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DE1668137A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsaeuren

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Publication number
DE1668137A1
DE1668137A1 DE19671668137 DE1668137A DE1668137A1 DE 1668137 A1 DE1668137 A1 DE 1668137A1 DE 19671668137 DE19671668137 DE 19671668137 DE 1668137 A DE1668137 A DE 1668137A DE 1668137 A1 DE1668137 A1 DE 1668137A1
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DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
given
inorganic
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671668137
Other languages
English (en)
Inventor
Konrad Dr Fitzi
Rudolf Dr Pfister
Alfred Dr Sallmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Publication of DE1668137A1 publication Critical patent/DE1668137A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

P 16 68 1 37 . 1 -42 Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr.R-Koenigsberger - Dipt. Phys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun. Patentanwälte 8 München 2, Bräuhaussfraße 4/IH 4-2471*
Neue vollständige Anmeldungsunferlagen Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Ziyfaitsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren und ihren Salzen, diese neuen Stoffe selbst, pharmazeutische Zubereitungen und deren Anwendung.
Substituierte Zimtsäuren der allgemeinen Formel I,
CH=CH-CO-OH
N-H
in welcher
R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnumaier 35 oder
Trifluormethylgruppen bedeuten, Ro Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder
ein Halogenatom bis Atomnummer 35, und
Neue UnYeTiagernArt. 7 | A*. ·> r 'r. ι 3-'? 1J ιί - «adorungegee. v. 4, % JtfZI
BAD ORIGINAL
R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halcgenatom bis Atomnuiraner 35 oder die Trifluormethyl-
gruppe bedeutet,
und ihre Salze sind bisher nicht beschrieben worden,
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Säuren und ihre Salze mit anorganischen und organischen Ba^en wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (anti-inflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index, Sie können oral, rektal oder in Form von wässrigen Lösungen löslicher Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär,zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolua albs-Oedem der Ratte nachweisen.
In den Säuren der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R, bis R, als niedere Alkylgruppen unabhängig voneinander beispielsweise Methyloder Aethylgruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z.B. auch durch n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.Butyl- oder tert.Butylgruppen verkörpert sein, Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R, bis R, sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propcxy-, n-Butcxy- oder Isobutoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatcnie.
Zur Herstellung der neuen .substituierten Zimt säuren der allgemeinen Fcrmel I und ihrer Salze kondensiert man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II,
BAD OBfGlNAL .
109832/1729
R/
CHO
(ID
N-H
in welcher R,, R„, R-. und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Acetanhydrid oder Malonsäure nach den Methoden von Perkin bzw. Knoevenagel oder Doebner und führt gewünschtenfalls die erhaltene Säure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Insbesondere kondensiert man den Aldehyd der allgemeinen Formel II mit Acetanhydrid in Gegenwart eines Kondensatiensmittels oder mit Malonsäure in Gegenwart von Ammoniak, eines primären oder skundären Amines und/oder deren Salzen oder in Gegenwart einer Pyridinbase und einer geringen Menge Piperidin und spaltet den bei Verwendung von Acetanhydrid an das Stickstoffatem angelagerten Acetylrest durch Hydrolyse ab.
Die Kondensation mit Acetanhydrid in Gegenwart eines Kondensat ionsmittelä, inibesondere Natrium- oder Kaliumacetat, Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, wobei man gegebenenfalls Essigsäure abdestilliert. Bei der Kondensation mit Malonsäure nach Knoevenagel dient als Kondensationsmittel beispielsweise Piperidin, Piperidinacetat, Diäthylamin, Methylamin-hydrochlorid oder Ammoniak und als
5AD
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Reaktionsmedium ein niederes Alkanol, wie z.B. Aethanol. Die Kondensation erfolgt beispielsweise bei 80-120°, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss. Die Kondensation nach Doebner wird beispielsweise bei 70': bis Siedetemperatur der Pyridinbase, wie Pyridin oder cc-Picolin, durchgeführt.
Gemäss einer Modifikation des vorgenannten Verfahrens wird die Kondensation mit Malonsäure unter mildern Bedingungen durch-
k geführt, die zunächst entstandene, substituierte Benzylidenmalonsäure abgetrennt und durch Erhitzen decarboxyliert.
