DE1921654A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylessigsaeuren und deren Estern - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylessigsaeuren und deren EsternInfo
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Description
Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten
Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und
deren Estern mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der allgemeinen Formel I,
-CO-O-R,
(D
in-welcher
R, Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe, R« Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 und
R~ Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe bedeutet,
sowie Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften insbesondere analgetische,
antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit
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günstigem therapeutischen Index. Diese Eigenschaften
charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von
rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen. Man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel I in technisch vorteilhafter Weise her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von
rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen. Man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel I in technisch vorteilhafter Weise her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH - CO - 0 - R3 1 (II)
in welcher
R-1 eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet
und R-, und R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit Butadien umsetzt, das entstandene 1,2-Oxazin-derivat der
allgemeinen Formel III,
CH-CO-O-R
(III)
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oder das daraus durch Hydrolyse erhaltene 1,2-Oxazin-derivat
der allgemeinen Formel IV,
CH-CO- OH (IV)
in welchen Formeln R-,, R2 und R,1 die unter Formel I bzw. Formel Il
angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure behandelt und/oder
wasserabspaltenden Temperaturbedingungen aussetzt und gegebenenfalls
das unmittelbare Reaktionsprodukt entweder vollständig zu einer unter die allgemeine Formel I fallenden Säure oder einem
Salz derselben hydrolysiert oder vollständig in den unter die allgemeine Formel I fallenden, niederen Alkylester überführt,
dessen Alkoholkomponente mit derjenigen des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II übereinstimmt.
Die erste Reaktionsstufe, Anlagerung der Nitrosoverbindung
der allgemeinen Formel II an Butadien, wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 80° in einem organischen Lösungsmittel,
wie Chloroform, Benzol oder Essigsäure, oder auch in einem Ueberschuss an ,Butadien als Reaktionsmedium und nötigenfalls
im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Die gewünschtenfalls anschliessende
Hydrolyse wird in üblicher V/eise, beispielsweise durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III
in einer alkanolischen Alkalilauge, wie äthanolischer Natronlauge,
vorzugsweise bei Raumtemperatur vollzogen. Die Wasserabspaltung und Umwandlung der 3,6-Dihydro-
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2H-l,2-oxazinderivate der allgemeinen Formel III oder IV in entsprechende
PyrFolderivate der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise durch längeres Kochen in einer niederen Alkänsäure, wie
Essigsäure oder Propionsäure, in.An- oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmitt.els wie z.B. von Toluol, Xylolen oder Chlorbenzol.
Für diese Verfahrensvariante werden Ester der allgemeinen P Formel III als Ausgangsstoffe bevorzugt. Als Behandlung mit einer
Säure kommt weiter auch die Einwirkung einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig oder eines Gemisches von konz. wässriger Bromwasserstoffsäure
und Eisessig bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen in Betracht. Als thermische Wasserabspaltung unter
neutralen Bedingungen eignet sich z.B. die Destillation bzw. Sublimation der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV
bei Temperaturen von ca. 160-240° und Drücken von ca. 0,001 - 15 Torr.
Wenn man Ester der allgemeinen Formel III der Wasserabspaltung
w und Ringverengerung mittels niederen Alkansäuren oder wässriger
Bromwasserstoffsäure unterwirft, so tritt eine partielle Solvolyse der Estergruppe ein und als unmittelbare Reaktionsprodukte werden
Gemische eines unter die allgemeine Formel I fallenden, niederen Alkylesters und der entsprechenden freien Säure erhalten. Diese
Gemische v/erden entweder durch Hydrolyse in üblicher V/eise, z.B. durch Kochen in einer alkanolischen Alkalilauge wie äthanolischer
Katronlauge, vollständig in die freie Säure bzw. deren Alkalisalze' umgewandelt, oder aber nach üblichen Veresterungsmethoden,
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z.B. durch Kochen bzw. Erwärmen im entsprechenden niederen
Alkanol in Gegenwart von ca. 1-3^ konz.·Schwefelsäure auf
Temperaturen zwischen 65° und 8C0-, vollständig in den entsprechenden
niederen Alkylester übergeführt.
Die als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemässe Reaktionsfolge verwendeten, gegebenenfalls halogensubstituierten
2-(p-Mtrosophenyl)-alkansäure-alkylester der allgemeinen Formel II '
sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie werden beispielsweise durch Reduktion von entsprechenden p-liitrover bindung en, z.B.
mittels Zinkstaub in Aethanol, zu p-Hydroxyaminoverbindungen und Reoxydation der letztern, z.B. mittels Eisen(III)-chlorid
in wässrig-äthanolischer Lösung, hergestellt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden,
wie.weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie.
Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen
Formel I oder eines Salzes einer unter- diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen
oder organischen Base. Von Verbindungen der allgemeiner. Formel I, in denen R, von V/asser stoff verschieden ist, und von
entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet v/erden.
