DE1921652A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsaeuren - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Pheny!essigsauren

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren, diese neuen Verbindung und ihre Säureadditionssalze als neue Stoffe mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, sowie neue pharmazeutische Präparate und deren Anwendung.

Ester von substituierten Phenylessigsäuren entsprechend der allgemeinen Formel I,

H-CO-O-A-N

in welcher

R-i Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35,

R-J und R^ unabhängig voneinander Alkylgruppen mit höchstens 4

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Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Polymethyleniminogruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe und

A eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kettengliedern zwischen 0 und N bedeutet,

und deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoff wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und muskulotrop-spasmolytische Wirksamkeit. Zugleich ist der therapeutische Index, auch inbezug auf die manchen Antiphlogistica eigenen gastro-intestinalen Nebenwirkungen, recht günstig. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E.Siegmund, R, Cadmus und CLu, Proc.Soc. Exp.Biol.Med. 95_, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötige Substanzmenge festgestellt wird. So zeigten bei oraler Applikation an Mäusen z.B. die Hydrochloride des [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamine)-äthylesters und des [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-2-(dimethylamine)-1-methyl-äthylesters im vorerwähnten Test ausgezeichnete Wirksamkeit. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G.Wilhelmi, Jap.J.Pharmakol. L5_, 187 (1965) nachgewiesen.

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Die muskulotrop-spasmolytische Wirksamkeit der Ester der allgemeinen Formel I zeigt sich z.B. in Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm, in denen die zu Papaverin lytisch wirkungsgleichen Dosen der Prüfsubstanzen gegenüber der durch Bariumchlorid bewirkten Kontraktion bestimmt werden.

Die neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese z.B. spastische Schmerζzustände, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R~ als Halogenatom Fluor, Brom und insbesondere Chlor. Niedere Alkylgruppen R-, und R, können gleich oder verschieden und z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppen sein. Zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatomen bedeuten R^ und R^ z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder HexahydrolH-azepin-1-yl-gruppe. Bei den Alkylengruppen A handelt es sich um die Aethylen-, Propylen- und die Tr!methylengruppe.

Zur Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditonssalze setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, 909846/12 57

*3

Η,Ν —V y— CH-CO-O-A- ΐΓ (II)

R₂

in welcher R,, R₂> R3» Ra und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz derselben mit

" monomerem oder polymerem Succinaldehyd oder einttn offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen funktioneilen Derivat des monomeren Succinaldehyds um und führt gewünschtenfalls ein· erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.

Der Succinaldehyd wird entweder in der monomeren Form, die vorzugsweise unmittelbar vor der Reaktion entweder aus einem funktionellen Derivat freigesetzt oder durch Destillation von polymeren Formen gewonnen wird, oder in einer polymeren

* Modifikation (vgl. C. Haries, Ber. 35,, 1183-1189 (1902) eingesetzt.

Als funktioneile Derivate des monomeren Succinaldehyds verwendet man insbesondere offene oder cyclische Acetale, Acylale, a-Halogenäther, Enoläther oder Enolester entsprechend der allgemeinen Formel III,

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H H

2— C, ,C—Z¹

HC-X'

Χ— Ck HC-X¹ (III)

in welcher

X und X' unabhängig voneinander Reste der Formeln R-O- und R-CO-O-, in welchen R für einen gegebenenfalls halogen-substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, ferner Chlor- oder Bromatome, oder X¹ zusammen mit Y' auch den Oxorest » 0,

Y und Y¹ unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten Formeln R-O- oder R-CO-O- oder beide zusammen den Epoxyrest -0-, oder jedes zusammen mit Z bzw. Z" je eine zusatzliche Bindung entsprechend den punktierten Linien, und

Z und Z¹ Wasserstoffatome bedeuten, sofern sie nicht die vorgenannte Bedeutung haben,

in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittels .

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel III, die anstelle von Succinaldehyd eingesetzt werden können, seien als Beispiele offenkettiger Derivate des monomeren Succinaldehyds

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dessen Acetale, wie z.B. Succlnaldehyd-mono-diäthylacetal, -bisdimethylacetal, -bis-diäthylacetal, Acylale wie Succinaldehyd- 1,1-diacetat (4,4-Diacetoxy-butyraldehyd), Enoläther wie 1,4-Diphenoxy-butadien, Enolester wie 1,4-Diacetoxy-butadien, ge- nannt. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen Y und Y¹ zusammen den Epoxyrest bilden, sind formell Derivate des Tetrahydrofurans, die, je nach Bedeutung von X und X¹, wie die Acetale oder Acylale des Succinaldehyds bzw. wie offenkettige a-Halogenäther reagieren. Solche Verbindungen sind z.B. die 2,5-Dialkoxy-tetrahydrofurane und Verwandte, wie 2,5-Dimethoxy-, 2,5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy-, 2,5-Dibutoxy-, 2,5-Bisallyloxy-. 2,5-Bis-(2-chloräthoxy)-, 2,5-Diphenoxy- und 2,5-Bis-(3,4-xylyloxy)-tetrahydrofuran, weiter 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofurane, wie 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran, sowie 2,5-Dihalogen-tetrahydrofurane, wie 2,5-Dichlor-tetrahydrofuran und 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran, und schliesslich auch Verbindungen, die zugleich zwei Typen zuzurechnen sind, wie 2-Chlor-5-(2-Chloräthoxy)-tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran.

Als Medium für die erfindungsgemässe Reaktion eignet ° sich bei Verwendung des freien bzw. in situ freigesetzten Succinaldehyds jedes beliebige Lösungsmittel, in dem dieser löslich ist, beispielsweise Methanol, Aethanol oder Essigsäure. Acetale und Acylale des Succinaldehyds sowie cyclische, acetalartige Derivate werden mit Vorteil in Essigsäure als Lösungsund Kondensationsmittel, oder in Gegenwart katalytischer Mengen

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eines sauren Kondensätiohsmittels, wie p-ToTuolsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsoder Verdünnungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, o-Dichlorbenzol oder Acetonitril, umgesetzt. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welcher X und/oder X¹ Halogenatome sind, erfolgt z.B. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform oder den obengenannten. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei der unterste Bereich besonders für die zuletzt genannten Halogenverbindungen in Frage kommt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist der (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-(diäthylamino)~äthylester bekannt. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich z.B. analog der bekannten Verbindung durch Reduktion der entsprechenden 2-(p-Nitrophenyl)-alkansäureester oder nach andern an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Umesterung entsprechender 2-(p-Aminophenyl)-alkansa"ure-alkylester, wie der Methylester und Aethylester der bekannten (p-Aminophenyl)-essigsMure, p-Amino-hydratropasaure, 2-(p-Arninophenyl) -buttersäure und 2-(p-Aminophenyl)-valeriansäure, mit basischen Alkoholen der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel V, herstellen.

Nach einem zweiten Verfahren stellt man die neuen Ester und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel IV,

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(IV)

in welcher R-, und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einem basischen Alkohol der allgemeinen Formel V,

HO-A-N

(V)

in welcher R₃, R, und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen

oder organischen Säure überführt. Beispielsweise kocht man eine der allgemeinen Formel IV mit einem basischen Alkohol substituierte Phenylessigsäure/der allgemeinen Formel V in einem mit Wasser azeotrop destillierenden Lösungsmittel von geeignetem Siedepunkt, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, am Wasserabschneider. Im weiteren kann man die genannten Ausgangsstoffe z.B. in Gegenwart eines Säurehalogenids, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Chlorsulfonsäur~e, in einem Ueberschuss an basischem Alkohol oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform,·

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umsetzen. Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel IV kommen insbesondere deren niedere Alkylester in Frage. Diese werden in einem Ueberschuss an basischem Alkohol der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Katalysators, z.B. des entsprechenden, in situ gebildeten Natrium-alkoholats in An- oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, derart unter teilweisen Rückfluss erhitzt, dass das freigesetzte, niedere Alkanol laufend aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Anstelle eines Ueberschusses kann auch die äquivalente Menge an basischem Alkohol der allgemeinen Formel V verwendet werden. In diesem Fall ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels z.B. Toluol, erforderlich. Weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel IV sind z.B. deren Halogenide, insbesondere Chloride, und gemischte Anhydride, z.B. mit Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Diese Derivate werden vorzugsweise in situ in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie 2,6-Lutidin oder sym. Collidin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Benzol, oder auch in Pyridin als alleinigem Reaktionsmedium mit Hilfe von Thionylchlorid bzw. den entsprechenden Säurechloriden hergestellt und im gleichen Medium mit den basischen Alkoholen der allgemeinen Formel V umgesetzt.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren der allgemeinen Formel IV und deren niedere Alkylester werden beispielsweise