Für die Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel II stehen mehrere Verfahren zur Verfügung. Ausgehend von N-Phenyl-anthranilsäure und entsprechend der Definition von R-, - R, substituierten N-Phenyl-anthranilsäuren kann man nach verschiedenen, für die Umwandlung von Carbonsäuren in Aldehyde an sich gebräuchlichen Verfahren zu Aldehyden der allgemeinen Formel II gelangen. Beispielsweise führt man die genannten Carbonsäuren über ihre Methylester in ihre Hydrazide über und acyliert letztere mittels p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin. Beim Erhitzen der erhaltenen N!-(p-Tolylsulfonyl)-hydrazide mit Natriumcarbonat in Aethylenglykol auf ca. 150-200° entstehen die gewünschten Aldehyde. Solche werden ebenfalls aus den entsprechenden Carbonsäuren erhalten, wenn man diese in ihre Chloride überführt und letztere mit Lithium-tri-tert.butoxy-aluminiumhydrid (Lithiumhydrotri-tert.butoxy-aluminat) in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diathylenglykoldimethyiather, in der Kälte umsetzt. Im weitern sind die Aldehyde der allgemeinen Formel II
BAD ORIGINAL
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auch durch Oxydation der entsprechenden Alkohole, d.h. des o-Anilino-benzylalkohols und definitionsgemäss substituierter o-Anilino-benzylalkohole erhältlich, Die Oxydation kann z.B. mittels Dimethylsulfoxyd in Acetanhydrid oder mittels Mangandioxyd, z.B. in Aceton erfolgen,
Nach einem zweiten Verfahren stellt man die neuen substituierten Zimt säuren der allgemeinen Formel I her, indem man einen Ester oder ein Nitril der allgemeinen Formel III bzw. IV,
CH=CH-CO-OR,
(HD
R-.
CH=CH-CN
N-Rc
(IV)
in welchen
R. einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens ca. 10 Kohleno
Stoffatomen und
Rc Wasserstoff oder eine Acylgruppe, insbesondere eine niedere
Alkanoylgruppe bedeutet,
und R-., R«r Ro und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert. Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt z.B. mittels der mindestens äquimolaren bzw. bei Vorliegen einer Acylgruppe als R5 mindestens der doppeltmolaren Menge eines Alkalimetallhydroxydy oder Alkalimetallbicar-
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bonats - oder den äquivalenten Mengen von Alkalimetallcarbonaten * oder Erdalkalimetallhydroxyden - beispielsweise in einem wasserhaltigen niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol, n-Butanol, ferner z.B. in Aethylenglykol oder Dimethylformamid bei schwach erhöhten Temperaturen bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Ferner kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern unter im übrigen den vorgenannten entsprechenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Die Hydrolyse von Nitrilen der allgemeinen Formel ΙΓ erfolgt beispielsweise mittels wässrig-alkanolischen Mineral säur en, insbesondere wässrig -methanolischer oder wässrig-äthanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemische;;, oder aber in analoger Weise wie vorstehend für di^ Ebter der allgemeinen Formel II angegeben .
Die als Ausgangsstoffe dienenden Ester der allgemeinen Formel III sind ihrerseits neue Verbindungen, Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Aldehyden der weiter oben definierten allgemeinen Formel II mit solchen Estern der (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäure, deren Alkoholkomponente der Definition
z.B.
von R/- entspricht, /mit dem bekannten (Triphenylphosphcranyliden)-essigsäure-methylester oder -äthylester, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, abs. Aether oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel herstellen. Ebenfalls zu Estern der allgemeinen Formel III gelangt man durch Kondensation von Aldehyden der allgemeinen Formel II mit Essigsäureestern mit der Definition von R^ entsprechen-*
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der Alkoholkompcnente, wie Methylacetat oder Aethylacetat. Die*e Claisen-Kondenf-ation wird mit Hilfe eines Alkalimetalls sowie eines geringen Zusatzes an dem der Alkoholkcmponente Rfi entsprechenden Alkalimetallalkoholat in einem Uebe.rschu.53 an umzusetzendem Ester bei ca, 0' bis Raumtemperatur durchgeführt.
