DE1643394A1

DE1643394A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylacetamiden

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Publication number: DE1643394A1
Application number: DE19671643394
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Pfister; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-10-07
Filing date: 1967-10-06
Publication date: 1971-06-09
Also published as: SE346308B; NL6713634A; BE704824A; FI47881C; GR37764B; FR6948M; NL153517B; NO121786B; YU194567A; DK124943B; IL28721A; YU32370B; US3536758A; AT276357B; CH473770A; FI47881B; FR1555646A; ES345835A1; GB1174673A

Description

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenyl*- * acetamiden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylacetamiden, diese neuen Verbindungen selbst, pharmazeutische Zubereitungen und deren Anwendung.

Substituierte Pheny!acetamide der allgemeinen Formel I,

I₆ ^R8 --ν- (I)

NH ^:

,₃„

in welcher
R, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe^:,. ein Halogenatom

bis AtomnuiBmer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der

Definition für R-,,
R^ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder

ein Halogenatom bis Atomnummer 35,

1098 24/213 0

S, . Wasserstoff, eine'niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,

ein Halogenatom bis -Atomnummer 35 oder die Trifluormethyl- _ gruppe,

R₅ und Rg Wasserstoff, niedere Älkylgruppen oder Benzylgruppen und ' ■

R₇ und Rq unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Älkylgruppen oder beide zusammen mit dem anliegenden ,Stickstoff eine Polymethylenirainogruppe mit 5-8 Ringgliedern, die Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten, welche heterocyclischen Gruppen durch eine oder mehrere niedere Älkylgruppen substituiert sein können, · , ■

sind bisher nicht beschrieben worden. ■

Wie nun gefunden würde, besitzen diese neuen Amide wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere .antiphlogistische (antiinf laminator is ehe), ahalgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index* Sie können oral oder rektal zur Behandlung von rheumatischen, arthritisehen und andern entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch., beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Oedem' der Ratte nachweisen. Ueberdies eignen sich die Amide der allgemeinen Formel I als UV-Absorber für kosmetische Zwecke. · -

In den Amiden der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind

1Q982A/B13Q ■ BAD

164339A

R₁ bis R. als niedere Alkylgruppen unabhängig voneinander beispielsweise Methyl- oder Äethylgruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z.B. auch durch n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.Butyl-oder tert.Butylgruppen verkörpert sein. Niedere Alkoxygruppen oder Hal-ogenatome R-^ bis R₄ sind z.B. •Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome. R^ und Rg sind als niedere Alkylgruppen vor allem Methyl- oder Äethylgruppen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R^ kommen als R^ aber auch n-Propyl-, Isopropylr, η-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppen in Betracht. R₇ und Rg sind als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-^, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- oder η-Hexylgruppen. Zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom bilden R₇ und Ro beispielsweise die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, HexahydrolH-azepin-1-yl-, Octahydro-1-azocinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-A-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Aethyl-l-piperazinyl-, 4-Isopropyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-IH-I,4-diazepin-l-yl- oder 4-Methylhexahydro-lH-ljA-diazepin-l-yl-gruppe. .

Zur Herstellung der Amide der allgemeinen Formel I setzt■' man einen Ester der allgemeinen Formel·'II,

BAD ORjK^fcfO U

I"

C-CO-O-R₀ (H)

in welcher ■

Rq eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R₁, R₂, Ro, R/, R₅ und Rg die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III, *

H-N = - . (III)

in welcher R- und "Rg die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 150°. Je nach Siedetemperatur der Verbindung der allgemeinen Formel III und des allfälligen Lösungsmittels wird die Reaktion nötigenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann gewünschtenfalls ein Ueberschuss an Verbindung der allgemeinen Formel III oder aber ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, dienen.

Die Ester der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Ihre Herstellung kann aus den entsprechenden,

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BAD

-.5 -■■·■.- ' ■.:■ , ' -

ebenfalls neuen Säuren nach an sich bekannten Methoden, jedoch unter Vermeidung von erhöhten Temperaturen bei Vorliegen saurer Reaktionsmedien, erfolgen.

