DE2014911A1

DE2014911A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinenderivaten

Info

Publication number: DE2014911A1
Application number: DE19702014911
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Riehen; Schmid Erich Dr. Basel; Schindler (Schweiz)
Original assignee: J.R. Geigy AG, Basel (Schweiz)
Priority date: 1969-03-28
Filing date: 1970-03-26
Publication date: 1970-10-22
Also published as: BG17315A3; FR2035971A1; BG18185A1; PL72352B1; NO127151B; IE34076B1; DK127116B; AT294074B; BE748098A; IL34173A0; FR2035971B1; JPS4928519B1; US3767796A; BG17792A3; GB1261007A; IL34173A; NL7004059A; US3646037A; IE34076L; SE379044B

Description

J.R-GeigyA.G.,CH-4000 Basel :·1

Dr.R.Ko«nigsberg«r · Dipl.Phys.R. Hotfbauer

Dr. F. Zums;-in )jn. -4-3024*

Patentanwalt· • Mönchen % lraulMw*tra6· 4/M

Verfahren zvir Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

- . Die vorliegende Erfindung betrifft neue Iöidazolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Imidazolidinonverbindungen der allgemeinen Fornel I_r

jl '

in welcher ·

X Wasserstoff oder Chlor, m

w . 2 oder 3,

R, die Methyl- oder Aethylgruppe und

Rp und R, Vac55<jrstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, .

sowie ihre Addiiionr;salze mit anorganischen oder organischen S'äürc-n oind bisher nicht bekannt gev/orclen.

V/ie nun gefunden wurd'c, besitzen nolche Verbindungen, insbesondere das l-[2-[4~[5-(i3H-DibcriK[b, f ]azcpin-5-yl)-2-.',iothyl-

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propylJ-l-piperaainyl j-äthyl]-3-anethyl-2-iaidazolidinon und das l-[2-[4-[3-(lO_fll-Dihydro-5H-aibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-aethyl-'propyl]-l-piperazir.yl]-äthyl]-3-nethyl-2-iaidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharniakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie hemmen bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung die Motilität und bedingte Reaktionen, wirken antiemetisch und serotoninantagonistisch. Sie wirken beim "test de la traction" und haben eine geringe parasympathicolytische und kataleptische Wirkung. Die neuen Verbindungen sind dem Opipramol (4-[3-(Dibenz [b,f]azepin-5~yl)-propyl]-piperazin-l-äthanol) überlegen in ihrer motilitätshemmenden und antiemetischen Wirkung sowie beim "test de la traction". Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al», Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, ,charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen.

Zur erfindungßgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH₉ CU₀

² I ²

¹¹⁰ -

I ² I

I!

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In welcher π und R₁ die -unter Fora el I angegebene "Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen' Porael III.,

(in)

N - H

in welohsr - ... - · ... . ■ . .

■_:..-_:>\-,icfl"'%■* R-o u^}'4 R-^ die. unter Formel I angegebene Bedeutung haben, odex\ mit einem Alkal:\ffi,-etallderivat einer solchen Verbin-dung;, um und führt gegebenenfalls,., das Reaktionsprodukt mit einer· nnorganisch-pri. oder organis.chen Säure in ein Additions salz über.

■■"·" ^! Geeignete reaktionsfähige" Ester der Verbindungen der allgemeinen--Formel II sind' beispielsweise Halogenide,, wie Chloride oder Bromide,· ferner Sulfonsäureester, s.3. der "Methansulfonsa'ureester oder der Ό- oder p-Toluolsulifölsäureester. -Verv?endet .^an als reaktionsfähigen Ester ein Chlorid oder Bro/nid, so ist es vorteilhaft,, dam Reaktionsgeraiseh eine katalytische Kenge eines • Jodides,, wie z.B. Natriumiodid, beizufügen.

Die genannten reaktionsfähigen Ester werden ait einer freien Base der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart einoo Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind noi.chc, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beinpicls-

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weise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Methyläthyl- oder Diäthylketon, sowie Phosphorsäurearaide, z.B. das Hexamethylphosphorsäuretriaiiid.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem tfoläquivalent reaktionsfähigem Ester rait einem Moläquivalent freier ™ Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triäthylainin oder insbesondere Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin. Ueberschüssige tertiäre Basen können a\ich als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der erfindungogemässen Reaktion anotelle der freien Base der allgemeinen Formel HI ein Alkalinotallderivat dieser Verbindung, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Von den Ausgangsstoffen, die unter die reaktionsfähigen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II fallen, ßind dao l~(2-Chlor-äthyl)~ und das l-(2-Chlor~propyl)~3-methyl~ 2~iinJdaKol.idinon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus

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BAD ORiGfNAL

können analog hergestellt werden. Das 5~[2~Methyl~3-(l-pipera~ zinyl)-propyl]-lO,ll-dihydro-5H-dibeji-z[b,f jazepin, welches unter die /ausgangsstoffe der allgemeinen Porael III fällt, ist in der Literatur beschrieben. Es kann nach einem neuen Verfahren z.3. wie folgt hergestellt werden; Man geht vom bekannten 5-[2-]vethyl-3-(4-methyl-l-pip erazinyl) -propyl ]-10', 11-dihyd ro-5K-dib enz [b, f ] azepin aus, das man Kit Brorocyan .zinn .rohen 4-[3~(lO,ll~Dihydro-5H~dibenz[b,f]azepin-5~yl)-2-methyl-propyl]-piperazin~lcarbonitril umsetzt, welches mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert und gleichzeitig d.ecarboxyliert wird. ·

Eine weitere Verbindung, die unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III.fallt, das 5-[2-Kethyl-3-(l~piperazinyl)-propyl]-5H-dibenz[b,fJazepin, kann z.B. ausgehend von 5-(3-Chlor~2-methyl-propyl)~5H-dibenz[b,f Jazepin (vgl. J.R.. G-eigy A.G,, schweizerisches Patent No. 374.681) wie folgt erhalten werden: Man setzt das genannte Chlorid in Gegenwart von Kalium-^ carbonat und Natriumiodid mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-propyl]r-piperazin-1-carbonsäureäthylester um, den man mit Kaliurahydroxid gleichzeitig hydrolysiert und decarboxyliert«

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren' stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

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in welcher m und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Alkalimetallverbindung einer solchen Verbindung mit einem real·:tionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinerr Formel V,

R,

,CH - CH

(V)

iI₂ - CH - CH₂ - OH CH

in welcher

X, Rp und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionnsalz überführt .