Nitrile der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Säuren der allgemeinen Formel I, indem man unter den dort angegebenen Bedingungen, z,B, nach Knoevenagel, anstelle von Malonsäure Cyanessigsäure mit Aldehyden der allgemeinen Formel II kondensiert und die zunäch-t erhaltenen, substituierten Benzylidencyanessigsäuren durch Erhitzen decarboxyliert=
Die neuen ^ubstituierten Zimtsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch aus .-er lieh, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakolcgisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d,he mit Ba=en, die in den in Frage kommenden Dotierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z.B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanä£thetische Wirkung ausüben. Geeignete Salze sind z = B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Aethylamin, Triäthylamin, Aethanclamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Aethylendiamin, Benz^lamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Aethyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol. ΒΑ*> ORlGfNAL
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Die täglich innerlich einzunehmenden Desen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritisehen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen &ich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten, Geeignete Do .^ eneinheithformen, wie Dragee-, Tabletten, Kapseln, Suppcsitorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-300 mg einer freien Säure oder eines pharinako logisch unbedenklichen Salze=» derselben
Doseneinheit ·>formen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen Do und 9u?ö einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben» Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe ζ„Β. mit festen, pulverförmiger Trägersteffen, v-ie Lactc.se, Saccharose, Sorbit, Mannit % Stärken, wie Kartoffelstärke, Mai stärke oder Amylopektin, ferner Laminariapuiver oder GitruspuLpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calcium>tearat oder PoIyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man bei.-spiel-.vei^e mit konzentrierten Zuckerlö-ungen, welche z.F, noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandicxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organiüihen Lö-ung-.mitteln oder Lö-ung^mittelgemischen gelösten Lack. Die-en Ueberzügen können Farb-tofle zugefügt werden, z„B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstcffdoien. Als weitere orale D:· -. oneinheit -formen eignen sich Steckkap^cln aus Gelatine r.ovvie weiche, geichlo^.-c-no Kap-ein au.i Gelatine
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und einem Weichmacher, wie Glycerin, Die er „stern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise ali. Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnes-iumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabl.sulfit (Na9S9O1-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyathylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tab- \ letten und Dragees näher erläutern %
a) 1000,0 g Wirkstoff, z.B. o-(2,6-Dichloranilino)-zimtsäure oder deren Calcium- oder Lithiumsalz, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffel-stärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumclioxyd zu und pre^t die Mischung zu lO'OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 20O7O g Wirkstoff,z.B. o-(2f6-Dichlor-m-toluidino)-zimtsäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt, Die Mischung wird mit einer Lösung von 2.0 g Stearinsäure, 6,0 g Aethylcellulose und 6^0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb 111 (Ph, HeIv.V) granuliert. Da^ Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch ein Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 1O71O g
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Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magne,=.iumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdi-persem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen
Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff,.
Als Doseneinheit^formen für die rektale Anwendung kommen
z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder eine- geeigneten Salzes derselben mit einer Suppoäitorien-Grundma-se auf der Basis von natürlichen oder ,synthetischen Trigylceriden, z.B. Kakaobutter, von
Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht oder von geeigneten höhern Fettalkohol^n bestehen, Srowie auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes demselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären
Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz,
z.B. das Natriumsalz, einer hubstituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Fcrmel I, in einer Konzentration von vorzugsweise
0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierung.?-* mitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgeraässen Verfahren näher, .sollen jedoch den Umfang
der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
o-(a,a,a-Trifluor-6-chlcr-m-toluidino)-zimtriä'ure
Eine Lösung aus 47,1 g o-(oc,cx,cx-Trifluor-6-chlor-m-tolyl)-anthranilaldehyd, 35,4 g Malonsäure und 2,3 ml Piperidin in 70 ml Pyridin wird unter Rühren während 3 Stunden auf 100' und anschlies^end eine Stunde auf 130" erhitzt. Dann gierst man die abgekühlte Lösung auf Ein und extrahiert das ausgeschiedene OeI mit 300 ml Aethylacetat, Die Ae thy la ce tat lösung v?ird ihrerseits mit 0,5n Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert. Dann vereinigt man die was srig-alkalischen Auszüge und säuert sie durch Zugabe von 2n Salzsäure bei 5- an. Die aufgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Die so erhaltene c-Cajaja-Trifluor-o-chlor-m-toluidino)-zimtsä;:re schmilzt bei 198-200'- .