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analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellu von Eotern der allgemeinen Pormol I aus niederen 2-(p-Aminophenyl) -aliiansäüren,. . sowie 2-(4-Amino-3-halogenphenyl)-alkansäuren und deren niederen Alkylestern hergestellt. Die [3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure und deren niedere Alkylester"erhält man beispielsweise durch Chlorierung der bekannten (p-Acetamido-phenyl)-essigsäure, z.B. mittels Salzsäure und Natriumchlorat, und anschliessende saure Hydrolyse zur (4-Amino-3-chlorphenyl)-essigsäure, gewünschtenfalls Umwandlung der letztern in einen niederen Alkylester und Kondensation der Säure oder ihrer Ester analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, z.B. mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in siedender Essigsäure* Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV mit einer niederen Alkylgruppe H. lassen sich allgemein ausgehend von niederen [p~(l~ Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-alkylestern oder [3-Halogen-4-(lpyrryl)-phenyl]-essigsäure-alkylestern, wie den vorgenannten [S-Chlor^-d-pyrrylJ-phenylJ-essigsäure-alkylestern, durch Kondensation derselben mit überschüssigem Diäthylcarbonat mittels Natriumäthylat in Toluol, anschliesoende Kondensation der Natriumverbindungen der entstandenen [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-bzw. [3-Halogen-4-( 1-pyrryl)-phenyl]-ma.lonsäure-dialkylester mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyl- oder Aethyljodid, Hydrolyse der entstandenen, disubstituierten Malonaäuredialkylester und Decarboxylierung der freigesetzten, disubstituierten Malonsäuren herstellen.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze besteht darin, dass man eine Carbonsäure der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV oder ein Salz derselben mit einem

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reaktionsfähigen EstEr eines basischen. Alkanols dervsirer obai allgemeinen Formel V umsetzt, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Säureadditionssalz einer Base der allgemeinen Formel I in die freie Base oder in ein anderes Additionssalz, oder eine erhaltene freie Base in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als reaktionsfähige Ester von ' basischen Alkoholen der allgemeinen Formel V verwendet man insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie z.B. Chloride oder Brornide, ferner Arylsulfonsäure- oder Alkansulfonsäure-ester, wie z.B. p-Toluolsulfonsäureester bzw. Methansulfonsäureester. Ihre Umsetzung mit freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol, sek.Butanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, auf Temperaturen zwischen 80° und Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Umsetzungen von reaktionsfähigen Estern der basischen Alkohole der allgemeinen Formel V mit Salzen, insbesondere Alkalimetallsalzen, ferner z.B. Silber- oder Quecksilbersalzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV , werden beispielsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Isopropanol oder n-Butanol, bei massig erhöhter bis Siedetemperatur des Mediums durchgeführt. Statt die Metallsalze vor der Reaktion herzustellen, kann man diese auch in situ bilden, indem man beispielsweise den reaktionsfähigen Ester mit der freien Carbonsäure in Gegenwart eines Metallionen abgebenden Stoffes, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem der vorgenannten Lösungsmittel erwärmt. Bei Verwendung eines entsprechenden

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Ueberschusses an Metallionen abgebendem Stoff kann man anstelle eines reaktionsfähigen Esters eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel V auch ein Säureadditionssalz desselben, beispielsweise ein niederes Dialkylamino-alkylchlorid-hydrochlorid, einsetzen.

Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säure übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Toluol oder Aethanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel werden vorzugsweise anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden bosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kann z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure,

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ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure. Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthdindisulfonsäure verwendet werden.

Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 50-3000 mg Wirkstoff, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben, an erwachsene Patienten oder entsprechend reduzierten Dosen an Kinder geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Drage*es_y Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer freien Base der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben. In den genannten Doseneinheitsformen beträgt der Wirkstoffanteil vorzugsweise 5# bis 90#. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen pulverförmigen

co Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit;

*° Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, hochoo

oj dispersem Siliciumdioxid, ferner Laminariapulver oder Citrus- -* pulpenpulver; Cellulosederivaten oder G-elatine, gewünschtenfalls JJJ unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragde-Kernen.

Letztere überzieht man beispielsweise nit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder nit eines in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lüsungsaittelgenisch gelösten Lack» Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden_y z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher,, r wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln* wie Maisstärke, mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearar.. und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NapSpOp.) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten;, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kornmen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salze3 derselben mit einer Suppositoriengrundmasse, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären,-ferner auch intravenösen Applikation enthalten vorzugsweise

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10-200 mg eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel Die Konzentration des Wirkstoffes liegt vorzugsweise zwischen 0,5?° und 10$, nötigenfalls werden den Ampullenlösungen geeignete Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen beigefügt.

Ferner kommen als erfindungsgemässe analgetische Arzneimittel auch nicht-einzeldosierte Applikationsformen, wie Salben, Tinkturen und andere Lösungen zur lokalen oder perkutanen Applikation in Betracht, die mit Hilfe der üblichen Salbengrundlagen bzw. pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel bereitet werden.

Im folgenden seien einige Vorschriften für die Herstellung von verschiedenen Applikationsformen angegeben.

a) 500,0 g Wirkstoff, z.B.2-rp-(l-P3Tryl)-phenyl]-propion_Säure-2-(dimethylamino)-Hthyl ester-hydrochlorid, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250,0 g Wirkstoff, z.B. [p-(l-Pyrryl)-phenyl ·]-

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essigsäure^-CdimethylaminoJ-äthylester-hydrochlorid, 175,90 g lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g hochdispersem Siliciumdioxid, 165,0 g Talk, 20,0 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10⁵OOO Dragee-Kernen prest. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6,0 g Schellack, 10,0 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essig^rä-(I-iretiy.l)-»2

dimethylaminoj-äthylester-hydrochlorid mit 248,0 g Lactcse_f befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb' III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Supposito'rienmasse aus 5trO g [p-(l-Pyrryl)—phenyl ]~essigsäure~3-(dimethylamino)-propylesterhydrochlorid und 163,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 50 mg Wirkstoffgehalt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die

Temperaturen sind in Oelaiusgraden angegeben. . '·■

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Beispiel 1

8,2 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-(diroethylamino)-äthylester werden mit 80 ml Eisessig und 4,9g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran vermischt und 40 Minuten unter Rückfluss gekocht (Badtemperatur 130-150°). Das dunkle Reaktionsgemisch wird abgekühlt und im Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck (50-12 Torr) eingedampft. Das verbleibende OeI wird in einem Kugelrohr unter0,01 Torr und bei 180-220° Luftbadtemperatur destilliert. Das Destillat wird in 60 ml Aether aufgenommen und die Aetherlösung mit 30 ml eiskalter 2-n. Salzsäure extrahiert. Der wässrige, salzsaure Auszug wird hierauf mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung (ca. 20-30 ml) basisch gestellt und zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat werden die vereinigten Aetherextrakte eingedampft. Das zunächst als OeI zurückbleibende, basische Reaktionsprodukt kristallisiert. Es wird in 30 ml Aether gelbst und die lösung mit 4 ml 2,8-n. ätherischer Ohlorwasserstofflösung neutralisiert. Der entstandene, kristalline Niederschlag des [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dinethylamino)-äthylesterhydrochlorid wird abgenutscht und aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle schmelzen bei 159-161°.

Der als Ausgangsstoff benötigte (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester wird auf folgende Weise hergestellt;

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a)10,2 g (p-Arainaphenyl)-essigsäure-äthylester [B. Ferner et al., Ber. 12, 839 (1939)], 50 ral 2-(Dimethylamino)-äthanol, in dem 50 mg Natrium gelöst sind, und 125 ml Toluol werden 20 Stunden so an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne unter Rückfluss erhitzt, dass die Temperatur am oberen Kolonnenende 50-90 beträgt, wobei das freigesetzte Aethanol azeotrop abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter 50-12 Torr eingeengt und der Rückstand, nach Neutralisation de3 darin enthaltenen Natriumalkoholats, mit 0,3 ml 2,8-n. ätherischer 0hlorwasser3tofflösung im Kugelrohr bei 210-230° Badtemperatur und unter 0,3 Torr destilliert. Man erhält den (p-Aminophenyl)-e8Sigsäure-2-(dimethylamine)-äthylester als farbloses OeI.

Analog obigem Beispiel erhält man unter Verwendung von 9,1 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-(diäthylamino)-äthylester. _; (Pyman, J.Chem.Soc. 111. 170) den [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(diäthylamino)-äthylester sowie dessen Hydrochlorid vom Smp. 123-125° (aus Aethylacetat-Aethanol).