Geeignete Alkalinetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder lithiumderivate. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z.B. Kalogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel IV, oder ihrer Alkaliraetalldcrivate, mit der. reaktionsfähigen Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel V können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen worden wie beim ersten Verfahren; verwendet man Chloride oder Bromide als

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. reaktionsfähige Ester, so kann dem Reaktionsgemisch auch eine katalytische Kenge eines Jodides, z.B. Natriumiodid, beigefügtverden. '

Verden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet verden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind in der Literatur beschrieben. Ferner sind 5-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-5H-dibenz[b,f]aaepin und 5-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-10_ill-di~ _thydro-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J.R. GeigyA.G., schweizerisches ■Patent No. 374.681 bzw. belgisches Patent No. 594.436), die Beispiele für die zweite Realctionskomponente sind, ebenfalls bekannt. . ..

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

EO-CH₀-CH-CH₀-N N-(CH₀) -N Ji-R-. (Vl) I \m oh / "^C^ ⁶S 2- 2 Il

in velcher m i^.nd R-. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII₁

(VII)

BAD

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in welcher

X, Rp und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Al3 Kondensationsraittel eignen sich besonders Alkalimetallamide, z.B. Natrium- oder Lithiumamid, ferner Alkalimetalle, z.B. Natrium oder Lithium, Alkalimetallhydride, z.B. Natrium- oder Lithiumhydrid, ferner eine alkalimetallorganische Verbindung, z.B. Butyl- oder Phenyllithiura. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel VI ist beispielsweise das l-[2-[4-(2-Kethyl-3-chlorpropyl)-l-piperazinyl]-äthyl]-5~methyl~2-imidazolidinon, welches z.B. wie folgt hergestellt werden kann: Man geht von /3,4-Dimethylpiperazin-l-propanol au3, das mit Acetanhydrid in Pyridin zum l-(2-Methyl-j5-acetoxy-propyl)-4-methyl-piperazin acyliert wird.; das Acylie rungs produkt

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liefert rait Broracyan in Benzol rohes 4-(2-Methyl-3-acetoxy~ propyl)~l-piperasincarbonitril, welches mit Salzsäure zum ß-Methylpiperazin-1-propanol hydrolysiert und gleichzeitig decarboxylicrt wird; das Piperazinpropanolderivat kondensiert sich mit l-(2-Chlo-räthyl)-3-methyl-2-iaidazo3idinonin Gegenwart von Natriumiodid und Kaliumcarbonat in Diäthylketdn zum l-[2-[4-(2-Methyl-3-hydroxy-propyl)-1-piperazinyl ]-äthyl]-3-meth.yl-2-imidazolidinon ,welctes iTiit Chlorwasserstoff in Chloroform in das Dihydrochlorid übergeführt wird. Schlie3Slich ersetzt man die Hydroxylgruppe des Dihydrochloride mit Hilfe von Thionylchlorid durch Chlor und führt das Dihydrochlorid mit konz. Natronlauge in die freie Base über. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel .VI können analog hergestellt werden. *

Nach einein vierten erfindungsgem'ässen Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Symbol m - 2 ist, indem man eine Verbindung der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher X, R₀ und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

Y - CH₀ - CH₀ - N— CH₀

Il
O=C CH₂ - Y <^VIII>

R^Nl

in welcher

Y Halogen bedeutet,

und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkali-metal !derivat einer solchen Verbindung umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen

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oder organischen. Säure in ein Additionssalz überführt.

Der Rest Y der allgemeinen Formel VIII ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel III, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den Harnstoffderivate!! der allgemeinen Formel VIII bzw. ihren Alkalimetallderivaten wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, atherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methylethylketon oder Dia" thy Ike ton. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 50-150°, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Bei der Umsetzung von einem Molaquivalent freier Base mit einem Moläquivalent freiem Harnstoffderivat werden zwei Moläquivalente Halogsnwasserstoff abgespalten. Diese Säure kann an. überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder an das Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebinde.nde Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat·, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyluthylamin. Ueberschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der erfindungsgeiuässen Reaktion

anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formal III oder

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einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwas-: serstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Die Bildung der Alkalimetallderivate von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln III und VIII erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent AlkalirDetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalinetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent Ausgangsstoff ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalime ta Hamide Natrium- und Lithiumamide, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.

Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel Viii fällt, ist der ^l-Methyl-3,3-bis- (2-chlor -'ä thy I) -harnstoff, den man z.B. ausgehend von Diethanolamin erhalten kann. Das Diethanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den l-Methyl-3,3-bis-(2-h^droxy-'äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter
Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorvjasserstoff umsetzt.
Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII können analog erhalten werden.

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Die nach den erfindungsgemessen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist j damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methylathy!keton, Aethanol, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

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Zur Verwendung als Arsneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säur'eadditionssalne eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kokenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von •Vorteil, wenn die als Arsneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung nit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, ■Phosphorsäure, Kethansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikatiorisweise, der Spezies, dea Alter und von dein individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,3 rag/kg und 4,3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Dosen~ einheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder ,Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 ng eines erfindungsgeinässen Wirkstoffes. .

DooGntinheitsforaen für die pcrorale Anwendung ent halten aln Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90?» einer Verbindung der allgemeinen Forael Γ odor eines pharmazeutisch annehmbaren··

BAD OBiGlNAL

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Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert nan den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmiger! Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, !Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke-, Maisstärke öder Amylopektin, ferner Laainariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitaitteln, wie Magnesium- oder Calciurnstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragde-JTerae überzieht man beispielsweise ait konzentrierten ™ Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einen Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösüngsaittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Virkstoffdopen.

Als weitere orale Doseneinheitsforn eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem*Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitaitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriurametabisulfit (Na_?Sp0_r) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt nein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Supporj.itorien in Betracht, welche aus einer /Tornbina-

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tion eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrur.driasse bestehen. Als Suppositoriengrunäirasse eignen sich ζ,S. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenvasserstoffe, PoIyäthylenglykole oder höhere Alkanole; Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des"Wirkstoffes und einer Grundnasse bestehen. Als Grundaasse" eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsaitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln,. Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g l-[2-[4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-

methyl-propyl]-l-piperazinyl]-äthyl]-3-raethyl-2-iraiQazolidinondihydrochlorid werden mit 175,80 g Lactone und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 1.0 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. NaGh dem Trocknen niseht man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magneniumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung xu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 ng

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" ¹⁶ " · 20U911

Wirke toff Gehalt, die gevünschtenfalls nit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 β l"[2~[4-[3-(10_lll-Dihydro-5H-ditenz[b_lf]' azepin-5-yl)"2-nethyl"propyl]-l-pipcrazinyl]-äthyl]-3-/nethyl-2-iffiidazolidinon-dihydrochlorid, 175 »90 g Lactose und der alkoholischen Losung von 10 g Stearinsäure stellt nan ein Granulat her, da« man nach den Trocknen mit 56,60 g kolloidales Silicium-

φ dioxid, 1G5 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g >iagnosiu.7ietearat mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diene v;erden anschließend mit eine^ konzentrierten Sirup aus 502,28 g kri.st» Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischen Gun;ai, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 ag und enthalten je 25 ng Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 rag Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt raan 25 g l-[2-[4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-