Analog werden z.B. hergestellt : o-(2,6-Dichlcranilino)-zimtsäure, Smp, 222-2241 ; o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-zimtsäure, Smp„ 217-219:.
Die als Ausgang^itcffe benötigten N-substituierten Anthranil aldehyde können z.B. wie folgt hergestellt werden : a) N-(α,α,α-Trifluor-6-chlor-m-tolyl)-anthranilsäureehlorid.
Eine Lösung von 10 g N-C^ajOc-Trifluer-o-chlor-m-tolyl)-anthranilsäure in 55 ml Thionylchlorid wird über Nacht -stehengelassen, wobei ein kräftiger Strom von trockenem Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. An^chliesvend dampft man unter 11 Torr bei 40s zur Trockne ein, löst den Ruckstand in 40 ml wasserfreiem Benzol und dampft nochmals unter 11 Torr bei 40'
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zur Trockne ein. Den Rückstand, ein rotes OeI, kristallisiert man aus Petroläther, wobei man das N- (a.,a,a~Tri£luor-6-chlor-mtolyl)-anthraniliäurechlorid vom 3mp„ 67-69^ erhält.
Analog werden z,B. hergestellt ;
N-(2,6-Dichlor-phenyl)-anthranil.-;Murechlcrid, Snip* 100-101° ; N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-anthranilsäurechlorid, Smp. 120-122°. b) N- (ajOCjOC-TrirTuor-o-chlor-m-tolyl) -anthranilaldehyd.
Eine Lösung von 134 g N-(oc,oc,a-Trifluor-6-ehler-m-tolyl)-anthranilsäureehlerid in 1000 ml \<; άά η er fr eiern Diäthylenglykoldimethyläther wird unter Stickstoff auf -75-! abgekühlt. Unter Kühlen mit einem Trockeneis-Aeetonbad gibt man pcrtionenv^eiie 114 g Lithium-tri-tert,butoxy-aluminiumhydrid zu. Anschließend rührt man die Mischung während 45 Minuten bei -70: , entfernt da^· Kältebad und rührt während 2 Stunden weiter. Man giesst das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Ei= und filtriert nach einer Stunde die aufgefallenen, gelben Kristalle ab. Die Kristalle werden in einem Gemisch aus Aethylacetat und 2n Salzsäure suspendiert. Die Suspension wird bio zur Bildung von zwei klaren Phasen geschüttelt, xvorauf man die Phasen trennt. Man extrahiert die organische Phase mit Wasser, 2n Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser. Hierauf wird sie über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50J eingedampfte Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Der N- (α,α,oc-Trifluor-ö-chlor-m-tolyl)-anthranilaldehyd siedet bei 125"/0,0Ol Torr ; gelbes OeI.
Analog werden z.B. hergestellt :
N-(2,6-Dichlor-phenyl)-anthranilaldehyd, Smp, 109-111° ; N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-anthranilaldehyd, Smp. 9O-92(: .
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Beispiel 2
ο-(2,3-Xylidino)-zimtsäure (trans)
1,0 g N-(2,3-Xylyl)-anthranilaldehyd werden in 9 ml Pyridin und 0,3 ml Piperidin gelöst und bei 90° portionenweise mit 4,6 g Malonsäure innerhalb 1 1/2 Stunden versetzt» Das Gemisch wird 30 Minuten auf 130" erhitzt, dann auf 100 ml 2n Salzsäure gego.-ssen und" mit Aethylacetat extrahiert» Die organische. Phase wird mit 2 Portionen 2nNatrcnlauge extrahiert. Nach dem Ansäuern der alkalischen Lösung mit 2n Salzsäure fallen gelbe Kristalle aus, die aus Aether-Petroläther umkristalli^iert werden. Die erhaltene o-(2,3-Xylidino)-zimtsäure -schmilzt bei 191-192ύ .