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In DoseneirJieitsformen für die perorale Anwendung liegt der
Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10$ und SOf0. Zur
Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Tragerstoffen, wie Lactose,
Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Kaisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulνer oder Citruspulpenpulver;
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter
Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder
Titandioxid enthalten können, oder mit einem in. leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten
Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden,
z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als
weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem
Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie
Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren,
wie Natriummetabisulfit (NapSpO,-) oder Ascorbinsäure. In
weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder
suspendiert, v/obei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
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Als Doseneinheitsformen für die.rektale Anwendung kommen
z.B. Suppositorien in Betracht, welche, aus einer Kombination eines
Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von
natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Folyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen,
und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung
der.allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise
0,5-5Jf als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln
bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die
allgemeine Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen
und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern:
a) 1000 g Wirkstoff, z.3. 2-[p-(l-Pyrryl)-pheriyl!-buttersäure,
werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet
und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man
. , ν · 9Q9846/1207
60 g Kartoffelstäeke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat
und 20 g hochdispersem Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg .Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt,
die gevriinsentenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung
der Dosierung versehen sein können.
™ b) 200 g Wirkstoff, z.B. [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure,
v/erden mit 16 g Kaisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid
gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca, 70 ml
Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V)
granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke,
16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem
* konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi,
0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen
Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg V/irkstoff.
c) 50,0 g 2-[p.-(l-Pyrryl)-phenyl !-buttersäure werden in
einem Gemisch von 218 ml In Natronlauge und 500 ml ausgekochte:::,
pyrogenfreiem Wasser gelost; und die Lösung mit ebensolchem V.'asser
auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen
a 2 nil abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle a 2 ml enthält
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BAD ORIQJNAL
50 mg 2-[p-(l-pyrryl)-phenylj-buttersäure als Wirkstoff in
Form des IJatriumsalzes.
d) 50 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 195C g fein
geriebene Suppositoriengrundrnasse (ζ.3. Kakaobutter) v/erden
gründlich gemischt und dann .geschmolzen. Aus der durch Rühren
homogen gehaltenen Schmelze v/erden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanmonostearat,
150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol
v/erden miteinander geschmolzen, 50,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure
(fein pulverisiert) v/erden zugegeben und 590 ml auf 40° vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird
bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der Ausgangsstoffe
und. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II bzw. III und IV näher, sollen ,jedoch den Umfang der Erfindung in. keiner
Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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- ίο -
1321654
Beispiel 1
a) 58,0 g (ρ-Nitrosophenyl)-essigsäure-äthylester
und 50 ml (0,60 KoI) Butadien werden in 300 ml Chloroform
gelöst und die Lösung 30 Stunden bei 0° stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch unter 10 Torr auf einem Wasserbad
von 20° eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 550 ml Petroläther (Kp. 50°) - Aether (3:2), durch Kühlen der
Lösung auf -25° während ca. 15 Stunden, kristallisiert. Kan erhält den [p-(3,6-Dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
vom Smp. 32-34°. Eine für die Analyse destillierte Probe (Kp. 128-13O°/O,1 Torr) schmilzt bei 35-36°, n^5 = 1,5448.
b) 1,0 g [p-(3,6-D.ihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
wird mit 7,5 ml Toluol und 2,5 ml Propionsäure 5 Tage unter Rückfluss gekocht.. Das dunkle Reaktionsgemisch
wird unter 10 Torr zur Trockene eingedampft und der Rückstand bei 200° innerhalb einer Stunde sublimiert. Das halbkristalline
Sublimat, welches sowohl [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure
als auch deren Aethylester enthält, wird zur vollständigen Umwandlung in die Säure mit 5,2 ml
In Katronlauge und 5 ml Aethanol eine Stunde unter Rückfluss
gekocht. IJach dem Abkühlen wird die alkalische Lösung mit
13,6 ml 0,57-n.Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
man die [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Smp. 180-182°
erhält.
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• Der als Ausgangsstoff für a) benötigte Aethylester wird
wie folgt erhalten:
c) 31,5 g (p-Nitropheny1)-essigsäure-äthylester
und 6,0 g Calciumchlorid werden in 420 ml 99.^-igera Aethanol und
150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Rühren zum Sieden
erhitzt und 50 g (0,77 KoI) Zinkstaub v/erden bei dieser Temperatur
innerhalb 10 Minuten eingetragen. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Das
Filtergut wird zweimal mit je 75 ml Aethanol gewaschen. Filtrat Und Waschflüssigkeit werden noch heiss gemeinsam mit 375 ml Wasser
versetzt.