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f -19 -

Beispiel 2

0,20 g Natrium werden in 150 ml 2-(Dimethylamine)-äthanol gelöst und mit einer Lösung von 24,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenylj-essigsäure-äthylester in 150 al Toluol an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne derart unter teilweisem Rückfluss gekocht, dass dabei die bis zu 90 siedenden Anteile durch einen absteigenden Kühler abdestillieren. Nach 5-7 Stunden steigt die Temperatur am oberen Kolonnenende auf 110 . Das Toluol wird nun weitgehend bei Atmosphärendruck abdestilliert« Das restliche " Toluol und der Aminoalkohol werden zuletzt im Rotationsverdampfer unter Wasserstrahlvakuun abdestilliert. Im zurückbleibenden OeI wird das Natrium mit 1,9 ml 4,6-n« ätherischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert. Das nun trübe OeI wird im Hochvakuum destilliert. Die bei 17O-1B5°/O,O1 Torr siedende Fraktion besteht aus [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester. Dieser wird in 100 ml Aether gelöst und unter Rühren und Kühlen mit 20 ml 4,6-n„ ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausgefallene, rohe Hydrochlorid ™ wird je einmal aus Isopropanol-Aether \wd Aceton-Aethanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 159- 161°.

Analog erhält man aus 6,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenylJ-essigsäure-äthylester und 20 ml 3-(l-Pyrrolidinyl)-propanol den [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-[3-(l-pyrolidinyl)-propyl]-ester, der im Kugelrohr bei 180 /0,001 Torr destilliert. Sein

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Hydrochlorid schmilzt bei 108-111° (aus Chloroform-Aether).

Der als Ausgangsstoff benötigte [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt:

a) 21,4 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-äthylester [E. Perber et al., Ber. 72, 839 (1939)], 15,9 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 30 ml Eisessig werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester bei 122-130°/0,02 Torr übergeht. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei 55-56°.

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■Beispiel 3

In einem Gemisch von je 50 ml 2-Morpholinoäthanol " und abs. Toluol werden 80 mg Natrium unter leichtem Erwärmen gelöst. Dann werden 6,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl)-essigsäureäthylester [vgl. Beispiel2a)]zugefügt und die erhaltene Lösung an einer 20 cm langen Vigreuxkolonne in einem Orlbad von 140-160 während 20 Stunden so erhitzt, dass die Temperatur am oberen Kolonnenende 50-90 beträgt. Danach wird die Badtemperatur auf 180 erhöht und das Toluol abdestilliertc Die übrigen flüchtigen Anteile werden im Rotationsverdampfer bei 80-120 unter 10 Torr entfernt. Das als Katalysator verwendete Natrium bzw. dessen Alkoholat wird mit der äquivalenten Menge ätherischer Chlorwasserstofflösung (z.B. 1,3 ml 2,8-n. Säure) neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Kugelrohr bei 0,1 Torr und 180-220° Luftbadtemperatur destilliert. Der erhaltene [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-morpholino-äthylester wird in 40 ml Aether gelöst und mit 9il ml 2,8-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid ausgefällt. Dieses schmilzt nach je einer Kristallisation aus Isopropanol und abs. Aethanol bei 156-160 .

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Analog werden hergestellt:

Aus 6,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 50 ml 2-Piperidinoäthanol der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]~essigsäure-2-piperidino-äthylester, Srap. de3 Hydrochlorids 172-175° (au3 Isopropanol-Methanol),

Aus 6,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 50 ml 3-(Dimethylamine))-l-propanol der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]- w essigsäure-3-(dimethylamino)-propylester, Smp. des Hydrochlorids 151-153° (aus Chloroform-Aether).

Aus 6,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl1-essigsäure-äthylester und 50 ml 2-(Diäthyl-amino)-l-äthanol der fp-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure> 2-(diathylamino)-äthylester, Smp. des Hydrochlorids 123-125° (aus abs.Aethanol).

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Beispiel 4

Analog Beispiel 3 wird aus 7,3 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl j-propionsäure-äthylester und 50 ml 2-(Diniethylamino)-äthanol der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl!-propionsäure-2-(dimethy1-amino)-äthylester hergestellt, welcher bei 130-140 /0,001 Torr im Kugelrohr destilliert= Smp* des Hydrochlorids 141-144 (aus abs* Aethanol)c

Der als Ausgangsstoff benötigte Aethylester wird wie folgt hergestellt:

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a) Ein Gemisch von GO g [ρ-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 280 nil Diäthylcarbonat wird auf SO erwärmt. Bei 75-30 wird eine Lösung von 10,0 g Natrium in 450 ml abs. Aethanol unter Ruhren rasch zugetropft. Das Aethanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Bad temperatur bis 230 wird solange destilliert, bis die Dampftemperatür 118 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Darapftemperatur 120° erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 50 ml Eisessig und 800 ml Eiswasser neutralisierte Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Aether extrahiert, die Aetherlösung mit 5#-iger· Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-rialonsäure-diäthyl·- ester auskristallisiert..Er wird abgenutscht und mit 50 ml eines Gemisches von Petroläther-Bmzol (2:1) gewaschen .und im Vakuum getrocknet. Man erhält den gewünschten Ester als hellbeige Kristalle vom Srap.76-81°. Bei der Kristallisation aus Methanol steigt der Smp. auf 80-83°«

b) 2,0 g Natrium wird in 80 ml abs, Aethanol gelost» Die Lösung wird auf 50 erwärmt und mit einer ca, 50 warmen Lösung von 24,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-&alonsäure-diäthylester in 60 ml abs. Aethanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 40-50° gerührt und dann 16,0 g MethyIjcdid rasch

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zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Aether aufgenommen und mit je 40 ml 10#-iger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes OeI zurückbleibt. Dieses wird mit 6,Sg Kaliumhydroxid, gelöst ind 100 ml Wasser, eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malonsäurediäthylester (Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die lösung zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Die ätherische lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende OeI kristallisiert spontan. Durch Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man Methyl-tp-(l-Pyrryl)-phenyl]-raalonsäure-diäthylester ala farblose Kristalle vom Smp. 57-58°.

c) 19»0 g Methyl-[p-(l-pyrryl)-phenyl]-malonsäurediäthylester, 14,0 g Kaliumhydroxid, 50 ml Wasser und 150 ml n-Butanol werden unter Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Aether ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2-n. SaIz-

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säure auf pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die 30 als farblose Kristalle erhaltene 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure schmilzt bei 168-169°. ■

d) 43»O g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure werden mit einer Lösung von 8 ml konz. Schwefelsäure in 260 ml ab3. Aethanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei 30-40 Bad temperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampfrückstand ineinen liter Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Eiswasser und dann mit 100 ml 10?5-iger Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenylJ-propionsäure-äthylester destilliert unter 0,01 Torr bei 120-140° Luftbadtemperatur.

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Beispiel 5

8,3 g 2-[3-ChIOr-^-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäureäthylester werden in einer Lösung von 80 mg Natrium in 50 ml 2-(Dimethylamine)-äthanol und 50 ml Toluol unter Rückfluss gekocht. Die leichter flüchtigen Anteile werden über eine 20 cm lange Vigreux-Kolonne abdestilliert, wobei die Badtemperatur derart eingestellt wird, dass die Temperatur am Kolonnenende 60-90° betragt. Nach 3-5 Stunden wird dann das Toluol ebenfalls abdestilliert, zuletzt unter 10-15 Torr im Rotationsverdampfer, wobei auch der überschüssige Aminoalkohol abdestilliert. Im zurückbleibenden OeI wird das Natrium bzw. dessen Alkoholat durch Zugabe von 0,8 ml 4,6-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert. Das OeI wird hierauf bei 130-140° Badtemperatur unter 0,001 Torr im Kugelrohr destilliert. Man erhält den 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-2-

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(dimethylamino)-äthylester; n_ß = 1,5518. Smp. des Fumarats

(aus MeOH/Aether) 158-159°.