Der als Ausgangsstoff dienende Aldehyd wird z.B, wie folgt hergestellt :
a) N-(2,3-Xylyl)-anthranilöäure-methyleSiter
393 g N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure werden in einer Lösung von 76,7 g Natriumhydroxyd (85/0) in 820 ml Wasser gelöst und bei ■ 30-40 J mit 206 g Dimethyl.-sulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden bei 20-30 J gerührt= Dann wird das ausgefallene Reaktir>niprcdukt abgenut.-;cht und aui Aethylacetat umkriütalli.öiert. Der ->o erhaltene N- (2,3-XyLyI)-anthranil^äuremethyle=ter schmilzt bei 98-99'„
b) N-(2,3-Xylyl)-anthranil.-.äure-hydrazid
220 g N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-methyleater werden.mit 67 g Hydrazinhydrat (SbX) unter Stickstoff 10 Stunden unter Rückfluss gekocht, Nach dem Erkalten wird das Reaktion^gemidch mit 300 ml Aethylacetat vernetzt und dreimal mit je 90 ml Wasser ge-
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waschen. Die organische Phase wird eingedampft und aus 95%igem Aethanol umkristalliäiert „. Das N- (2,3-Xylyl) -anthranilsäurehydrazid schmilzt bei 117-118 .
c) N- (2,3-Xylyl) -anthranil .-äure-N"- (p-tclyl-sulfonyl) -hydrazid
55,2 g Hydrazid werden in 100 ml Pyridin gelöst und im Eisbad mit 41,6 g p-Tüluol^ulfonylchlorid versetzt. Das Gemi-eh wird über Nacht bei 20-25 ' stehengelassen und dann auf ein Gemisch von 50 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure gegossen. Durch Extraktion mit Aethylacetat und Einengen der Lösung erhält man das N-(2,3-Xylyl)-anthranili;äure-Nlf-(p-tolyliulfonyl)-hydrazid als gelbe Kristalle, die aus 95%igem Aethanol umkri^tallisiert werden, 3mp. 165-166°.
d) N-(2,3-Xylyl)-anthranilaldehyd
46,Og dej Produkte-* von c) werden in 214 ml Aethylenglykol bei 160' portionenwei-e mit 27,9 g wa.5serfre.iem Natriumcarbonat versetzt und das Gemisch auf 300 g Ei^ gegossen. Durch Extraktion mit Aethylacetat und Eindampfen des Extraktes erhält man 21,9 g braunem OeI, da-, an der 30-fachen Menge Silicagel chromatographiert wird. Man eluiert mit einem Gemisch von Benzol-Aethylacetat-Ei-essig (94^5:1). Die ersten 5 Fraktionen von 50 ml werden aus Methanol umkriätallisiert, Der erhaltene N-(2,3-XyIyI)- ' anthranilaldehyd schmilzt bei 49-50 „
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Beispiel 3
o-(a,a,a-Trifluor-6-ehlor-m-toluidino)-zimtä"äure
Zu einer Lösung von 85 g o-(oc,oc,oc-Trifluor-6-chlcr-mtcluidincO-zimt^äure-äthyleiter in 500 ml Aethancl werden 'iCO ml 2n Kalilauge zugesetzt» Die klare Lö-ung wird während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und unter 1.1 Torr bei 50 eingedampft. Den Rückstand löst man i'n 400 ml Wasser« Die vä-.srige Lösung wird mit Aether extrahiert und dann mit 2n Salzsäure angesäuert, Die aufgefallene c-(a,a,a-Triilucr-6-chlcr-m-toluidino)- f zimtsäure wird abfiltriert und au? Aethanc-1 umkristalli^iert. Die gelben Kristalle schmelzen bei 199-200 , Analog werden z.B. hergestellt ; ■
ο-(α,α,cc-Triiluor-m-toluidino)-zimtsäure, 3mp. 16.3-165 °t o-(2,6-Dichloranilino)-zimt.-äure, Smp^ 222-224 ι o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-zimtsäure, 3mpc 217-219 ι ο-(2,3-Xylidino)-zimtsäure, Smp. 191V ; o-(2,6-Xylidino)-zimt~äure, Smp. 171-172C ; 2-(2,6-Dichloranilinc)-5-methoxy-zimt-äure, SmpD 197-198:; 2-(2,6-Dichloranilinc)-4-ehlcr-zimt>äureJ 5mp„ 228-229- ; 2-(2,6-Xylidino)-4-chlor-zimt-äure, Smp, 234-225'· .5
o-(3,5-Bistrifluormethyl-anilino)-ziintsäure, Smp. 184-186°.