_Ä yl)-2-niethyl-propyl]-l-piperazinyl]-Uthyl]-3-raethyl-2-iraidazolidinon-diliydrochlorid mit 240,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichnässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt en gleichaässig in 1000 Hartßclatinckapoeln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositorica-nasr.c aun 2,5 G l-[2-[4-[3-(lO,ll-Dihydro-5H-dibcnz[b,f]azepin-5-yl)-2-.'ncthyl-

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BAD ORIGINAL

propyl]-l--pipera2inyl]-äthyl]-3-aethyl--2-iaidasolidinon-dihydro— Chlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst daait 100 Suppositorien mit je 25 ng Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g l-[2-[4-[3-(5H~Dibenz[b,f]

azepin-5-yl)-2-niethyl-propyl]-l-piperazinyl]-äthyl]-3-aethyl~2- ^ imidazOlidinon-dihydrochlorid in einen Liter V/asser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5/»-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff. . '

■ -Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

BADORSGJNAL

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Beispiel 1

a) 7,0 g (0,048 Mol) l-(2-Chlor~äthyl)~3-:nethyl-2~

imidazolidinon und 13,3 β (0,040 KoI) 5-[2->Iethyl-3-(l-piperazinyl)· propyl]-5H-dibenz[b,fJasepin werden mit 5,5 g (0,040 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5 β (0,003 WoI) ilatriusjodid in 100 al Diäthylketon unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Diäthylketon nachgevaschen. Man befreit das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf. Anschliessend wascht man die Essigsäureäthylesterlösung nit Wasser und schüttelt sie mehrmals mit 2-n. Salzsäure aus. Kan stellt die vereinigten salzsauren lösungen mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Essigsäure- äthylester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser' gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuura eingedampft. Den Rückstand, die rohe Base, löst man in 00 ml Methyläthylketon und versetzt die Lösung mit einem Ueber-Bchuss an äthanolischer Salzsäure. Das ausgefallene Dilvydrochlorid wird abgesaugt, mit Methyläthylketon gewaschen und aus Aethanol-Methyläthylketon imkrictallisiert. Man erhält das 1-[2-[4-[3-(5H-Dibcnz[b, f ]azepin-5-yl )-2-mothyl-propyl ]-l-pipera2ir.yl ]-äthyl ]-3-raethyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Srap. 223-224°; Ausbeute 0,9 £, 4?'^ der Theorie.

Da3 Aurjgangrjprodukt, das 5-[2-Mothyl-3-(l^pipera2inyl)-propyl)~51I-dib'jnz[b,f Jazcpin, wird wie folgt erhalten:

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"b) 57,0 g (0,20 -J5oi) rohes 5-(3~Chlor~2-^ethyl-propyl)-5&-dIbenz[]b,f ]azepin (vgl. Geigy A.G./schweizerisches Patent 3ίο» 374.681) und 35,0 g (0,22' Kol). l-PIperazäriearbonssureäthylester werden mit 35,0 g {0,25 Kol3 Kaliumcarbonat .und 1,0 g (0,006 ϊίοΐ) Natriumiodid in 120 al Dimethylformamid Ib Stunden auf 95-100 erhitzt. Bann destilliert man das Xö'sungErdttel"unter Wasserstrahlvakuuin ab. Der Rückstand wird In Esslgsäureäthylester aufgenommen, die Essie5äiureätbyle:s'terlDsung mit-Wasser gewaschen und mit 2-n. iSalxsäare extrahiert. Kan stellt δ en salssauren Extrakt mit kons. Mmonlslz alkalisch und schüttelt die freigesetzte Base mit EssigV isäureäthylester aus,. BIe Essigsaureäthylesterlösung vird über Hatrimnsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 95%lgem Äethanol amkris-tallisiert; der reine A-i3-(5H~Dlben.z [b₃f 3azepIia~5~jl)-2-inietih3^Tl-xiropyl·]-piperazine l-carbonsaiuireat^lester., welclier bei '9O~'92₃5'° schmilzt, wird

anlt 32;,O _;g CO_:,56Kol) Ealixuahydroxid In 320 jnl Aethanol 20 Stunden unter luekfluss ,gekocht, Ansehllecsend destilliert nan das Aethanol ■unter Wasserstrahl vakuum ab und nimmt den Mckstand in Aether auf. Bi-e ätherische Lösung wird mit 'wenig ¥,asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlv.akuuin eingedampft. Der ,Rückstand, die rohe Base, wird aus Betroläther unkrlstalllsiert, wonach man das reine 5-£2-J&thyl-3-Cl-pIperazInyl)-propyl]-5II-dibenzlb,f lazepln erhält, das feel 77-79" s^ihmilzt; , Ausbeute 24 :g> der !Theorie»

©ie freie Base wird mit at-iherisclier Salzsäure in das

^ergelTaaart^ welclaes nach Uiukris ta Ills leren .aus bei 1ί)8-!6^!9^ω »dimi i zt.

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Beispiel 2

Analog Peippiel 1 a) erhält nan aus 8,5 £ (0,05 tf l-(5-Chlor-pro?yl)--5~noth3O.~2-iinidazolidinon und 13,3 β (0,040 Mol) 5-[2-iiethj'.l-3-(l-piperazinyl)-propyl]-5H~dibens[b,fjazepin das l-[3-[4~[3-(5H~Dibenz,[b,f]asepin-5-yl)"2-methyl-propyl]-lpipGrasinyl]-propyl]-3-J2ethyl~2-iraidazolidinon vom Sap. 132-155 (aus EssiGsäurcäthylester); Sap. des Dihydrochlorids 235-257°', Ausbeute an freier Base 9,0 g, Al^ der Theorie.

009843/1952.

BAD ORIGINAL

Beispiel 3 . ;

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 7,8 g (0„048 Mol) l-(2-Chlor-äthyl)-3"methyl-2-inidazolidinon und 13,4 .ß (0,040 Mol) 5-[2-i'ethyl-3-(l-piperazinyl)"-prop3^rl]-10,ll-aihydro-5H-di'benz[b, f ] azepin das l-[2-[4-[3-(lO,ll-Dihydro-5K-dibenz[b,f]azepin~5-yl)-2-raethyl-propyl]~l-piperazinyl]-äthyl]"3-aethyl-2-imidazolidinon vom Smp. 58-63 (aus Aether-Petroläther); -'S'bp. des Dihydrochlorids 231-234°; Ausbeute an Dihydrochlorid 16,9 g, 79/2 der Theorie.

