eine ga^ze Zahl von 1 bis 5 steht, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,oder ein Äquivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Plydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlensxoffatomen und jedes

R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylocer Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe OR bedeuten, in welcher R ein Wasserstoffatorn, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlens-:offatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen odsr eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Maßgabe, da3 "für den ?all, daß η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, benachbarte R-Gruppen nicht beide OR bedeuten, oder deren Dehydroaerivate mit mindestens einer Doppelbindung in dem (CHR ) -Teil des azacyclischen Ringes, wenn η größer als 1 ist, wobei

jedoch Kohlenstoffatome, die einen CR -Substituenten tragen,

209821/1074 BAD

mit einen anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt gebunden sind, oder eines pharmazeutisch, annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung, in welcher R ein .V/asserstoffatom oder eine Alkyl-, rlydroxyall:yl- oder Cycloalkylgruppe bedeute, gekennzeichnet durch die Anwendung bekannter Methoden cur lierstellung von alicyclischen Stickstoffheterocyclen mi"j einem Stickstoffatom und zwei bis sieben Kohlenstoffatomen in Hing oder zur Herstellung von Adamantylaminen.

'i 5. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

V ^CH-CO₂H , (II)

2 11
R Y Y

ρ
in welcher R und η die im Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben, jedes R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, cine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxygrupjje r:iit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe rät 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, wobei jedoch, wenn η eine ganze· Zahl von 2 bis 5 ist, von benachbarten

it -Gruppen nicht beide Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkyloxy- und ^.cyloxygruppen sind, oder deren Salz oder Ester an der Carboxylgruppe oder deren -^ehydroderivat oder do-sson Salz oder Ester Liit mindestens einer cis-Doppelbindung in dc::. (CHR"³),,-Teil, wenn η größer als 1 iot, wobei jedoch

η —

ein ICohlenstoffatora, das als R -Substituenten eine Hydroxy-,

209821/1074 _BAD oRva

Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkoxy- oder Acyloxygruppe
trägt, rat einem anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt
gebunden sein kann, mit einer Verbindung der Formel

I . (in)

Ad

kondensiert, wobei in den Formeln entweder die beiden Grup-

i ρ

pen Y zusammen eine Iminogruppe und Y eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe oder jedes Y eine re-

aktive organische oder anorganische Estergruppe -and Y eine Amino (-LTHp) Gruppe bedeuten, und das erhaltene Produkt wird wenn erforderlich einer oder mehreren der folgenden Stufen in geeigneter Reihenfolge unterworfen:

a) Entfernung der Estergruppe an der Carboxylgruppe;

b) Entfernung der Estergruppe an der Acyloxygruppe R ;

c) Veresterung an der Carboxylgruppe zur Einführung einer ..Ikyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

d) Veresterung einer Hydroxygruppe H zur Einführung einer Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen;

e) Auftrennung einer Mischung von Isomeren in ihre Bestandteile;

f) Kydrogenierung einer Verbindung mit mindestens einer
Doppelbindung zur entsprechenden gesättigten Verbindung;

g) Überführung des Produktes in ein Salz mit einem pharma— zeutisch annehmbaren Kation oder Anion.

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14. Verfahren nach. Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Verbindung der Porr.el

E (CES⁵)_n
\ /

C GH-CO₂H , (IV)

R^2/ Y⁵ Y⁴^

ρ
in welcher R und η die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen haben; jedes H unabhängig voneinander ein Wasserstoffe*«; on, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxrgruppe r.it 1 bis ο Kohlenstoff at ösen, eine Cycloalkyl-oder Cyeloalkyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, wobei jedoch, wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, von benachbarten R^-Gruppen nicht beide Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkyloxy und Acyloxygruppen siridj sines der

"5 4-Symbole Y und Y die Gruppe -IiH-Ad, worin La ei.ae --.damanuylgruppe darstellt, und das andere eine reaktive organische oder anor££n-isch.e Estergruppe bedeutet, oder
deren Salz oder Ester an der Carboxylgruppe oder deren
Dehydroderiva« oier dessen Salz oder Sster ir.it nindestens einer cis-Doppeloinduiig in dem (CEE )^-Teil, v/eim η größer als * ist, wobei jedoch ein Sohlenstoffa'cosi, das als H^-
Substituenten eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hyöroxyalkoxy-, Cycloallcoxycdir Acyloxygruppe trägt, mit einem anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt gebunden sein kann, einer intrar.olv5kularen Cyclisa-sioii unterwirft und das erhaltene ?rod*a.:t erforderlichenfalls einer oder mehreren der Stufen

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• -36-

a) bis g) nach Anspruch 13 in geeigneter Reihenfolge unter wirft .