Zur Veresterung setzt man die den Estern der allgemeinen' Formel II entsprechenden freien Säuren beispielsweise mit niedern Diazoalkanen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Aether, oder mit Acetal en des N,N-Dirn.ethylf ormamids mit den als Esterkomponenten gewünschten niederen Älkanolen (mit 1,1-Dialkoxy-trimethylaminen) in Inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Benzol, (vgl. H. Brechbühler, H, Büchi, E. HatZj -J. Schreiber-und A* Eschenmoser, Ang.€hemie*:7_5) 296 '.(1963) sowie H. Vorbrüggen, ibid. 296-297) oder mit niederen Älkanolen in Gegenwart des NjN-Dlmethylformaldehyd-dineopentyl·- acetals (l)l-Dineopentyloxy-trimethylamin) um (vgl. H._: Büchi, K. Steen und A, Eschenmoser, Äng.Chem,r5, 1176-1177 (1963)), ,

^: I

Im weitern kann man die den Estern der .allgemeinen ;?

Formel II zugrunde -liegenden freien Säuren auch in Salze, beispielsweise in AlkalimetalIsalze_} überführen und diese mit reaktionsfähigen Estern von niedern Älkanolen z*B. mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Aethyljodid, Prppylbromid oder Butylbromid, in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie Wasser oder, einem inerten, gegebenenfalls mit Wasser gemischten ......

organischen Lösungsmittel je nach/Löslichkeit, der Reaktionskomponenten, umsetzen.

109824/21.30 BÄD

Ein Beispiel für eine unter milden Bedingungen in saurem Re.aktionsmedium durchführbare Veresterung ist die Umsetzung einer entsprechenden Säure mit dem Reaktionsgemisch aus dem als Esterkompon.ente gewünschten niedern Alkanol und Thionylchlorid, wobei sowohl für die Herstellung des Reaktionsgemisches wie für dessen Umsetzung mit Säuren die Einhaltung von Wr Temperaturen von höchstens -5° vorteilhaft ist (vgl. M. Brenner und W. Huber, HeIv.CMm.Acta 36, 1109-1115 (1953)).

Die den Estern der allgemeinen Formel II zügrunde liegenden Säuren sind ihrerseits neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung kann man beispielsweise von entsprechend der Definition für R-,, Ro, Ro und R, substituierten Diphenylaminen ausgehen, von welchen einige bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar sind. Durch Umsetzung mit^-Chloracetylchlorid ,.-,..-. stellt man daraus zunächst entsprechend substituierte 2-Chlor-N-. phenyl-acetanilide her, aus denen man beim Erhitzen mit Aluminiumchlorid auf Temperaturen um 160° oder, in Anwesenheit geeigneter Lösungsmittel'wie Tetrachloräthan oder Nitrobenzol, auf Temperaturen von 100-150° substituierte l-Phenyl-2-indolinone erhält. Je nach Art und Stellung des oder der Substituenten in einem oder beiden Phenylresten werden dabei gegebenenfalls Isomerengemische erhalten,'die zu trennen sind.' Die substituierten l-Phenyl-2-indolinone lassen sich'z.B. 'durch Kochen mit wässrig-alkanolischer Natronlauge zu gewünschten Säuren, ' deren Ester der allgemeinen Formel II entsprechen, hydrolysieren.

In diesen sind R₅ und Hg durch Wasserstoffatome verkörpert. Zu' entsprechenden Säuren mit einer niedern Alkylgruppe R^ und Wasserstoff als Rg gelangt man beispielsweise, wenn man in der vorgenannten Reaktionsfolge anstelle des Chloracetylchlorids ein anderes niederes Alkanoylchlorid verwendet. Eine oder zwei niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen, die dann in der Säure und im Ester der allgemeinen Formel II als R₅ bzw. Rg vorliegen, lassen sich auch in die 3-Stellung der vorgenannten, entsprechend ä den Definitionen von R-,, R25 R3 und R^ substituierten 1-Phenyl-2-indolinone einführen, indem man diese "Verbindungen mit .aktivierter Methylengruppe z.B. mittels Natriumhydrid" oder Natriumamid in Dimethylformamid in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen überführt und diese mit der entsprechenden Menge eines niederen Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids umsetzt. Ein Benzylrest kann in die 3-Steilung der genannten, substituierten 1-Phenyl-2-indolinone auch dadurch eingeführt werden, dass man diese. Verbindungen zunächst mit Benzaldehyd kondensiert und die entstandenen, substituierten l-Phenyl-3-benzyliden-2-indolinone hydriert. - . .