Die als Aurgangsoteiie benötigten Aethyle=ter werden wie
folgt hergestellt ?
o-(a,a,a-Trifluor-6-chlor-m-toluidinc)-zimt-.äure-äthyleiter.,
Eine Lösung von 100 g o-(a,a,a-TrifTuc-r-6-chlor-m-tclyl)-anthranilaldehyd und 116 g (Triphenylphoiphoranyliden)-e--ig-äureäthylester in 500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschlusa 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die
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Lösung abgekühlt und unter 11 Torr bei 40' zur Trockne eingedampft. Man gibt'400 ml Aether zu und filtriert nach kurzem Umrühren. Das Filtrat dampft man unter 11 Torr bei 40° zur Trockne einr Den Rückstand, ein OeI, chromatographiert man an 600 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 2.-4, eluiert mit Aether-Petroläther (1:1), werden vereinigt und au5 Aether-Petroläther kristallisiert. Der o- (oc, oc, oc-Tr if luor-6-chlor-m-toluidine) -zimtsMure-äthylester. schmilzt bei 107-103°.
Analog werden z.B. hergestellt :
o-(a,a,a-Trifluor-m-toluidino)-zimtsäure-Mthylester, Smp. 78-79°; o-(2,6-Dichloranilino)-zimtääure-äthylester, Smp. 107-109 ·; o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-zimtääure-äthyleoter, Smp. 95-96"; o-(2,3-Xylidino)-zimtsäure-äthylester (OeI); o-(2,6-Xylidino)-zimt-äure-äthyle-ter, Smp, 101-102'-; 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-zimtsäure-äthylester, Smp. 110-
112-J;
2-(2,6-Dichloranilino)-4-ehlcr-zimti-:äure-äthylester, Smp. 98-100".
109832/1729 bad original

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimt·
    säuren der allgemeinen Formel I,
    CH=CH-CO-OH
    N-H (I)
    in welcher
    R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder AlkoxygruppenD Halogenatome bis Atomnummer 35 oder Trifluormethylgruppen bedeuten,
    Ro Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe
    oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35,
    R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxy
    gruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethy!gruppe bedeutet,
    und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II,
    BAD 109832/1729
    NeU8 Unterlagen (An. 7 g 1 Abs. 2 Nf. 1 Satz 3 dos Änderungeoee. v
    CHO
    (Π)
    in welcher Rj, R„, R„ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Acetanhydrid oder Malonsäure nach den Methoden von Perkin bzw. Knoevenagel oder Doebner kondensiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
    2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester oder ein Nitril der allgemeinen Formel III bzw. IV,
    R/
    CH=CH-CO-OR,
    (III)
    CH=CH-CN
    N-R
    (IV)
    in welchen
    Rg einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens ca. 10 Kohlen
    stoffatomen und
    109832/1729
    BAD ORIGINAL
    R_ Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, und R-, und R2, R^ und R, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und die erhaltene Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
    3c Substituierte Zimtsäuren der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2, R3 und R^ die dort definierte Bedeutung haben, und ihre Salze mit anorganischen und or- ™ ganischen Basen.
    4. Aldehyde der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R1, R2, R3 und R, die dort definierte Bedeutung haben.
    5. Substituierte Zimtsäureester der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R-, R2, R3, R,, R5 und R, die im Anspruch 1 bzw. im Anspruch 2 definierte Bedeutung haben.
    6. Therapeutische Präparate zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten, gekennzeichr net durch den Gehalt an einer substituierten Zimtsäure der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R-, , R2,
    solchen R^ und R^ die dort angegebene Bedeutung haben, od. einem Salz einer/ mit einer anorganischen oder organischen Base, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
    Nu/ja/17.8.67 109832/1729
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