ι '

15. ■ Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

C ^,CH. CO₂H , (V)

ρ
in welcher R und η die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen haben, jedes R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, wobei jedoch, wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, von benachbarten R-Gruppen nicht beide Hydroxy-, Alkoxy-, Eydroxyalkoxy-, Cycloalkyloxy-und Aeyloxygruppen sind und entweder eines der Symbole Y und Y die Gruppe -FH-Ad, worin Ad eine 1-Adaman tylgruppe bedeutet, und das andere eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe darstellt oder beide Symbole Y·³ und Y reaktive organische oder anorganische Estergruppen bedeuten, oder deren Salz oder Ester an der Carboxylgruppe oder deren Dehydrοderivat oder dessen Salz oder Ester mit mindestens einer cis-Doppelbindung in dem (CHR ) -Teil, wenn η größer als 1 ist, wobei jedoch ein Kohlenstoffatom, 'das als R -Substituenten eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cyclöalkoxy- oder Acyloxygruppe trägt, mit einem

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anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt gebunden sein kann, zur Bildung des azacyelischen Ringes einer intramolekularen

5 Cyclisation unterworfen wird, wenn eines der Symbole Y und Y° die Gruppe -UH-Ad "bedeutet, oder zur Bildung des aza-

Lwii Ringes einer intermolekularen Kondensation mit einer Verbindung der Formel

I ² (VI)

Ad ,

worin JLd eine 1-Adamantylgruppe darstellt, unterworfen wird,

5 6

wenn beide Symbole Y und Y reaktive organische oder anorganische Estergruppen bedeuten, und das erhaltene Produkt erforderlichenfalls einer oder mehreren der Stufen a) bis g) nach Anspruch 13 in geeigneter Reihenfolge ,unterwirft.

16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H (OHR⁵)„

'CH.CO₂H , (VII)

H .

ρ
in v/elcher R und η die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben, jedes R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, wobei jedoch, wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, von benachbar-

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5
ten R -Gruppen ni.cht beide Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalko'xy-, Gycloalkyloxy und Acyloxygruppen sind, oder deren Salz oder Ester an der Carboxylgruppe oder deren Dohydroderivat oder dessen Salz oder Eater mit mindestens einer cis-Doppelbindur.j in den (CHR V-CeH des azacyclischen Ringes, wenn n

η —*

größer als 1 ist, wobei jedoch ein Kohlenstoffatom, das als

5
R -Substituenten eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Cycloalkoxy- oder Acyloxj/gruppe trägt, mit einen anderen Kohlenstoffatom nicht doppelt gebunden sein kann, mit einer Verbindung der Formel

X-Ad , (VIE)

worin Ad eine 1-Adamantylgruppe und X eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe darstellt, kondensiert und das erhaltene Produkt erforderlichenfalls einer oder mehreren Stufen a) bis g) nach Anspruch 13 in geeigneter

Reihenfolge unterwirft.

17. Verfahren nach Anspruch'13, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine roaktive organische oder anorganische Estergruppe und Y eine Amino-(-JTH₂)-gruppe bedeutet und die Kondensation in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Symbol Y eine Kohlenwasserstoffsulf onyl oxygruppe darstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekenn-

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zeichnen, daß jedes Strubel Y ein Jod- oder Chloratom darstellt .

20. Vorfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Symbol Y ein Bromatom darstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor Xatriumbicarbonat ist.

22. Verfahren nach einen der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Toluol, Xylol oder Acetonitril ist.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei erhöhter temperatur durchgeführt wird.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Säure der Formel I in Anspruch 12 oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salz ein Ester der Säure der Formel II in Anspruch 13j worin jedes Symbol Y eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe bedeutet, verwendet und der entstehende N-(i-Adamantyli-azacyclische-carbonsäureester dann in die Säure umgewandelt wird, welche gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

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26. Verfahren nach Anspruch. 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Methyl- oder Allylester ist und die Umwandlung in die Säure durch Hydrolyse erfolgt.

27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Benzylester ist und die Umwandlung in die Säure durch Hydrogenierur.g erfolgt.

28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Benzyl-, substituierter Benzyl-

W oder 2,4—Dinitrobenzolsulfenylester ist und die Umwandlung in die Säure durch Photolyse erfolgt.

29. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekenn-

1 zeichnet, daß die beidsn Gruppen Y zusammen eine Imino-

gruppe und Y eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe darstellen und die Kondensation bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

50. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekenn-

k zeichnet, daß Y eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe bedeutet.

31. Vorfahren nach Anspruch 29, dadurch gekenn-

zeichnet, daß Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

33· Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekenn-

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21/N-z^icmie-c, daß das Lösungsmittel Xylol, /Dimethylformamid oder Acetonitril ist.

34-· Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 33,

dadurch gelcennzeich.net, daß die Kondensation in Gegenwart eines Säureakzep-aors durchgeführt wird.

35. Verfahren nach Anspruch 34» dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor Uatriumbicarbonat ist.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Säure der Formel I in Anspruch 12 oder deren pharmazeutisch annehmbarem Salz ein Ester der Säure der Dormel II in Anspruch 13, worin die zwei Gruppen Y zusammen eine Iminogruppe bedeuten, verwendet und das entstehende N-(I-Adamantylyazaeyclische-carbonsäureester dann in die Säure umgewandelt wird, welche gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird. · .

37. Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Methyl- oder Äthylester ist und die Umwandlung in die Säure durch Hydrolyse erfolgt.

38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß dei- Ester ein -^enzylester ist und die Umwandlung in die Säure durch Hydrogenierung erfolgt.

39. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Benzyl-, substituierter Benzyl- oder 2,4-Dinitrobenzolaulfenylester ist und die Umwandlung

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in die Saure durch Photolyse erfolgt.

40. Verfahren nach Anspruch. 14, dadurch gekennzeichnet, daß die reaktive organische oder·anorganische Satergl'-Uppö αΐϊιθ Eölalcixv/ä,BO©:rato-ff=©-ulfQi-yloxygruppg QÜQV ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.

41. - Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und das Symbol Y die Gruppe -UH-Ad darstellt.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 14, 40 und 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 und bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

44. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß das. lösungsmittel Wasser, Xylol, Ν,Ν-Dicethylformamid oder Acetonitril ist.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 und bis 44 , dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in Gegenwart eines Säur^akzeptors durchgeführt wird.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor Natriumcarbonat oder Na-criumbicarbonat ist.

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4-7* Verfahren nach einem der Ansprüche i4 und 40 bic 45, dadurch gelronr-zsiehne", daß zur Hers teilung einer Säuro eier I'crmel (I) nach —nspruch 12 oder deren pharma-B.".;tiac;: annahiabaron ShIh ein iinter dor Säuro nor ^ IV in Anspruch 14 verwendet und der entstehende iN-(1-Adar^-n^yi^-azacyclische-carbonsäureester dann in die Säure um-2ev,^rar-delt wird, welche gewünsehtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

43. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet ₅ dai der Esxer ein Methyl- oder £'cliylester ist und die Umwandlung in die Säure durch Hydrolyse erfolgt.

49. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, da3 der SsOer ein Benzylester is"G und die Umwandlung in die Säure durch Hyc.rogenierung erfolgt.

50. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß der Ss'cer ein Benzyl-, substituierter Benzyl- oder 2,4-Ii—i-ürobenzclsulfenylester ist uiid die Umwandlung in die Säure durch Pho-colyse erfolgt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 50, dadurch gekennzeichnet, äz.2 das Produkt der Formel I in Anspruch 1, worin R¹ ein V/asserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder deren Dehydroderivate mit mindestens einer Doppelbindung in d~:a (CHR ) -Seil des azacyclischen Ringes, wenn η

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grö'3er als '. 1.3t, wobei jedoch Kohlenstoff atome, die einen CR^-Substit-.enten tragen, mit einem anderen ZZohlenstof fatom nich" doppelt ge bunion sind, und n, R und R"^r die in Anspruch. "2 an3ego^enun Bedeutungen haben, in Form eines Säureadditionssalze:. :r;it XaIein-, ?u:.iar-_} 3 ims te in-, Vfein-, Zitronen-, &pföl-, 2ir.it-. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure isoliert wird.

52. Verfahren nr.cn Anspruch 12, dadurch gokonnzeichne·;, di.3 eine Verbi:^un™ der Porael

η.'

. Ι. ι\

od-r c.^ren SaIs oder Ss^er an c^r Carboxylgruppe, worin Z-." und Ad dia in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen haben

io"j, -./Drin ri eine ganze Zahl von 0 bis ^- und n, v/elches gröSer als r. iö^jj eine gan^e Z_hl von 1 bis 5 bedeuten und R die in Anspruch 15 an^_e;jebene Zedcv/jung hai:, r^duzier^; wird und da^, ^r.-:zz^.ue^i^ ?rcdul<:x ^ev/unsehtenfalls „incr oder mehreren Stufen a) bis l-' und ^) nach Anspruch 15 in geeigneter Reihenfolge unter^T.;crf«,n viri.

Verfahren η ac Zi Anspruch 52. dcdurcZi cekennzeicZa-

rid ist.

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;><-„ Verfahren nach Anspruch 12, wie es im wesentlichen, beschrieben wurde.

55. Verfahren nach Anspruch 12, wie es im wesent- · lichan in einem dar Beispiele beschrieben wurde.

56. Verbindungen nach Anspruch 1, hergestellt gemäß einem Verfahren nach "einem der Ansprüche 12 bis 55.

57. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daS sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung m.ch. Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen träger oder r^indemitfcel enthält.

5S. Zusammensetzungen nach Anspruch 57 in Form von Ooscr.oinheiten.

59. Zusammensetzungen nach Anspruch 58 in Form von Tabletten,Kapseln oder Suppositorien.

60-. Zusammensetzungen nach Anspruch 58 oder 59, enxhaitend 1 bis 100 mg V/irkstoff.

61. Zusammensetzungen nach Anspruch 57 in Pο na von Suspensionen, Sirups oder Elixieren.

62. Zusammensetzung iiach einem der Ansprüche 57 bis 6'i, worin der Wirkstoff 1-( 1-Adamantyl)-2-carboxyazetidin ist.

63. ZusammensützungT'iiach Anspruch 57, wie sie im wesendlichen beschrieben wurden.

.64. Zusammensetzungen nach Anspruch 57, wie sie

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im v/^s^ntlichen in einen der pharmazeutischen Beispiele beschrieben wurden.

65. Jede hierin beschriebene neue Verbindung und Zusammensetzung, jedes hierin beschriebenes Verfahren und jede hierin beschriebene Methode.

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