Das als Ausgangsproduktverwendete 5--[2-<Kethyl-3-(l-pi~ perazinyl)-propyl]~10,.ll-dihydro-5H-dibenz[b,f Jazepin wird wie folgt hergestellt: ~

. b) 68,5 g (0,33 Mol) lO,ll-DihyQro-5H-dibenz[b,fjazepin werden in 300 ml abs. Toluol gelöst und unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Stickstoff mit einer Suspension von 14,0 g (0,36 Mol) Natriumamid in 40 ml abs. Toluol versetzt.. Unter Rühren wird das Gemisch eine Stunde auf 85 erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb einer Stunde bei 50° 71,0 g (0,37 Mol) i-(3-Chlor-2-jnethyl-propyl)-4-methyl-piperazin in das Reaktionsgemisch ein und erhitzt dann 20 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Eusigsäureäthylester aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Dann schüttelt man die organische Phano mit 2-n. Salzsäure aun. Die vereinigten salzsaurc.i Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch", gestellt und diefreißcfict.ztc Dane mit EonigoMurcäthylentcr nehrmalir aungosehüttolt.

009843/1952

20U911

Die vereinigten Essigsäureathylesterlönungen werden nit Wasser . gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält das 5-[2-Methyl-3~(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-10,l.ldihydro~5H—dibenz[b,f jazepin vom Kx>. 167-168°/O,OO5 Torr; Ausbeute 100,6 g, 86,65« der Theorie.

c) Die nach b) erhaltene Base wird in 1000 ml abs. Benzol ™ gelöst. Man tropft diese Lösung bei 25 unter Rühren in eine lösung von 35 g Broracyan in 280 ml abs. Benzol ein. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden an Rückfluss gekocht, abgekühlt, durch eine Schicht von Aktivkohle filtriert und dann unter Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Der Rückstand, das rohe 4-[3-(lO,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, f ]azepin-5-yl)~2-methy:Lp.ropyl]-piperazin-l-carbonitril_J wird in 1000 ml 2-n. Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man das Reaktionsgeraisch mit konz. Natron- ^ lauge alkalisch und extrahiert die freie Base mit Benzol. Die Benzollösung wird über festem Natriumhydroxid getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Acetonitril. Man erhält das 5-[2-Methyl"3-(l-piperazinyl)-propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 81-03 ; Ausbeute 53 £, 44$ der Theorie. Die freie Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, Smp. 268-270° (aus Aethanol) unter Zersetzung.

009843/1952 ^⁰ o^RIQ1NAL

Beispiel 4

; Analog Beispiel 1 a) · erhält /nan aus 8,5 g (0,05 Mol)

l-f3-^;Chior-propyl)-3-inethyl-2-iraidazolidinoa- und 12,8 g (0,038 J'iol) 5- [ 2-ϊ·ίβΐ hyl~ >- (1-pipe ra zinyl) -p ropyl ] -10,11-dihyd ro - 5H-dil3enz[-b-, f ]asepin das 1-[3-[4-[3-(1O_fll-Dihydro-5H-aibenz[b,f ] azepin--5~yl) -2-iDethyl-propyl ]-l-piperazi nyl]~propyl ]-»3--2—iaidasolidinon-dihydroehlorid vom Snap-« 244-247· ; Ausbeate 17,6 g, 80^ der Theorie. --^

009843/1952

20H911

Beispiel 5

a) Analog Beispiel 1 a) erhält c:an aus 9,2 G (0,043 Mol) l-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon und 14,3 G (0,042 KoI) 5~[2-Methyl-;J-(l-piperazinyl)-prop3'l]-iO_!ll-dihydrO~5H-di'bens [b,f ]azc;pin das l-[3-[4~[3-(lO,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin~ 5-yl)~2-metbyl-propyl]-l-piperazinyl]-propyl]-3-äthyl~2-inicai'.ol.i~ dinon-dihydrochlorid von Smp. 223-227°; Ausbeute 14,3 G, 64/^ der Theorie.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(3-Chlor-propyl)~3-' äthyl-2-iraida:-;olidinon wird wie folgt hergestellt:

b) J>ian vermischt 60,0 g (0,52 KdI) 3-Aethyl-2-oxasolidinon und 68,1 g (0,57 Mol) (3~Chlor-propyl)-isocyanat mit 4,8 g Lithiumchlorid und erhitzt das Geraisch 90 Ki nut en auf 175-lßO . Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit 300 ml Chloroform. Die Chloroforalösung wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kan destilliert den Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine l-(3~Chlor-propyl)·- 3-äthyl-2-imidozolidinon vorn Kp. 105-110/0,01 Torr; n^ : 1,4809. Ausbeute 91,6 g, 92,5$ der Theorie.

009843/1952 . BAD o_R(G,n_AL

Beispiel 6

16,0 g .(0,075 .Hol) l-[2~(l-Piperazinyl)-äthyl]~3-:nethyi~ 2-iraidazolidinon und 21,0 g (0,074 KoI).rohes 5-(2-Kethyi~3-chlor-propyl)"5K-dibenz[b_ff Jaz.epin (vgl. J-.R. Geigy A.G,,, schweizerisches Patent Ko. 374.681), 9,0 g'(0,064 Mol) Kaliumcarbonat und 1,0 g (0,006 Mol) Natriumiodid in 120 ral Methylathylketon v/erden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach den Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, das Filtrat unter Vasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht die erhaltene lösung mit Wasser und extrahiert sie anschliessend mit 2-n. Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wassers trahlvakuuni eingedampft. Man löst den Rückstand, die rohe Base, in Kethyläthylketon und vorsetzt die Lösung mit überschüssiger äthariolischer Salzsäure. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt und mit Methyläthylketon gewaschen, fen erhält das l-[2-[4-[j5-(5H-dibenzfb,f]azepin-5-yl)-2-methyl-propyl1-1-piperazinyl]-athyl]-3-methyl-2-imidazolidon-:dihyt]roehlurid vom Smp. 223-224° ·, Ausbeute 3,6 g, 6,5% der Theorie.

009843/1962

20U911

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 erhält nan folgerte Endprodukte:

_a) aus 16,0 g (0,075 Hol) l~[2-(l-Piperazir₁yl)~äthyl]->-nGthyl-2-imidazolidinon und 2.1,0 g (0,074 Mol) 5-(2~Methyl-3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-diber.s[b_>fJazepin (vgl. J.Ti. Geigy A.G., belgisches Patent No. 594.436) dac l~[2»[4-[3-(lO,ll-Dihydro-5H-dibens[b_f f ]azepin-5-yl)-2-raethyl~propyl]-lpipera2inyl]-äthyl]-3-raethyl-2-iaida."olidinon vo;a S.-ap. 58-03 welches in das Dihydrochlorid vom Snip. 23Q-24O übergeführt wird, und

b) aus 18,0 g (0,075 Hol) l-[3-(l-Piperazinyl)~propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon und 21,0.g (0,074 Mol) 5-(2-Methyl-3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibeni:[b,f]azepin das l-[3-[4-[3-(lO,ll-Dihydro-5K-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-sethyl~propyl]-l-piperazinyl]~propyl]-3-äthyl-2-iasidazolidinon-dihydro-. Chlorid vom Smp. 223-227°.