Der als Ausgangsstoff benötigte Aethylester wird wie folgt hergestellt:

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a) 149,0 g p-(Acetaniido)-phenylessigsäure [S. Gabriel, Chem.Ber. 15_, 834 (1882)] werden in einer Mischung von 485 ml Eisessig, 165 ml Wasser und 348 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren lässt man bei -5 eine Lösung von 32,3 g Natriumchlorat in 65 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0° gebracht und 15 Minuten gerührt. Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lesung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf einem Wasserbad von 80 unter 15 Torr zur Trockne eingedampft. Der Bindampfrückstand wird zur azeotropen Entfernung von restlichem Wasser mit 250 ml Aethanol heiss verrieben und mit ca. 750 ml Benzol versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft. Der trockene, kristalline Rückstand wird mit einer Lösung von 60 ml konz. Schwefelsäure in 1,5 Liter abs. Aethanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird dann in einem Bad von 30 unter 15-20 Torr abdestilliert. Der Eindampf.rückstand wird rait einem Gemisch von gleichen Teilen Eis und konz. Natronlauge auf pH 9-10 gebracht und mit 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampf rückstand wird über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert und der bei 110-115°/ 0,001 Torr siedende (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthyl~ ester (83 g) abgetrennt.

t>) 55,5 g (4-Amino-3-chlor-pheriyl)-essigsäure-äthylester, 500 ml Eisessig und 34,3 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran

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werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte ReaK-tionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei 70 Badtemperatur. Das verbleibende schwarze OeI wird im Kugelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Tcrr bei 120-130° Luftbadtemperatur. Der erhaltene [3-0hlor-4-(lpyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester kristallisiert nach längerem Stehen oder auf Anirapfen. Eine aus Ligroin (Siedebereich 80-95°) umkristallisierte Probe schmilzt bei 36-37°.

c) Ein Gemisch von 62,Og [3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester, 200 ml Toluol und 260 ml Diäthylcarbonat wird auf 70° erwärmt. Bei 75-80° wird eine Lösung von 5,6 g Natrium in 200 ml abs. Aethanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Aethanol wird hierauf aus dem Reaktionsgesisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatar bis 230° wird solange destilliert, bis die Dampftemperatur 115° erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugetropft und gleichzeitig abdestilliert, bis die Dampfteraperatür 120° erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 40 ml Eisessig und 400 al Eiswasser neutralisiert» Daa Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Aether extrahiert» die Aetherlösung mit 5^-iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf ca. 80 g roher [3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester erhalten werden. Er siedet bei der Destillation im Kugelrohr unter 0,01 Torr

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bei 140-145 Badtemperatur. (Ausbeute 72,0 g).

d) 5>1 g Natrium werden in 120 ml abs., AethanQl. gelöst. Die Lösung wird auf 50° erwärmt und mit einer ca^,, 5>0° warmen Lösung von 68,0 g [^-
diäthylester in 120 ml abs. Aethanol versetzt. Das Gemisch wird, eine halbe Stunde bei 20-30° gerührt und dann 33,Og Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemiäch 1,5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mii; 11,0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss .während einer halben Stunde wird das Reaktionsgeraisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 400 ml Aether aufgenommen und mit je 60 ml Wasser, 10?S-iger Natriumbisulfitlösung und 20#-iger Kaliumbi-carbonatlb'sung gewaschen. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes OeI zurückbleibt (66 g). Der [3-0hlor-4^-( 1-pyrryl)-phenyl]-methyl-maion-.säure-diäthylester wird im Kugelrohr destilliert» Er siedet unter 0,02 Torr bei 130-140° Luftbadtemperaturj n^ =!L5^_O (A-Jsb.bC,!· g)=

e) 52,5 g L5-Ohlor-4-( 1-pyrryl)-phenyl]-nethyl-nialon» säure-diäthylester, 33,6 g Kaliumhydroxid, 120 ml Wasser und 400 ml n-Butanol werden unter starkem Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei ca* 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Wasser gelb'st» Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Aether ausgeschüttelt und nach Filtration mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Das sich

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abscheidende OeI wird zweimal mit je 200 z.1 Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck: eingedampft. Das verbleibende OeI wird im Kugelrohr bei 160-175 Eadtemperatur unter 0,01 Torr destilliert. Man erhält 34,2 g ölige 2-[3--ChIOr-' 4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure. Diese kann als solche verestert werden. Nach Lösen in Aether und Abkühlen entstehen allmählich Kristalle vom Smp. 73-76°. Durch !^kristallisation aus

ο i

Aethylacetat steigt der Smp. der Säure auf 78-80 .

f) 30,0 g rohe 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyljpropionsäure werden mit 300 ml abs. Ae^harol und 4,5 ml koiiz. Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht«, Das Reakticnsgemisch wird bei 30-40 Badtemperatur im WassersTrahlvakuum eingedampft und in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen,, Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eis\*asser und dann mit 50 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen., über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende 2-[3-Chlor- J 4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester wird im Kugeirchr unter 0,03 Torr und bei 130-140° Luftbadtemperatur destilliere? nj"¹ = 1,5565.

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Beispiel 6

Analog Beispiel 5 erhält man aus 3,0 g [3-Qhlar-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester [vgl. Beispiel 5a) ,und b)] und 50 ml 2-(Bimethylamino)-äthanol den [3~Ghlor-4-(1-pyrryl)-phenyl ]-essigsäure-2- (dimethylamine»)-äthylester als fast farbloses OeI, welches im Kugelrohr bei 170-190°

21

Bad temp era tür unter 0,004 Torr siedet; η_β = 1,5576. Smp.

des Fumarate (aus MeOH/Aether) 119 - 120°.

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BeJ3T)iel 7

Analog Beispiel 3 erhält man aus 4,4 g 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthyleater und 30 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol den 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-· 2-(dimethylamino)-äthylester, welcher in Kugelrohr bei 150-160° unter 0,001 Torr destilliert. Smp. des Hydrochloride 118-121° (aus Aethylacetat-Isopropanol).

Der als Ausgangsstoff benötigte Aethylester wird wie folgt hergestellt:

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a) 31,0 g 2-(p-Acetamido-phenyl)-buttersäure (B. Samdahl und B. Berg, Bull.Soc.Chin. Prance 1951.'94) werden in einer Mischung von 60 ml Essigsäure und 65 al konz. Salzsäure suspendiert. Eine Lösung von 6,2 g Natriunchlorat in 7,5 ml Vasetr wird unter kräftigem Rühren bei -10° innerhalb 45 Minuten zugetropft. Die erhaltene Suspension wird auf 0 erwärmt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann fügt man 45 ml konz. Salzsäure zu und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Die klare Reaktionslösung wird auf dem Wasserbad (100 ) unter 10 Torr zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird, soweit möglich, in 125 ml Wasser gelöst, etwas feste, unlösliche Substanz durch Filtration abgetrennt und das Filtergut zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden vereinigt und durch Zusatz von 3-n. Natriumhydroxidlösung (ca. 62 ml) auf pH 1,9 gebracht. Der entstandene, hellbraune Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen und bei 80° getrocknet, wobei man 24,0 g rohe 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-buttersäure vom Smp. 112-113° erhält. Diese kann direkt weiter umgesetzt werden. Duroh Uokristallieation aus Cyclohexan-Benzol und dann aus Methanol-Wasser erhält man analya-enreine Substanz vom Smp. 115-116°.

b) 24,8 g 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-buttersäure vom Smp· 112-113° (siehe oben) und 15,3 g 2,5-Dia»thoxytetrahydrofuran werden in 35 ml Essigsäure 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Re akt ions gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit

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500 ©1 Aether und l§0 ml 2·η. Salis&ure veraetst» Die Mischung wird gut geschüttelt und dann von etwa» harzigen Nebenprodukten abdekantiert, öle Aetherlösung wird abgetrennt, aweimal mix je 50 ml 1-n. Salzsäure gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft« Der RUefcattnd wird im Hochvakuum destilliert, wobei die 2«C5-öhlor«4-(l-pyrryl)-phenyl]-butter8äure vom Kp. 164°/0,l forr, n|^{5 β} 1,5976, erhalten wird. Die Substanz krietallisiert beim Stehen, Smp. 68-74°f nach Umkristallisation aus Oyclohexan-Benzol (2OiI) Smp. 7§«76°. Die Ehrliöh-Reaktion ist positiv.

c) 26,4 g 2-[3-0hlor-4-{l-pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden mit einer Lösung"von 5 ml konz. Schwefelsäure in 150 ml abs, Aethanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei 3Q-4Q⁰ Badtemperatur versichtig abdestilliert, der Eindampfrückstand in einem Liter Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Eisv;asser und dann mit 100 ml 10?S-iger Kaliumbicarbonatlb'sung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2-[3-0hlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]» buttersäure-äthylester destilliert im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei 180° Luftbad temp era tür; n^ == 1,551.

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Beispiel 8

Aus 7,3 g 2-Ip-(1-Pyrryl)-phenyl!-buttersäure-methylester und 50 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol wird analog Beispiel 3 der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl1-buttersäure-2-(dimethylamino)-äthylester hergestellt, Smp. des Hydrochloride 155-158° (aus Isopropanol).

In analoger Weise wird hergestellt:

Aus 7,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methylester und 50 ml 3-(Dimethylamino)-1-propanol in 50 ml Toluol der 2-{p-(l-Pyrryl)-phenyl1-buttersäure-3-(dimethylamino)-propylester, Hydrochlorid Smp,140-142° (aus Isopropanol).

Aus 7,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl!-buttersäure-methylester und 50 ml 2-piperidino-äthanol der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-2-piperidino-äthylester, Hydrochlorid Smp.111-114° (aus Methylethylketon).