Eine zweite Reaktionsfolge zur Herstellung der den Estern der allgemeinen Formel II zugrunde liegenden Säuren geht von den zum Teil bekannten, substituierten N-Phenylanthranilsäuren aus. Deren niedere Alkylester-werden belspiels-" weise mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether oder Tetrahydrofuran, oder mit Natriumborhydrid und Lithiumbromid in Diäthylenglykoldimethyläther, zu substituierten o-Anilino-benzylalkoholen

10982A/2130 ,■:.,. _c ;,^u ■<.

reduziert. Aus diesen .entstehen beim Köchen mit Acetylchlorid überraschenderweise substituierte 'a-Chlor-N-phenyl-o-toluidine oder substituierte a-Chlor-N-phenyl-aceto-o-toluidide,je nach Substitution der N-Phenylgruppe. Aus den a-Chlor-verbindungen erhält man durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumcyahid substituierte a-Cyano-N-phenyl-o-toluidine bzw. substituierte a-Cyano-N-phenyl-aceto-o-toluidide (substituierte o-(N-Phenylacetamido)-phenylacetonitrile). Diese können mittels Natronoder Kalilauge zu-Säuren, deren Ester der allgemeinen Formel II entsprechen, hydrolysiert werden. Die substituierten a-Cyano-N-phenyl-aceto-o-t'oluidide lassen sich auch zunächst durch Behandlung mit alkanolisehen Chlorwasserstofflösungen in entsprechende Imidoalkylester-hydrochloride überführen, die sich mit Wasser zu den entsprechenden niedern Alkylestern zersetzen lassen, bei deren Hydrolyse man wiederum Säuren vom gewünschten Typus erhält. Eine oder zwei niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen, die in den Säuren und den entsprechenden Estern der allgemeinen Formel II als 'Rest R₅ bzw. Reste R^ und Rg erscheinen, lassen sich gewünschtenfalls in die α-Stellung der vorgenannten α-Cyano-verbindungen in analoger' Weise einführen wie in die 3-Stellung der weiter oben genannten, substituierten l-Phenyl-2-indolinone.

Die substituierten Phenylacetamide der allgemeinen ■ Formel I können oral oder rektal verabreicht werden. Sie können ferner auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrund-

109824/2 130 .

^ SAD OWGfNAtI V^C ^

'164339

,lagen'eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von Amiden der allgemeinen Formel I zur Behandlung von rheumatischen, ." arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten "bewegen sich -zwischen 10 und 1000 mg für-erwachsene Patienten. Geeignete Döseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 5-300 mg eines Amids der allgemeinen Formel I. ' '■".:-" :.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen Vfo -und 90$ eines Ämidsder allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, ' wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-- oder Galciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in .leichte, flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen. können Farbstoffe zugefügt werden, z:B. zur'Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff'dös-en; ' '

1 09824/2 130 . w ■■

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von „Tabletten und Dragees näher erläutern·· :.. ■

a) 1000,0 g Wirkstoff, z.B. 2-[o-(2,6-Dichlor-mtoluidino)-phenyl]-acetamid v/erden mit '550,0 g Lactose und

: 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine "befeuchtet und durch "ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffge-,_: halt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung versehen sein körinen.

b) 200,0 g Wirkstoff, z.ß·. 2-[o-(2,6-Dichloranilino) phenyl ]-N,N-dimethyl-acetamid, werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 g Aethylcellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb ΙΙΊ-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g.Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersera Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen

1Q9824/213Q. , · ·

Dragees wiegen je 360 mg und enthalten jje 200 mg Wirkstoff.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositoiien, welche aus einer Kombination eines Amids der allgemeinen Formel I mit einer Suppositorien-Grundmasseauf der Basis von natürlichen· oder synthetischen Triglyceriden, z.B. Kakaobutter, oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht oder geeigneten höheren Fettalkoholen beistehen, oder auch Gelatine-Bektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

10982

Beispiel ί

2- [ ο» (2,6»Dicfaloranilino) -phenyl -] -N, N-dimethyl-acetamid

Eine Suspension von 25 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-methylester in 30 ml Methanol und 200 ml wasserfreiem' Dime thylamin wird 4 Stunden bei 5° und 44 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei aus der Lösung, welche sich nach ca. 5 Stunden bildet, Kristalle ausfallen. Diese werden abfiltriert und aus Aethylacetat umkristallisiert. Das erhaltene 2-[o~(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-N,N~dimethyl-acetamid schmilzt bei 157-159°. .

Die Herstellung des als Ausgangsstoff benötigten Esters kann z.B. in .der nachstehend beschriebenen Weise erfolgen.

a) 2,6-Dichlordiphenylamin

15 g 2',6'"Dichlor-acetanilid werden in 150 ml Brombenzol fe gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver zu. Hierauf kocht man die Mischung 4 Tage unter Rückfluss, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man mit 200 ml Aether. Man filtriert die Aetherlösung durch Hyflo und dampft sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand, das rohe N-(2,6-Dichlorphenyl)-

109824/2 1.

- 13 - ^; -■■;

N-phenyl-acetamid, in 60 ml lO^iger äthanolischer Kaliunihydroxydlösung und kocht die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss. Hierauf dampft man die Lösung unter-11 Torr bei 40° zur Trockne ein. ' Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert ihn mit 100 ml Aether. Die Aetherlösung wird mit20· ml Wasser extrahiert. Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockne ein.

Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Das 2,6-Di- ■ -*""' chlordiphenylamin siedet bei 115°/0,01 Torr und ist ein .

gelbes OeI. . . . ■

b) 2 -Chlor-N- (2 ^- g-dichlorphenyD-N-phenyl-acetamid , 4 g 2,6-Dichlordiphenylamin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50° eingedampft. Der Rückstand wird in . 70 ml Aethylacetat-Aether 1:1 gelöst. Diese Lösung wird mit Λ

10 ml 2-n. Kaliumbicarbönatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das 2-Chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)-N^phenyl-acetamid kristallisiert aus Methanol, Smp. 143-144°, -■-■-.:"■ ' ' ■ "■-■;

109 8 2 4/2130
ßADORlOlNAL

c). 1- (2 -, 6-Dl chlor phenyl) -2-indolinon . - '- -

I - ■ -

4 g des Produktes von b) und.4 g Alurainiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 Stunden auf 160° erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene OeI wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit lO.ml Wässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rück- W stand wird unter Hochvakuum destilliert und das erhaltene l-(2,6-Dichlorphenyl)-2^indolinon aus Methanol kristallisiert, Smp. 126-127°. ' ■

d) [o- (2,6-Dichloranilino)' -phenyl·"]-essigsäure

Eine Lösung von 40 g 1-(2,6-Diehlorphenyl)-2-indolinon in 280 ml 1-n. Natronlauge und 420 ml Aethanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Aethanol bei einer Badtemperatur von 40° unter 11 Torr >φ abdestilliert. Der wässerige Rückstand wird mit 100 ml Aether extrahiert, der Aether abgetrennt und die wässerige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und aussere Kühlung auf 5° abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2-n. Salzsäure zu, bis der pH-Wert der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Aether aufgenommen, die Aetherlösung abgetrennt und die wässerige Lösung nochmals mit 200 ml Aether extrahiert. Die Äetherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petrol-.