009843/1952 BADORiG₁NAL

201Λ911

Beispiel 8

. a) Man loot 11,3 β (0,03 Hol) l-t2~[4-(2~Methyl-3-chlorpropyl)-l-piperaf;inyl]-äthyl]-3~metli.yl~2-I^idasolidinon-di-· hydi-ochlorid in 15 al Wasser, übers chi cht et die Lösung mit toluol und fügt unter Eiskühlung 30 nl uonz«, 27a tron3.au ge zu. Die ToluollÖsung, welche die-freigesetzte Base enthält, wird von der -wässrigen Fnase abgetrennt und über Natriumhydroxid getrocknet * Dann tropft man diese Lösung bei 75 zu einer Suspension von 5H-Dibonz[b,f]azepin-liatriura, welche aU3 1,36 g m (G,035 Hol) Natriumoxid in 3 ml abs. Toluol und'5,8 g (0,03 Mol)' 5H-Dibens[b,f]azepin in 60 ml abs. Toluol nach Beispiel 3 b) hergestellt \mrcie. Das Reaktionsgeiaisch wird 16 Stunden-unter ■ liückflusG gekocht, abgekülilt und mit Wasser gewaschen. I-ian trennt, die organische Pliase ab und extrahiert sie mit 2-n,. Salzsäure. Au3 der salzsauren Lösung fallt man mit konz. Acimonial:' die freie Base aus und extrahiert 3ie mit Essigsäureäthylester. Man trocknet die Jässigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat \ und darapft sie im Valraum ein. Der Hückstand wird aus Aether kriotallisiert. Das erhaltene gelbe l-i2-[4-[3~(5H-Dibenz[b,f] a2epin-5-yl)-2-methyl-propyl]-l~piperazinyl]-äthyl]ⁱ-3-methyl-2-imidazolidiaon sclimilzt bei 107-109°. Die freie Base wird in Methylethylketon gelöst und mit abs» athanolischer Salzsäure in das .Dihydroehlorid übergeführt, Smp. des Dihydrochlorid3 '

⁰J Avöbeute an Dihydroehlorid 11,3 g, 70,8^ der Theorie.

§ÄÖ ORIGINAL 009843/1952

20U911

Pas als Ausgangsstoff verwendete l-[2-[4-(2-Methyl-3~chlor-propyl)-l--pipera2,inyl]--äthyl]™3--n)ethyl-2-ix:]idazülidInon wild wie folgt hergestellt:

b) Man mischt BG g (0,5 Mol) ß,4-Dimethylpipernzin —3.—prop-anol mit 100 ml abs. Py rid in \ind tropft unter Eiskühlung bei 10-20° 61,5 g (0,6 Mol) Acetanhydrid zu. Das orange gefärbte Reakticnsgeiainch wird 16 Stunden bei Rauni·- temr>erotur Gtehengelatecn und anschließend im Vakuun eingodcjopfτ, Jfen Irühl t don Riicl-fttand mit EIb und fü^rt konz. Aiixoni/ak :-m, bia das pH !¹Pr erhaltenen Lösung bei 9 liegt* Die ausgefallene freie Bate nimmt man in Essigsäxu^eiit'nylestcr auf, trocknet die löciung fwit NatriujnKUlfat und dampft sie im Vakuuja ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene l-(2-Kethyl-3-acetoxy-propyl)-4-methyl~piperazin siedet bei ΰ·^~69 /0>03 Torr; Ausbeute 101,5 g, 94,8# d.Sh.

c) Man lost 48,8 g (0,46 2-'ol) Broocyan in 200 ml abs. Benzol und tropft unter Eiokühlung innerhalb 4 5 Minuten 90 g (0,42 Hol) l-(2-Methyl-3-acetoxy~propyl)-4-methyl-piperasin, dao in 300 ml abs. Benzol gelöst ist, zu. Dann kocht nan das Reaktionsgemisch 75 Minuten unter Rückfluss, kühlt es ab, saugt den aus gefall ei: en Niederschlag ab und wäscht mit Benzol nach. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft, wonach man 81,5 g rohes 4~(2-Methyl~3-?cetoxy-propyl)-i-piperazincarbonitril erhalt.

91_f0 g diesen Rohproduktes werden mit 600 ml 2-n. Salzsäure 18 Stunden unter RUckflusa gekocht. Man erhält eine

009843/1952 ' bad original

Lösung, die im Vakuum eingedampft wird. Zum Rückstand fügt man unter Eiskühlung und Rühren langsam 300 ml konz. Kalilauge. Man trennt die obere Phase, welche die freie Base enthält, ab und nimmt sie in Benzol auf. Die Benzollösung wird auf dem Wasserbad mit Natriumhydroxid getrocknet und eingedampft. Man destilliert der. Rückstand im Hochvakuum. Das erhaltene ß-Methyl·- piperazin-1-propanol siedet bei 74-78°/0_>0Q7 Torr.

d) 1518 g (0,1 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Diäthylketon mit 1,0 g (0,006 KoI) Natriumiodid, 7,0 g (0,050Mol) Kaliumcarbonat und 16,3 g (0,1 Mol) l-(2-ChIor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht den entstandenen Niederschlag ab-, wäscht ihn mit Diäthylketon nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum-destilliert-.. Das erhaltene l-[2-[4-(2-Methyl-3-hydroxy-propyl)-1-piperazinyl]-äthyl ]—3-methyl-2-imidazolidinon siedet bei 173-100/0,008 Torr; n^⁴ ? 1,5070; Ausbeute 26 g, 91,5^ d.Th. \

e). Man löst 14,0 g'(0,05 Mol) der nach d) erhaltenen Verbindung in 40 ml Chloroform und leitet in diese Lösung

ι ·

trockenes Salzsäuregas bis zur kongosauren Reaktion ein. Dann tropft man 30 ml (0,41 Mol) Thionylchlorid zu und kocht das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss. Man nutscht das - ■ gebildete l~[2-[4-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-1-piperazinyl.]-'-' ätbylJ-^-fliethy.l-^-imidassolidinon-dihydroclilorid ab und wäscht ■

- Jü -

20U911

mit Chloroform nach; das Dihydrochlorid schmilzt bei 251-254° unter Zersetzung; Ausbeute 13,4 g, 71% der Theorie.