Der als Ausgangsstoff benötigte 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methylester wird wie folgt hergestellt:

a) 179,0 g 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure (Fourneau, Sandulesco, Bl. [4], 452) und 132,0 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 200 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch aus einem Oelbad, anfänglich unter 12 Torr und anschliessend unter Hochvakuum, destilliert. Die unter 0,5-1 Torr zwischen 180-200° übergehende

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Fraktion besteht aus roher 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl^buttersäure und kristallisiert im Laufe der Destillation, Srr.p. 105.-110. Durch Umkristallisation aus Benzol-Oyclohexan (1:1, 660 ml) unter Entfärbung mit Aktivkohle, Waschen der Kristalle mit dem gleichen Lb'sungsnittelgemisch (110 ml) und Trocknen während 15 Stunden bei 50 unter 0,5 Torf erhält nan die reine 2-[p~ (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 112-113°.

b) 11,5 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in einer Lösung von 2 ml konz. Schwefelsäure in 65 ml Methanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0 gekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der in Kristallform ausgefallene, rohe 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methylester wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Uakristallisation aus Methanol schmilzt er bei 56-58 .

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Beispiel 9

Analog Beispiel 3 werden hergestellt unter Verwendung von 50 ml 2-(Dimethylamino) -1-athanol, 50 ml Toluol und 7,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester fvgl. Beispiel 4 a) - d) ] der 2-fp-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-2-(dimethylamine) -äthy Ie st er und dessen Hydrochlorid; Smp.141-144°.

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« 39 -

Beispiel 10

Analog Beispiel 3 wird aus 6,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester [vgl. Beispiel 2 a)] und 50 ml l-Dimethylaraino-2-propanol der [p-(l-Pyrryl)-phenyl ]-essigsäure-2-(dimethylamine)-l-methyläthylester hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 167-170° schmilzt (aus Isopropanol),

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Beispiel 11

3*5 g 2-[p-(l-Pyrryl)~phenyl]-buttersäure [vgl. Beispiel 8 a)] und 6,3 g 2,6-Lutidin werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und bei 10-20° mit einer Lösung von 1,8 g (1*1 al) -Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzte Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Die erhaltene homogene Lösung des 2-[p-(l-Fyrryl)-phenyl]-butyrylchlorids wird mit 2,7 g 2-(Dimethylamino)-äthanol versetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 20 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung durchgeschüttelt. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und das verbleibende OeI im Kugelrohr bei 130-140° unter 0,001 Torr destilliert, wobei man den 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-2-(dimethylamino)-äthylester erhält. Er wird mit 1,1 ml 4,6-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung in sein Hydrochlorid übergeführt, Smp. 152-156 , nach Umkristallisation aus Isopropanol Smp. 155-158°.

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Beispiel 12

12,0 g [ρ-(1-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure werden in 150 ml sek.Butanol gelöst und mit 7,8 g frisch destilliertem 3-(Dimethylamine-)-propylchlorid 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Durch Abkühlen der Lösung und Abnutschen der ausgeschiedener. Kristalle erhält man das [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-3-(dimethylamino)-propylester-hydrochlorid vom Smp. 147-149 » Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Aether steigt der Sap. auf 151-153°.

Die als Ausgangsstoff benötigte [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure wird wie folgt hergestellt:

a) 30,2 g (p-Arainophenyl)-essigsäure (Radziszewski, Ber. 2, 209; Bedson, J.Chem.Soc. 3_7, 92) und 26-4 g 2,5-DijLothoxy·- tetrahydrofuran werden in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung in 160 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 70 getrocknet. Das entstandene, braune Pulver wird in einem Soxhlet-Apparat mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes erhält man die [p-(1-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure vom Smp. 180-182 .

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Beispiel 13

6,6 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure [vgl. Beispiel 8a)] und 3»9 g frisch destilliertes 3-(Dimethylamino)-propylchlorid werden in 150 ml Isopropanol 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Isopropanol unter vermindertem Druck abgedampft, das verbleibende OeI in wenig Isopropanol gelöst und Aether zugegeben, wobei das Reaktionsprodukt kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das Hydrochlorid des 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-3-(dimethylamino)-propylesters bei 140-142 .

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Beispiel 14

Analog Beispiel 13 "Wird aus 7,1 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure [vgl, Beispiel 12 a)J und 6,4 g frisch destilliertem 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid der [p-Cl phenyl]-essigsäure-2-(diäthylamino)-äthylester und dessen Hydrochloric vom Smp* 123-125° (aus Aethylacetat-Aethanol) hergestellt.

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Beispiel 15

3,0 g Natriumsalz der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-butter~ säure werden fein pulverisiert und mit 2,0 g 2-Piperidinoäthylchlorid in 150 ml Toluol 15 Stunden unter Rückfluss gerührt« Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zweimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelte Die über Natriumsulfat getrocknete Tcluolphase wird im Vasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird im Kugelrohr unter 0,02 Torr bei 240-250° luftbadtemperatur destilliert, wobei man den 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-2-piperidino-äthylester erhält» Dieser wird in 10 ml Aether gelöst und mit 4.ml ·2,8-η₀ ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt» Das entstandene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Butanon umkristallisiert. Es schmilzt bei 111-114 »

Das als Ausgangsstoff benötigte Naxriumsalz wird wie folgt hergestellt:

a) 11,5 g 2~[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure [vgl. Beispiel 8a)] werden mit einer Lösung von 2,0 g Natriumhydroxid in ca. 200 ml Wasser gerührt, bis die Säure in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird klar filtriert und im Rotationsverdampfer unter 12 Torr eingedampft. Das so erhaltene, kristalline Natriumsalz wird 8 Stunden bei 90 unter 100 Torr getrocknet. Es kann direkt für die weitere Umsetzung verwendet werden. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser schmilzt das Natriumsalz der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 271-274°«

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Beispiel 16

Eine wässrige Lösung von 1,0 g Succinaldehyd wird durch Rühren (ca.15 Min.) einer Emulsion von 1,88 g 2,5-(Diacetoxy)-tetrahydrofuran in 10 ml 0.1-n Salzsäure bei Raumtemperatur vorbereitet bis eine homogene Lösung erhalten wird. Die so erhaltene Succinaldehydlösung wird auf einmal einer Lösung von 2,22 g (4-Aminophenyl)-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester in 3 ml Wasser und 14 ml Dioxan zugefügt. Die Lösung wird dann auf -10° gekühlt und durch Zufügung von 20 ml 1-n Natriumhydroxid bei max. 0° alkalisch gestellt. Das ausgefallene OeI wird dreimal mit Chloroform (25+25+15 ml) extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter reduziertem Druck (10 Torr) abgetrennt, und danach der braune ölige Rückstand auf einem Oelbad bei 172-213° Badtemperatur destilliert. Das destillierte, leicht gelbliche OeI wird in 20 ml Aether aufgelöst und die ätherische Lösung bei -10° mit 8,0 ml 1-n Salzsäure unter Rühren versetzt. Die wässrige Lösung wird abgetrennt, mit 3 - 5 ml kalter 2O7ciger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und (bis zur Trockne) eingedampft. Das zurückgebliebene OeI wird in 6 ml Isopropanol gelöst und 2,0 ml 1.28-n ätherische Chlorwasserstoffiösung wird unter Rühren zugefügt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wird bei 4 - 5° über Nacht stehengelassen und das entstandene fp-(l-Pyrryl)-phenyll-essigsäure-2-(dimethylamino)-

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äthyl-ester Hydrochloric! wird abfiltriert, mit kaltem Isopropanol/ Aether (3:1) gewaschen und 3 Stunden bei 100° und 0,7 Torr getrocknet, Smp.156-158°. ümkristallisation aus 20 ml Isopropanol/ Aether (2:1) erhöht den Smp. bis 159-161°.

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Beispiel 17

Eine Lösung von 1,0 g Succinaldehyd in Essigsäure wird wie vorher beschrieben vorbereitet. Eine Lösung von 1,89 g p-(Aminophenyl)-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester in A ml . Essigsäure wird zugefügt und die erhaltene klare Lösung bei Raumtemperatur während 5 Tagen stehengelassen. Die klare, dunkelbraune Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck in einem Wasserbad (85°) bis zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung auf 20° gekühlt und zuerst mit wasserfreiem Natriumcarbonat und dann mit Magnesiumsulfat durchgeschüttelt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter reduziertem Druck (10 Torr) abgetrennt und der ölige Rückstand unter 0.1 Torr destilliert. Es entstehen zwei Fraktionen, die erste mit einem Siedepunkt von 68-149° und die zweite von 147-190°. Die erste Fraktion wird in 10 ml Aether bei 0° gelöst und die ätherische Lösung mit 4,0 ml klarer 2-n Salzsäure durchgeschüttelt. Diese restliche Lösung wird abgetrennt, mit 5- 7 ml kalter 20%iger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Das zurückgebliebene OeI wird in 100 ml Aether gelöst und 1,0 ml einer 1-n ätherischen Chlorwasserstofflösung hinzugefügt; der entstandene Niederschlag von [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester-hydrochlorid wird abfiltriert, gewaschen mit 4 ml Aether und bei 50°, 0.5 Torr, getrocknet, Smp.