Ϊ0982Α/2130,.: ■

ßAD

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äther die [o-(2,6-Dichloranil·ino)«phenyl·]-βssigsMure aus.

Nach Umkristallibation aus Aether-Petroläther schmilzt sie bei 156~158^rt.

e) [o-(2,6-Dichlor-anilino)■-phanyli-eBBigeäure-methylester

Zu einer -ΊΛ5sung aus 10 g | o- (2,6»Dichlor-anilino) -phenyl ]-essigsäure in 150 ml aba. Aether lässt man langsam 100 ml 2%ige ätherische Diazomethanlösuhg zutropfen. Man lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter ■ 11 Torr bei 40'" zur Trockne ein« Den Rückstand löst man in 100 ml Aether. Die Aether lösung wird mit 50 ml In Kaliumcarbonat lösung und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40^r eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether -Pet rc- lather. Der Lo"(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]~essigääure-methylester schmilzt bei 101-102°„

1 09824/213 0 ßAD

Beispiel 2

.2° [ο- (2,6"Dichloraniline?) -phenyl j-acetamid

Durch eine Lösung von 10 g [o°(2,6-Diehloranilino)-phenyl]-essigsäure-methylester (vgl. Beispiel 1) in 600 ml Methanol leitet man während 18 Stunden gasförmigem Ammoniak. Dann dampft man die · Lösung unter 11 Torr bei 40^c> zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petrolather. Das so erhaltene 2-[ο-(2,6· Dichloranilino)»phenyl]»acetamid schmilzt bei 188-189°.

In analoger Weise zu diesen Beispielen erhält man:

• 2-[o-(2,6-Dichlor-anilino)~phenyl]-lT-methyl-acetaraid, Smp. 1155 - 155°; _;

2-[o-(6-Chlor-o-toluidino)-p]ienyl]-acetamid, Smp. 166 - ' 168°;

2-[o-(6-Chlor-o-toluidino )-phenyl J-Kf-methyl-acetamid, Smp. 130 - 132°; ·

2-[o-(2,6-Xylidino)~phenyl]-lT-met]iyl-acetamid, Smp. 145 - 146°;

2- [o~ (3-Ch.lor-o-toluidino )-phenyl ]-ace tamid, Smp. 139 - 142°;

2- [o- (β-Chlor-o-toluidiiio )-plienyl ]-aceio-piperidid,

Smp. 128 - 129°;

2-[o-( β-CHlor-o-toluidiiio )-plienyl ]-ace to-morpholid,

Smp. 145 - 146°;

2-[o-(3-Chlor-o-toluldino)-phenyl]-N-methyl-acetamid, Smp. 140 - 141°.· .

1 0 9 8 2 h I 2 1 30

Claims

Patentanspruch e

l·.- Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylacetamiden der allgemeinen Formel I, . ·■ ; -

NH R₆

^Rl

in welcher . - . -

R-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom

bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der

Definition für R₁, " * . '

Ro Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe

oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R^j Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe_? ein

Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, Rc und Rg Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen

R^ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere

linterlaoen t*->■■ "-« 10982Λ/213Q BAD

Alkylgruppen, oder beide zusammen mit dem anliegenden"Stickstoff eine Polymethyleniminogruppe mit 5-8 Ringgliedern,' die Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten, welche heterocyclischen Gruppen durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein " können, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel II,

C-CO-O-R,

• . (ID

in welcher

R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R-j, Rp, Rq, R/, Rr und R,- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen

Formel III, .--

y V ·

H-N (III)

in welcher R_? und'Rg die uni:er Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

10981hl213Os-BAD ORIGINAL
2. Neue substituierte Phenylacetamide der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, Ro,- Rq-, R, , "Rc, R^, R₇ und R^ die dort angegebene Bedeutung haben.

3«, Therapeutische Präparate zur Behandlung von rheumatischen,
arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem substituierten Phenylacetamid der im
Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R,, R^, Rq, g R, ,.Rc, R/-, R₇ und R„ die dort angegebene Bedeutung haben,, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagsstoffen.

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