009843/1952

Beispiel 9

Analog Beispiel 8 a) erhält rsan aus 11,3 β (O_fO3 Vx>l) des nach .feispie len 8d) und e) bereiteten 1- [2- [4- (2-Me thyl-3-chlo rpropyl) -l-piperazinylJ-äthylJ'-J-aethyl-^-inidasolidinon-" dihydroclilorid', vrelehcs in die freie Base übergeführt wii-d» imd 10,ll-Dihyäro-5H-diber!s[b_rf]as.epin-Natri-uin, das auo 1,36 £^: (0_F035 MbI) .iJatriumarala imd 5_rß5 g (Ο,Ο^ΟΙίοΐ) 10,li~Dihydro-■5H-dibenz[b,^:f]azepin Iiergeste3.1-t v.nirdö, das l-i2-[-.4~C3-(lO,ll~ Dihydro -5 H-dib cnK [ b, f )azep-in- 5-yl )"-2-methyl-p ropyl ] ~l-pip erasinyl äthyl]~3~fflethyl<-2™imidazolidinon vom Srop* 58-63° (aus Aether-Petroläther) - Smp. des Likydrochlorids 251-254°'i Ausbeute ^ d.Ili. ■ ■ ' ".- "■ '

009843/1952

14,2 g (0,05 KoI) des nach Beispiel 8 d) bereiteten l-[2-[4-(2-i"ethyl-3-hydroxy-propyl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-_v !rethyl-2-inidaaolidinon, gelöst in 40 ml ab3. Benzol, werden unter Stickstoff und Rühren mit einer Dispersion von 1,15 S (0,05 Hol) Natrium in 1,15 g Paraffin versetzt und 90 Minuten auf 70-75 erhitzt. Zu dem abgekühlten Heaktionsgeaisch trop-ft nan bei 0-5 eine lösung von 9»5 g (0,05 Mol) p-Toluoleulfonyl-Chlorid in 40 ml abs. Benzol su. Dann rührt man das Reaktions-//Cffiisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Nieder-

(R)

cchlag über CeIit "o. 545 (gereinigte Diatoraeenerde, Markenname der Firma Johns Mairvrille, International Corp.) ab und wäscht r.it Benzol nach.

Anschliessend tropft ican die Benzo3-lösur^, v;elche das I-[2-[4-[2-Methyl-3-(p-tolylsulfonyloxy)~propyl]-l-piperasinyl]-äthyl]-3~methyl-2~iraidasolidinon enthält, bei 50° zu einer Dispersion von 5H-Djbenz[b,f]azepin-Natriua in abs. Toluol, welche aus 2,11 g (0,054 Mol) liatriumajnid in 4 ml abs. Toluol und 9,7 g (0,050 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin in 110 ml abs. Toluol nach Beispiel 3 ^) hergestellt wurde. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss, kühlt es und versetzt es mit Va3oer. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert sie mit 2-n. Salzsäure, fällt aus der salzsauren Lösung mit konz. Ammoniak die freie Base aus. Die freie Base wird in eine EsDigsUureäthyleBterlb'3ung aufgenommen, die E33igGäureUthylesterlÖsung über

009843/1952* BAD ORIGINAL

2014811

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Aether, wonach man das 1-[2-[4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-'methyl~2~imidazciidinori vom Smp. 107-109° erhält; Ausbeute 9,8 g, 39% der Theorie.

20H911

Pe is pi GI 11

Zu einer Suspension von 8,2 g (0,21 KoI) Natriumoxid in li>0 nl abs. Toluol tropft man bei 0-10 unter Rühren, Feuchtig- keitsausschluss und unter Stickstoff eine Lösung von 5,0 g (0,21 KoI) l-[2-[4~(3-Hydroxy-2-nethyl-propyl)-l-pipera2ir.yl]-äthyl]~3~raethyl-2-irp.idazolidinon in 50 ml abs. Toluol. ί·ύιη erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 85 , kühlt es ab und tropft bei 0-5° 40,0 g (0,21 Mol) p-Tolylsulfonylchiorid, in

^ 100 ml Toluol gelöst, zu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden

weiter und saugt anschliessend von ausgefallenen Natriumchlorid ab. Das Filtrat enthält das in Toluol gelöste l--[2-[4-[*^-(p~ Tolylsulfonyloxy)-2~iaethyl-propyl]-l-piperasinyl]~äthyl]--2-Eethyl-2-i.T.idazolidinon.

Ferner wird eine Suspension des Natriurnsalaes von 10,2.1-Dihydro-5H-dibcn»[b,f]azcpin wie folgt bereitet: 40,6 g (0,2 Koi) 10,ll-Dihydro-5H-dibcnz[b,f]azepin werden bei 80° in 200 rcl abs. W Toluol gelöst und unter Stickstoff, Rühren und Feuchtigkeits-

auoschluijß mit einer Suspension von 8,2 g (0,21 Mol) Natriu,xanid in 30 ml abs. Toluol versetzt. Kan rührt weiter und erwärat das Gemisch eine Stunde auf 85 .

fügt man tropfcnwoino die bereitete Losur.^ ve η I-[2~['1-[3-(p-Tolyl£5Ulfonyloxy)-2-methyl-propyl]-l-pipcranir₁yl jäthyl j-3-mothyl-2~i[nidazolidinon in Toluol in die Suspension des l-itriumc&lzcr* von 10,ll-Dihydro-5H-diber."[b, f ]asepin in Toluol · ein, Kan kocht das Rcaktioniigomisch 24 Stunden unter Rückfluss,

009843/196.2 β» «*■*■

kühlt es ab und dampft es unter Was s erstrahl Vakuum ein-. Man
niisat den Rückstand in 3Ssslgsäureäthylecter auf und extrahiert die EssigüäureäthyleGte'rlösung mit 2-n. Salzsäure, Der salzsäure Extrakt wird mit kons. Ammoniak alkalisch gestellt und. die freigesetzte Base mit EssigsäureUthylester ausgeschüttelt. Man
wäscht die EsoigGäurcäthylesterlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter Wasserstrahl Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylethylketon aufgenommen und die gelöste rohe, freie Base mit äthanolischer Salzsäure in das Di»
hydrochlorid übergeführt. Das erhaltene 1-ϊ2-ί4-[3-(10,11-Dihydro· 5H-dibenz[b,f jazepin-5-yl)-2-methyl-propylJ-l-pip erazinyl]-äthyl)· J-iaethyl-^-imidazOlidinon-dihyärochlcrid schmilzt bei 210-216 „

BAß ORIGINAL

20U911

B^i^riel 12

a) 3,33 g (0,01 MoI) 5- [2-IIethyl-3- (l-piperasinyl)-propyl ]-5Iidibenz[o,flazapin werden mit 2,8 g (0,014 MoI) robcm 1-Methyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff in A-O nl Diäthylketon gelöst und 3,6 g (Ο,Ο2·3 Mol) wasserfreies, fein gepulverte'.·. Kaliumcarbonat zugefügt. Das Reaktiorir. gemisch wird 12 Stunden au. Rückfluss gekocht, wobei nach jevieils ■■': und 6 Stunden Reaktio/.:'-dauer je weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliuu.car'.:.-onat zugefügt werden.