159-161°.

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Beispiel 18

2,22 g (4-Aminophenyl)-essigsäure-^-(dimethylamine)-äthylester, 1,88 g 2,5-(Diacetoxy)-tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure werden gemischt und unter Rückfluss (40 Min.) erhitzt. Die klare dunkelbraun gefärbte Reaktionslösung wird auf einem Wasserbad (100°) unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf einem Oelbad (167-215°) destilliert. Das destillierte, leicht gelbliche OeI wird in 20 ml Aether bei 10° gelöst und, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, weiterverarbeitet.

Das rohe [4-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester-hydrochlorid wird als graues Pulver erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol/Isopropanol (1:2) und nachher aus Isopropanol/Aether (2:1) ergibt das reine Hydrochlorid, Smp.159-161°.

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Beispiel 19

Analog Beispiel 3 wird aus 3,2 g [3-Brom-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester, 1,0 g 2-Dimethylaminoäthanol, 25 mg Natrium und 50 ml Toluol der [3-Brom-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamine)-äthylester hergestellt, welcher bei 150-170°/0,1 Torr im Kugelrohr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 158-160° (aus Isopropanol).

Der als Ausgangsmaterial benötigte [3-Brom-4-(l-

pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester wird hergestellt wie folgt: Aus 4-Amino-3-bromphenyl-essigsäure (vgl. S. Gabriel Ber. 15_ 834 (1882)) wird der Aethylester mit Salzsäure in üblicher Weise hergestellt, Kp. 120-130°/0,01 Torr.

Eine Lösung von 15,0 g (4-Amino-3-brom-phenyl)-essigsäureäthylester, 7,7 g 2,5-Dimethox3''tetrahydrofuran und 0,38 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Acetonitril wird in einem auf 140° vorgeheizten Oelbad 5 Minuten gerührt, hierauf sofort in einem Eisbad abgekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der schwarze, ölige Rückstand wird mit 200 ml Aether verrührt, wobei sich ein teerartiger Anteil nicht löst. Die Aetherlösung wird mit 20 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende dunkelbraune OeI wird im Kugelrotrr bei 120-130° Badtemperatur und 0,02 Torr destilliert. Man erhält den f3-Brom-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester als farbloses OeI, welches nach einiger Zeit kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Aethanoi erhält man den Ester als farblose Nadeln vom Smp. 41-43°.

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Beispiel 20

Analog Beispiel 3 werden aus 6,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 50 ml Toluol der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(1-pyrrolidinyl)-äthylester hergestellt (7,1 g). Dieser siedet im Kugelrohr bei 15O-16O°/O,Ol Torr. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 155-158° (aus Chloroform- W Aether).

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Beispiel 21

8,5g 2- [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester (siehe Beispiel 5 f) wird mit einer Lösung von 80 rag Natrium in 50 ml l-Dimethylamino-2-propanol, 100 ml Toluol und 150 ml Xylol-gemisch unter teilweisem Rückfluss an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne so erhitzt, dass das Toluol langsam abdestillieren kann (Badtemperatur 140-160°). Hierauf wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und anschliessend unter Entfernung der Kolonne auch das Xylol ca. zur Hälfte abdestilliert. Im verbleibenden Reaktionsgemisch wird das ursprünglich eingesetzte Natrium durch Zugabe von 0,75 ml 4,5-n ätherische Salzsäure neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert und der Rückstand zuerst unter 10-12 Torr, anschliessend unter 0,1 Torr destilliert. Die bei 160-170° Badtemperatur siedende Fraktion enthält den 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-(2-dimethylamino-l-methyl)-äthylester als gelbliches OeI.

Es wird in 100 ml Aether gelöst und mit soviel ätherischer Salzsäure versetzt, dass die Lösung deutlich sauer reagiert. Das anfangs ölig ausfallende Hydrochlorid kristallisiert allmählich. Durch zweimalige Kristallisation aus abs. Alkohol erhält man das reine 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-(2-dimethylamino-1-methyl)-äthylester Hydrochloridvom Smp. 186-188°.

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Beispiel 22

0,5 g sauberes, fein geschnittenes Natrium werden in einem Gemisch von 2.50 ml Toluol und 26,3 g 1-Dimethylamino-2-propanol gelöst. Hierauf gibt man die Lösung von 57,5 g p-(l-Pyrryl)-phenylessigsäure-äthylester ±_n 250 ml Toluol dazu. Die etwas trübe Lösung wird unter magnetischem Rühren an einer Vigreux-Kolonne so erhitzt, dass die Temperatur am Kolonnenkopf 60-90° beträgt und die leichter als Toluol flüchtigen Anteile über den absteigenden Kühler abdestillieren können.

Auf diese Weise wird das Reaktionsgemisch 20-24 Stunden am Sieden gehalten. Anschliessend wird die Badtemperatur noch um 10-20° erhöht, sodass auch das Toluol teilweise abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird abgekühlt und mit der dem Natrium entsprechenden äquivalenten Menge ätherischer Salzsäure, z.B. 4,9 ml 4,5-n ätherischer Salzsäure unter intensivem Rühren versetzt. Der gebildete feine Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 10-20 Torr eingedampft. Man erhält als Rückstand ein braunes, klares,OeI. Dieses wird im Hochvakuum einer Kurzweg- z.B. einer Kugelrohr-Des ti Hat ion unterworfen, Badtemperatur 160-180%),Ol Torr.

Es destillieren 61,4 g p-(l-Pyrryl)-phenylessigsäure-2-(dimethylamino >-l-methyläthylester als leicht gelbliches OeI, welches nach kurzer Zeit zu einer kristallinen Masse erstarrt.

42,0 g davon werden in 150 ml trockenem Aether gelöst und unter

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Rühren mit einer Mischung von 33 ml 4,5-n ätherischer Salzsäure und 100 ml trockenem Aether tropfenweise versetzt.

Bei Bedarf wird die Innentemperatur durch Eiskühlung auf 25° gehalten. Nachdem alle Salzsäure zugetropft ist, wird das breiartige Reaktionsgemisch noch 10-15 Minuten gerührt. Wenn das Reaktionsgemisch noch nicht sauer reagiert, ist durch weitere Zugabe von etwas ätherischer Salzsäure das pH auf 2 - 4 zu bringen.

Der Niederschlag wird nun abgenutscht und 2 mal mit je 50 ml Aether gewaschen und im Vakuum-trockenschrank bei 50° getrocknet.

Man erhält farblose Kristalle, Smp. 162-170°. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol schmilzt das Hydrochlorid bei 167-170°.

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Beispiel 23

4,8 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-(dimethylamino)-1-methyläthylester werden in 50 ml Eisessig mit 2,7 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei ca. 20 Torr eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird im Kugelrohr bei 200° und 0,01 Torr destilliert. Das erhaltene OeI wird in 40 ml Aether gelöst und 3,9 ml 3,6-n ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol und dann aus absolutem Alkohol erhält man den [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-1-methyläthylester als Hydrochlorid vom Smp.167-170°.

Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von

a) 5,0 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-(1-pyrrolidinyl)-äthylester den [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(1-pyrrolidinyl)-äthylester sowie dessen Hydrochlorid vom Smp.155-158° (aus Chloroform-Aether)

b) 5,3 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-morpholinoäthylester den [p-0--Pyrryl)-phenyl ]-essigsäure-2-morpholinoäthylester, sowie dessen Hydrochlorid vom Smp.156-160° (aus Chloroform-Isopropanol).

c)4,8 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-3-(dimethylamino)-propylester den [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-3-(dimethylamino)-propyl ester, sowie dessen Hydrochlorid vom Smp.151-153° (aus Chloroform-Aether) .

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d) 5,3 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-3-(l-pyrrolidinyl)-propylester den [ρ-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-3-(1-pyrrolidinyl)-pröpylester, sowie dessen Hydrochlorid vom Smp.108-111° (aus Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform -Isopropanol)

Die als Äusgangsmaterial benötigten (p-Aminophenyl)-essigsäure-(aminoalkyl)-ester werden analog Beispiel 1 a hergestellt.

So erhält man aus 6,3 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-Mthylester und 30 ml l-Dimethylamino-2-propanol den (p-Aminopheny±)-essigsäure-2-(dimethylamine)-1-methyläthylester als hellgelbes OeI, Sdp. 180-190%),01 Torr (Kugelrohr).