■'Κ. Da53 Reaktio'asgornisch wird aLgeküi'-lt, iP.er Celite filtriert und der Ruckstav-d dreirfal mit Aceton aus^ekoc^t. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand in 50 ml Benzol j^eluöt. Die benzolische Lösung wird erct mit 20 ial 2-n. Salr.sa'ure, auschliessend mit Wasser ausgeschüttelt, die wässrigen Phasen mit 2-n. natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol ausgezogen,

Die erhaltenen benzolischen Extrakte werden nit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

f R^N Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel Merck- (Korngrtfsse 0,02 - 0,2 mm), welche mit 0,5-n. Katriumlauge imprägniert ist, chromatographiert. Als Elutionsndttel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft und der erhaltene kristalline Rückstand

009843/19S2 ' BAD ORIGINAL

in 10 ml MethylathyIketon gelöst. Man versetzt diese Lösung mit einem Ueberschuss· an ätherischer Salzsäure und filtriert das ausgefallene Dihydrochlorid ab, welches aus Aethanol/ Essigsäure'ätbylester umkristallisiert wird. Das erhaltene reine 1-[2-[4-[3-(5B~—Dibenz[b, f]azepin-5yl)-2-methyl-propyl]-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imida2olidinon-dihydrochlorid schmilzt bei 223 - 224°.

In analoger Weise werden erhalten:

Aus 3,35 g (0,01 Mol) 5-[2-Methyl-3-(l»piperazinyl)-propyl]-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin das 1-[2-[4-[3-(10,H-. Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5»yl)-2-methyl-propyl]~l-piperazinyl·]-äthyl]-3-πiethyl-2-irr!idazol·idinon-dihydrochlcrid vom Smp. 231-234° (aus-Methylathylketon).

Aus 3,70g (0,01 Mol) 3-Chlor-5-[2-methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin das l-[2-[4-[3-(3-Chlor-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-methylpropyl]-l-piperazinyl]-äthyl]-3-mathyl-2-imidazolidinon-dihydro Chlorid vom Smp. 268-272° (aus Aethanol).

Der als Ausgangsstoff benötigte l-Methyl-3,3-bis-- (2-chloräthyl·) harnstoff wird wie folgt hergestellt:

b) 105^1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes DiUthanolamin werden In 1000 ml ab?,. Methylenctilorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10° im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) . ... ■ Methylisocyanat·, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid-gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgernisch J¹JO Minuten unter RUck-

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20Η9Ί1

fluss, kühlt es auf 0° und tropft in die erhaltene Losung des l-Methyl-3 ,3-bis-(2-hydro::y-'äthyl)-harnstoff ίϊ im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 nil abs. Kethylenchlorid ein. Dann kocht: vuan das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen l-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80° unter Hochvakuum .

SAD ORIGINAL 009843/1952

20U911

Belspijsl_ JQ

a) 3,18. g (0,01 MoI) 3-Chlor~5- (3-chlor-2-metbyl-prOpyl)-5E-dibenzrb,fJazepin, 2,12 g (O₅Ol MoI) 1-[2-(1-Piperasinyl)-"äthyl]-3-3iiaCV«yl-'2--iaiclazolidinon, 20 nil Dia thy !keton und .2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat, werden während 45 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Diäthylketoii im Vakuum entfernt und dur^h 30 ml Dimethylformamid ersetzt. Anschliessertd wird noch weitere 8 Stimden am Rückfluss erhitzt und das Dirne tlryl formamid "snschliessend im Vakuum entfernt. Der Rück- > stand viiird ißit Wasser und Aether versetzt, gut geschüttelt, die Aetherphace abgetrennt und diese mit 2-τι. Salzsäure extrahiert. Die wässrig-saure Phase wird anschliessend mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthy!ester extrahiert. D.e vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem EatrivKs-iulfat getrocknet und durch Verdampfen eingeengt. Man erb.ilt 2,0 g eines nicht kristallisierenden Rückstands, der in MethyläthyIketon gelbst und mit einer Losung von 0,95 g Maleinsäure in Methyräthylketori versetzt wird. ^

Der Niederschlag x<rird abfiltriert und getrocknet; Man erhält das l-[2-.[4-i3-(3-Chlor)-(5H—dibena [b,f ]asepin-5-yl)-2-methylpropy1]-1-piperasinyl]-Mthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-maleinat vom Smp. l65-"-lo8°; . Ausbeute 357o der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial benbtigte3-Chlcr-5-(3-Chlor-2-methyl-PrOPyI)-SE-Gi¹UeP-ZiIrJf ]azepin wird analog der aus dem Schweizer Patent B^Q ■374*661 bekannten Arbeitsweise aus 23,0 g (0,1 Mol) 3-Chlor-5ll-dibenz(b,f jazepin, 0,11 Mol einer Suspension von

009843/1952 ^βΑϋ

Hatriumamid in Toluol und 22,0 g (0,i:-.7 Mol) l-Chlor-2-ineti yl-3· broinpropan mit etwa 40 % Ausbeute erhalten, vrelches sofort für die v/eitere UniseCsung verwendet wird.

009843/1952

BAD ORIGINAL

20H911

Beispiel 14 ■ - ■■.-.-

Analog Beispiel 3b) erhält man aus 92,0 g·(0,4 Mol) 3-ChlorlO,ll-dihydro-5E-dibens [b,£ Jazepin in 40Q ml abs. Toluol und Oj41 Mol einer Suspension von Hatriumarnid in Toluol bei einstündiger ReaktIonsdauer bei 90° und anschliessender Umsetzung nit 76,0 g (0,399 Mol) 1-(3-Chlor-2-methyl-propyl)-4-methyljiperasin nach eintägigem Kochen am Rückfluss und Aufarbeiten des 5-[2-Methy1-3-(4-methyl-l-piDerazinyl)-propyl]-3-chlor-lO,ll-dihydro-5'H-dihenz [b,f Jazepin als öliges Produkt j *-%

Ausbeute quantitativ. ^

Analog Beispiel 3c) wird eine Lösung von 134,0 g (0,35 Mol) der erhaltenen Base in 1300 tnl abs. Benzol zu einer Lösung von 42,3 g (15 % Ueberschuss) Bromcyan in 250 ml abs. Benzol zugetropft, 1 1/4 Stunde arn Rückfluss gekocht, von festen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat über Aktivkohle aufgehellt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Man erhalt 173,0 g eines orangefarbenen Harzes, welches aus 150 ml Acetonitril umkristallisiert wird, wobei das 4-[3-(3-Chlor- M 10, ll-dihydro-5H-dibenz [b, f JaKepiri-5~yl) -2-methyl-propy 1 ] piperazin-1-carbonitril in Form gelber Kristalle erhalten wird.
Ausbeute 107,0 g, 77,5 % der Theorie. Snip. 128,5 - 132°.

Durch Verseifen von 20,0 g des Hitrils in 200 ml 2-n. Salzsaure wahread' 20 Stunden wird nach dem Aufarbeiten das 5-l2-Methyl-3-(l-piperazinyl)-propy]]-(3-chlor)-l0,11-

BAD ORIGINAL

* ^ 009843/1982

20U911

dihydro-5H~dibenz[b,fjazepin als blassgelbes Oel erhalten. Ausbeute 18,3 g, quantitativ.

Analog Beispiel la) werden 18,0 g (O,O486 Mol) dieser Base mit 7,95 g (0,0480 MoI) l-(2-Chlorathyl)-3-H!etiiyl-imidazolidinon, 9,0 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Natriumiodid in 100 ml Di et thy !keton urngesetzt. Nach dem Aufarbeiten erhalt man ein orangefarbenes OeI, welches langsam kristallisiert und das 1-[2-[4-[3-(3-ChIOr-lO,ll-dihydro-5K-diberiz[b,f ]azepin-5-yl)-2-methyl-propyl]-l-piperazinyl]-äthyl 1-3 •-inethyl-2-imidazolidinon darstellt.
Ausbeute 23,5 g, 97,7 % der Theorie. Smp. 136,5 - 140°.

Das Dihydrochlorid sintert bei 258°, schmilzt unter Gasentwicklung bei 268° und ist bei 272° flüssig.

BAD ORiGINAL

009843/1952

2ÖH911

Analog Beispiel 8a) wird aus 34,0 (0,1 Mol) 1-[2-[4~(2-Methyi-3".Chlorpropyl)-l-piperasinyl ]-äthyl 3-3-rrfethyl-2~iTnidazolidinon—dibydrochlorid eine Lösung der Base in Toluol hergestellt. Diese wird'mit einer Suspension des aus 23,0 g-(G₅ItIoI.) 3-Ghlor-J.p,il-dihydro-5H»dibenzfb,f Jazepin in 150 ταΐ abs. Toluol und einer Suspension yon 0,1\ Mol Hatriumami.d in Toluol hergestellteii Hat^;i:iurrisal?;es dieser Verbindung zur Reaktion gebracht.. Kach dem Aufarbeiten erhalt B.an 23,0 g c|es rohen I- [Z- [4- [3~(3-ChIQr--IQ₅Ildihydro--5l:I-~dibeiiz [b,£ jazepin-5-yl)"2-metiiyi-propyl]-lpiperasinyl]-äthyl]-3-metbyl-2-i^τlidazolidiϊ■iOll. Dieses wird

mit Oxalsäure in Methyläthylketon in das gut kristallisierexide Öxalat überführt.

Ί ■ -. ■ ■-

Aus diesem wird durch Behandeln mit 2-n. Katronlauge die Base hergestellt und diese in Kethyläthyllceton ins Maleinat

rii: P !υ:" :. IM v,nt? -JHrit t'i ? Γ- tJi. = - ί :;!. ^: -V "ϊ ί ,-ι ->,i- 1 ;-.:- ?;.: !d'ui.

überführt. Srap. 149-151°.

■ ■".-■

BAD ORIGINAL

Claims

" ⁴⁴ - 20U911

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von neuen Icidazolicinonderivaten der allgemeinen Porael I,

I² I³

CH - CH

CH₂ γ₂

Il ο

in welcher

X Wasserstoff oder Chlor,

m . 2 oder 3, ·

R, die Methyl- oder.Aethylgruppe und R^. und R, V/asserstoff oder zusarr^en eine zusätzliche Bindung bedeuten,

Govie ihrer Additionsaalzen mit anorcanischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH₂-CH₂

HO - (OH₂J₁₁ - [^ - R₁ (II)

in welcher m und R^ die unter Forael I angegebene Bedeutung haben,

009843/₁₉52 «DO«*«.

einer Verbindung der allgemeinen Forael III,

. (in)

- CH₂ - N

V-H

in welcher .

X, R₂ und R, die unter Forael I angegebene Bedeutung haben, oder mit- einem Alkaliraetallderivat einer solchen Verbindung uiDS-et.it und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer unorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. . ■ :

.'""-.·.■ 2. ... Abänderung des Verfahrens gemäss Aijs-pruch. 1,,. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,. ..■-..'■■-■. ■ -.-.- . = ■:. ■ _;

^H₂-CH₂ . ?% H - N Λ - (CH₀K-

(IV)

in welcher m und R, die im Annpruch.l unter Formel I angegebene Bedeutung habcHf oder eine Alkaliinetallverbindung einer isolchen Verbindung mit einem reäktionsnihigen EnWr einer.Verbindung der allgerneinen Formel V,

■:..·*-;-> -: ;; ■-■; §AD ORIGINAL

in welcher

« OH

(Y)

X, Rp und R, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung nahen, unsetat und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

CH₀-CIL

CH,

HO-CH₀-CII-CH₂-II

CH₂

CJiL

N-(ClO / 2 ra

CIL

(VI)

in welcher ra und R, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

ORIGINAL

009843/1952

^ 20U911

Xj R₂ und tL· die in Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines "basischen Kondensation?:^! ttels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktiqnsprodukt nit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überfuhrt.

4. Abänderung des Verfahrens geinäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im /-mspruch 1 ange-r gebenen allgemeinen Formel III, in welcher X, R₇ und R₀ die dqrt unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer so IcI ..on Verbindung mit einer Verbindung der al Ige·? meinen Formel VIII ' ■' ' ^;

Y- ClU-- Cl-L, - K

Δ , ,λ (VIII). -·;.

O .= G Gil·;- Y

in welcher -

Y Halogen bedeutet,

und R-j die im Anspruch 1 unter Formel I ar/gegeberie Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Saure in ein Additionssalz überführt.

00984 3/1SS2

.U: ■ . BAD ORSSlNAL

20U911

5. Verbindungen der ia Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I₁ in welcher in, X, R, , R^ und R- die dort definierte Bedeutung haben, sowie die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. Behandlung von pcychosorcatischen Störungen durch α orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher a, X, R,, R2 und R~ die dort angegebene Bedeutung haben, oder eines .pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung.

7. Therapeutische Präparate zur Behandlung von prychosomatischen Störungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Ansprach 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher m, X, R, , JL· und R-. die dort angegebene Bedeutung haben,

™ Oder einea pharmazeutisch annehrr.baren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination nit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

31.13/RIAAV11/1O.3.7O Q₀₉₈₄₃Z₁₉₅₂

BAD ORIGINAL