Analog erhält man unter Verwendung von

a-i) 20 ml 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthanol den (p-Aminophenyl)-essigsäure-^-(1-pyrrolidinyl)-äthylester , Sdp.190-200°/0,01 Torr

b₁) 20 ml 2-Morpholinoäthanol den (p-Aminophenyl)-essigsäure-2-morpholinoäthylester, Sdp.200-205°/0,01 Torr.

C-,) 30 ml 3-(Dimethylamino)-propaneI den (p-Aminophenyl)-essigsMure-3-(dimethylamino)-propylester, Sdp.190-205°/0,01 Torr.

d-) 20 ml 3-(l-Pyrrolidinyl)-propanol den (p-Aminophenyl)-essigsMure-3-(l-pyrroiidinyl)-propylester, Sdp.200-210°/0_s01 Torr

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Beispiel 24

Analog Beispiel 23 werden aus 3,8 g 2-(p-Aminophenyl)-propionsäure-2-dimethylamino-äthylester und 2,1 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 40 ml Eisessig der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-2-(dimethylamino)-äthylester und dessen Hydrochlprid vom Smp.141-144° (aus abs.Aethanol) hergestellt.

Das benötigte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

a) In eine Lösung von 21,0 g 2-(p-Aminophenyl)-propionsäure (F.Nerdel et al., Chem. Ber. &]_, 217 (1954)) in 300 ml abs.

Aethanol wird unter Rückfluss während 18 - 24 Stunden Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Eiswasser aufgenommen und unter Eiskühlung mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird sofort mit 300 ml Aether extrahiert, die Aetherlösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Aethers verbleibt ein OeI, das bei 130° Badtemperatur und unter 0,01 Torr im Kugelrohr destilliert wird. Der so erhaltene 2-(p-Aminophenyl)-propionsäure-äthylester (19,2 g) erstarrt beim Kühlen in Eis und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt.

b) Analog Beispiel 1 a werden aus 16,0 g 2-(p-Aminophenyl)-propionsäure-äthylester und 70 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol der 2-(p-Aminophenyl)-propionsäure-2-(dimethylamine)-äthylester vom Smp.l8O-195°/O,Ol Torr (Kugelrohr) hergestellt.

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Beispiel 25

Analog Beispiel 24 werden aus 3,95 g (4-Amino-3-chlorphenyl)-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester der [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester (Kp.170-180°/0,001 Torr im Kugelrohr) und dessen Fumarat, Smp. 119-120° (aus abs.Aethanol) hergestellt.

Das benötigte Ausgangsmaterial erhält man, indem man 12,0 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthylester (vgl. Beispiel 5a) analog Beispiel 1 a umsetzt. Der erhaltene (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester, ein fast farbloses OeI, siedet im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei 195-210° Badtemperatur.

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Beispiel 26

Analog Beispiel 24 werden aus 5,6 g 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-propionsäure-2-(dimethylamine)-äthylester und 2,8 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran der 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]- propionsäure-2-(dimethylamino)-äthylester (Sdp. im Kugelrohr 130-140°/0,001 Torr, n_ß ^λ = 1,5518) und dessen Fumarat (Smp. 158-159°; aus Methanol-Aether) erhalten.

Der als Ausgangsstoff benötigte Ester wird wie folgt erhalten:

a) 31,2 g Methylmalonsäurediäthylester werden unter Feuchtigkeitsausschluss in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter Eis/Wasser-Kühlung mit 8,6g Natriumhydriddispersion (50%ig in OeI) portionenweise derart versetzt, dass die Temperatur ständig unterhalb 40° bleibt. Nach beendeter Zugabe wird auf 70-80° erwärmt und 28,8 g 2,4-Dichlornitrobenzol, gelöst in 50 ml Dimethylformamid rasch zugetropft. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich und reagiert leicht exotherm, sodass die Heizung vorübergehend entfernt werden kann. Naph beendeter Zugabe wird noch während 16 Stunden bei 80° gerührt, dann abgekühlt und das Reaktionsgemisch auf 2000 ml Wasser gegossen. Die Emulsion wird dreimal mit je 500 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden dreimal mit je 200 ml Wasser und einmal mit 40 ml konz. Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, getrocknet und eingedampft= Der Rückstand, 54,3 g organgefarbenes OeI, wird einige Zeit in

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einem kleinen Scheidetrichter stehengelassen, wobei sich das Mineralöl der Natriumhydriddispersion oben abscheidet und abgetrennt werden kann. Durch Kugelrohrdestillation des Rohproduktes erhält man 31,2 g (3-Chlor-4-nitro-phenyl)-methylmalonsa'urediä'thylester als hellgelbes OeI vom Kp _{Q QQ}^ = 125-140°.

b) 17,5 g (3-Chlor-4-nitrophenyl)-methyl-malonsäurediäthylester, gelöst in 100 ml Dioxan werden unter Zugabe von 4 g Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Falls die Hydrierung vorzeitig zum Stillstand kommt, müssen weitere Katalysatormengen zugefügt werden. Nach der Hydrierung wird· der Katalysator abfiltriert und mit Dioxan nachgewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aether aufgenommen und zweimal mit 20 ml Wasser und einmal mit 15 ml konz. Kochsalzslöung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Aetherauszüge erhält man 14,8 g hellgrünes OeI. Die Kugelrohrdestillation ergibt 9,5 g (3-Chlor-4-amino-phenyl)-methyl-malonsäurediäthylester vom

c) 3,1 g Natriummetall werden unter Feuchtigkeitsausschluss in 300 ml abs. Alkohol gelöst und anschliessend wird eine Lösung von 30 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-methyl-malonsäurediäthylester in 200 ml abs.Alkohol zugesetzt. Das Gemisch wird während 22 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und der

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Alkohol abgedampft. Es wird Eis und Wasser zugegeben und die Losung wird rait 5-n Salzsäure auf ein pH von 1-2 gestellt. Es wird Aether sugageben. gründlich geschüttelt und die Salzsäureschicht abgetrennt. Die Aetherschichten werden noch 6 mal mit je 100 τ.1 1-n Salzsäure extrahiert. Die Salzsä'ureextrakte werdsr:. "ereirigt, mit Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Aether extrahier·", ilac-h dem Waschen, Trocknen und. Eindampfen der Aatnersxtrakte erhalt man 9 g 2-(4~Amino-3~ehlor-phenyl)= propionsa'ure-ätoylester ₃ welche im Kugelrchr bei 103-110°/ O₅Ol Torr destillieren. Ihr Hydrochlorid schmilzt bei 156-158° (aus I ,-s^propancl) ,

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BAD ORiQJNAL

Beispiel 27

Analog Beispiel 22 werden aus 22,9 g [p-(l-Pyrryl)-phenylj-essigsäure-äthylester und 12,7 g 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthanol unter Verwendung von 100 ml Toluol und 150 mg Natrium der fp- (1-Pyrryl) -phenyl ] -essigsäure^- (1-pyrroldinyl) -ä'thylester hergestellt (Kp. 18O°/O,OO3 Torr; Smp. des Hydrochlorids 155-158° (aus abs.Alkohol).

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Beispiel 28

3,5 g Ip-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (vgl.Beispiel 12 a) und 6,7g 2-(Dimethylanri.no)-äthanol, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, werden unter Eiskiihlung bei 0-5° im Verlaufe von 5 Minuten mit 1,1 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei ca. 20° gerührt, hierauf mit 20 ml 10%iger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr destilliert. Die bei 12O-13O°/O,O0l Torr übergehende Fraktion stellt den [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester dar. Dessen Hydrochlorid schmilzt bei 159-161° (aus abs. Aethanol).

Auf analoge Weise erhält man bei Verwendung von 7,7 g l-(Dimethylamino)-2-propanol den [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure^- (dimethylamino)-l-methyläthylester (Kp.120-130°/0,001 ψ Torr im Kugelrohr, Smp. des Hydrochlorids 167-170° (aus abs. Aethanol)).

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- « - 132IbS-

Beispiel 29

11,4 g ίρ-(1-Pyrryl)-phenyl j-essigsaure-L'chylcsrer . gelost in 200 ml Toluol, und 0,10 g Natrium, gelöst: ir· 50 ml 2-(Di-n-butylamIno)-Mthanol₃ werden an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne so erhitzt;, dass das Toluol langsam abdestill.-. Dieses Verfahren wird mit weiteren 200 mi Toluol wiederholt, 'ιε-auf wird das Natrium durch Zusatz von 1-0 ml 4_}5-n ätherisch. Salzsäure netitralisiert, Das Toluol wird nun am Rotationsverdampfer ganz abdestilliert, Der Rückstand im Kugnirohr des^i'l'r ~ lio.i 130° Badtemperatiir unter U Tcrr viedec dai i^srs:nüssu". Dibutylaminoathanol. Bei 150-160"/ö,002 Zerr de sei liier C de·. ip- (l-Pyrryl)-phenyl ]-essigsäure-2-(di-n-butylair!irio)»äuhyli3St^i'" n_D ²² = l_s53O^ Smp„ des Fumarate 12ί=?°.6° (sus P.z'rl-.ar.-?¹.)

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^!- j L· n υ·- ^f ώ

6,1 g 'ir™(l--iy":ryl)-phenyl ;--*eSiigsäure (vgl.Beispiel 12 a ^, "-..:i 4,3 § 1« (^i-^sthy!amine) ~äthyichlorid (frisch destilliert) werden In 4G ml Isopropancl 18 Stunden unter 7:ückf" .-;?s gerührt:= 3£ί Iso^ropanol wird hierauf unter s avisie Lrue^; a^gedairpfϊ und ear EindampfrückscsKd zwischen 15 ta! eis Λε~·",ί^; _;- ^esStti^tar "S-'>£sehelösung 'tiad 80 ml Aether Ye?£sil£ !-7:..- ί.-ί/ srpnase ".virj -^i^ 1* al HassfeL* r_;-3"^r-£schsa_f über Kagnssiu iulft.; getrocknet -und singeasinipft"; F-^yν 1. DesSillatien dss r.Cskstanaes i:ä ICuge^rc»hr bei 1SO° Eaoi-emperatur und O₅Ol Torr

sr.-. :.no ,-a-'-hylestsr , Se .·<;e£ Hydrochloric schmilst bei 159-=15I

".'Ji: ana'.o^s Fei?s stellt man die folgenden Derivate her;

Verwendung "?crs 6_f.5 g 2-(p-(l-Pyrryl)«-phenyl]-tsropionjl. Bsispi^l ,- ~-.\ dsn 2° fp«=(l=?^ryl)-phenyl j°propion= dime thy lamino/ -Sthylester (iCp. 130-140° /0,001 ■ Tor?: _? 7"7⁷QiOChI^rΓ. 7" 1ί-7,=-1ί·4° (a^s eis.Asthanoi) „

V=rwsndt-ng "'cn 6_r9 s 2- [p-(l-?yrryl) «phenyl J "butter■=

α υ λ

BAD ORIGINAL

- 65 - ■ - -J921652

c) Unesr Verwendung von 7,0 g [3-Chlor~4-(l~p3/rryi) -phenyl 1-sssigsMure (hergestellt durch Hydrolyse von deren Aethylescer. vgl. Beispiel 5 b, Smp. 75-76°) den

l3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phanylj=essigsäure~2»(dimethylamine)- ■ äthylester (Kp. 170-190°/0,004 Torr im Kugelrohr j Smp. des Fumarate 119-120° (aus Methar.ol-Aether)).

d) Unter Verwendung von 7,45 g 2-i3-Chlor-4-(l~pyrryl)-phenyl J-propionsäure (vgl.Beispiel 5 a) den 2~[3-Ghlor-4-(l-pyrryl)- { phenyl]-propionsMure-2-(diraethylamino)-Mthy!ester (Kp.150-160°/ 0,001 Torr im Kugelrohr; Smp» des Fumarate 158-159° (aus Methanol-Aether)).

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Beispiel 31

6,0 g [ρ-(i-?yrryl)-phenyl]-essigsäure (vgl.Beispiel 3.2 a.) und 5,4 g 2-(I-Fyrrolidinyl)-Sthylchlorid" werden analog Beispiel 30 umgeseczt. Man erhält so den [p-(l-Pyrryl)-phenyl}= 33sigsSure-2-(l-pyrrc2tdiiiyl)-Mthylester j dessen Hydrochlorid bei i.j»5»158'³ schallIzC (a*i.s abs. Alkohol).

Auf analoge Welse erhMlt man durch Verwendung von 5_S6 g j^"/.'.'=PyrrolidIiiyl)-[>rii!3ylchlorId den [p»(i-Pyrryl)-phenyl I = ^-:ij;igsäure-3-(l-pyrro3ldInyl)-propylescer als Hydrochlorid vom .'-rc, 108-111° (aus Chloroform-Aether).

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,-■Ξ L S Pl ei 3£

Analog Beispiel 30 erhMl;: -EEn aus 2,.' .? '7-T.yl j -essigsSure und 3,1 g 2-Mcrpholino-ät-^73« ^sec» Butanol den Ip-(1-Pyrrji)-phenyl!-essigsSl^ 1-bylester_s üer bsi 140^150"/C ,C""^ '!.airsr Im ü^g^

^cei.n EydrGchlorid schmilzt bat 15?~1βΟ° fan« Ξ-'r-

Beispiel 33

3,5 g [ρ-(1-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure, gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,4 g Natriumhydrid (als 50%ige Dispersion in Mineralöl) portionenweise versetzt und 1 Stunde bei 20° gerührt. Dann wird 1,9 g 2-(Dimethylamine)-äthylchlorid zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf bei 100710Torr abgedampft. Der Rückstand wird in 80) ml Aether aufgenommen und mit 20 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird in 10 ml Aether gelöst und mit ätherischer Salzsäure tropfenweise versetzt bis das Reaktionsgemisch sauer reagiert (ca. pH 2 - 3). Der ausgefallene Niederschlag von [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester Hydrochlorid wird aus abs. Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 159-161°.

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Beispiel 34

Ein Gemisch von 3,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure, 2,1 g . l-Dimethylamino-2-propanol, 180 ml Toluol und 4,7 g p-Toluolsulfonsäure wird 20 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in einem Bad von 50° unter 12 Torr eingeengt. Der Rückstand wird mit ca.20 g Eis, 20 ml cone. Kalilauge und lOO ml Aether durchgeschüttelt. Die Aetherphase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Kugelrohr bei 130-140°/0,003 Torr destilliert und ergibt den [p-(1-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure-(1-methyl-2-dimethylamino)-äthylester. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 167-170° (aus abs.Alkohol).

Auf analoge Weise wird aus 4,6 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl!-buttersäure, 2,1 g 3-Dimethylamino-1-propanol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure und 180 ml Toluol der

2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-(3-dimethylamine)-propylester hergestellt. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 140-142° (aus abs.Alkohol).

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Beispiel 35

Eine Lösung von 4,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure und 4,2 g l-Dimethylamino-2-chlor-propan in 100 ml sek.Butanol wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Butanols bei reduziertem Druck wird der Rückstand in 10 ml Eiswasser aufgenommen, mit 2 ml cone. Kalilauge alkalisch gestellt und sofort mit 100 ml Aether ausgeschüttelt. Die Aetherlösung wird abgetrennt, mit 5 ml Eiswasser gewaschen und über Pottasche getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Aethers verbleibende Rückstand wird im Kugelrohr bei 130-140° unter 0,002 Torr destilliert und hierauf an 300 g Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von 4 Teilen Benzol und 1 Teil Methanol eluiert und es werden 30 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 8-12 enthalten den [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-(2-dimethylamino-lmethyl)-äthylester, dessen Hydrochlorid bei 167-170° schmilzt (aus abs.Aethanol).

Die Fraktionen 14-18 enthalten den isomeren [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-(2-dimethylamino)-propylester, dessen Hydrochlorid bei 135-137° schmilzt (aus abs.Aethanol).

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Claims (4)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern

substituierter Pheny!essigsauren entsprechend der allgemeinen Formel I,

CH-CO-O-A-N

in welcher

R, Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe, R_? Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R~ und R, unabhängig voneinander Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Polymethyleniminogruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe und

A eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kettengliedern zwischen 0 und N bedeutet,

und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH-CO-O-A-N

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in-welcher R, , R^', "R'o» Ra und A" die unter Formel I angegebene Bedeutung■■ haben'-,- öder ein Säureadditionssalz derselben mit "" monomerem oder polymerem Succinäldehyd oder einem offenen oder ^; cyclischen, reaktionsfähigen funktionellen Derivat des monomeren Suecinaldehyds umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man"substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher R, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einem basischen Alkohol der allgemeinen Formel V,

^R₃
HO-A-N (V)

in welcher Ro, R/ und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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3. Abänderung des Verfahrens geraäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel IV oder ein Salz derselben mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel V umsetzt und gewiinschtenfalls ein erhaltenes Säurendditionssalz einer Base der allgemeinen Formel I in die freie Base oder in ein anderes Additionssalz, oder eine
erhaltene.freie Base in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

4. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R,, R^, Ro> Ra ^un^ A die dort angegebene Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen und
organischen Säuren.

JMS/mm/13.3.1969

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