Die erhaltene, klare Lösung, welche den (p-Hydroxyaminophenyl)-essigsäure-äthylester
enthält, wird rasch auf 5° gekühlt und unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 90 g Eisen(III)-chloridr-hexahydrat
in 375 ml 'Wasser von Raumtemperatur gegossen. Es entsteht eine grüne Lösung, aus welcher der (p~i\'itrosophenyl)~
essigsäure-äthylester fast augenblicklich in Form von gelben
Kristallen ausfällt. flach 5 Minuten werden die Kristalle abfiltriert,
gründlich mit Wassc-'· gemischen und ca. 14 Stunden bei 50'-' getrocknet.
Man erh;IIt so den (p--I,'itrosophtnyl)--essigsäure--a"thylestor
vom L-ü.p , 71 -72° und daruu:: dui ch Uir.kr istall isation aus V/as scr -Essigsäure
analysenrcin·.· ^uustar.z vorn 3mp. 72°.
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Beispiel 2
• 0,5 g [p~(3,6-Dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-essigsaureäthylester
[vgl. Beispiel 1 a) ] v/erden mit 3 ml Propionsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird
analog Beispiel 1 b) hydrolysiert und aufgearbeitet, wobei man die [p-(l-Pyryyl)-phenyl]-essigsäure erhält.
C fi Γ-. /, 6 / 1 2 Q 7 ■ ■ ·,
BAD ORIGINAL
Beispiel 3
10,0 g (p-Nitrosophenyl)-essigsäure-äthylester
[vgl. Beispiel 1 c) ] und 35 "ml Butadien werden in
50 ml Chloroform gelöst und die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Gefäss stehengelassen. Darm
wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad von 90° unter vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr.
Der ölige Rückstand von 13,0 g rohem [p-(3,6-Dihydro-2H-i,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
wird mit 60 ml Essigsäure 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird destilliert und die unter 0,5 - 1,8 Torr bei
160-220° übergehende Fraktion abgetrennt. Diese Fraktion, welche sowohl die [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure als
auch deren Aethylester enthält, wird eine Stunde mit 2,6 g Natriumhydroxid
in 35 ml Aethanol und 35 ml V/asser unter Rückfluss gekocht. Die klare Reaktionslösung wird angesäuert und die ausgeschiedene
[p-(l-Pyrryl)»phenyl ]-essigsäure wie im 3eispiel 1 aufgearbeitet, wobei man die Ip-(I-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure
vom Smp. 180-182° erhält.
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Beispiel 4
a) 15,5 g 2-(p-Nitrosophenyl)-buttersäuremethylester
und 19 ml Butadien werden in 75 ml Chloroform gelöst und die Lösung 17 Stunden bei 0° stehengelassen,
Dann wird das Reaktionsgemisch aus einem Wasserbad von 75° unter 10 Torr zur Trockene eingedampft. Das kristallin zurückbleibende
Additionsprodukt vom Smp. 53-55° wird aus Wasser-Methanol (1 : 10) durch Kuhlen auf
-25° während 30 Minuten kristallisiert, wobei man
} ' den 2-[p-3,6-Dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-buttersäure-methylester
vom Smp. 57-59° erhält. Eine nochmalige Umkristallisation einer Probe aus Wasser-Methanol liefert
analysenreine Substanz vom Smp. 59-60°.
b) 1,0 g 2-[p-(3,6-Dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-
| buttersäure-methylester werden mit 6 ml Propionsäure 3 Stunden . unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch, welches die
2-[p-(l-Pyrryl)-phenylJ-buttersäure und deren Methylester enthält,
wird analog Beispiel 1 hydrolysiert und aufgearbeitet.
Man erhält so die 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 101-1103. Bei wiederholter umkristallisation
aus Benzol-Cyclohexan (1:1) steigt der Smp. auf
112-113°.
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Der als Ausgangsstoff benötigte Methylester wird v;ie folgt
hergestellt:
c) 41,8 g 2-(p-Nitrophenyl)-buttersäure werden
in einem Gemisch von 200 rr.l "ethanol und 5 ir:l konz. Schwefelsäure
4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktions gemisch unter 11 Torr stark eingeengt, auf 0° abgekühlt und unter
Rühren in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene 2-(p-Kitrophenyl)-buttersäure-methylester
wird abfiltriert, nit V/asser gewaschen
und unter 11 Torr getrocknet, Smp. 33-35°.
d) 33,5 g 2-(p-Nitrophenyl)-buttersäure-methylester
und 48,0 g Äninioniuinchlorid werden in 720 ml !-'.ethanol und 225 ml
Wasser gelöst. Innerhalb 20 Minuten werden unter kräftiger. Rühren
bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 50 g
Zinkstaub in kleinen Fortionon eine etr-arer., wobei leichtes Kühlen
nötig ist. Das Rcaktionsgc.-r.isch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und hierauf bei 0° durch einen Filter in 53 ml 3 η Salzsäure,
die gerührt wird, gegessen. Das Filtergut wird mit 80 ml
Methanol-.-'.Vasser (1:3) nachge-v.-aschen.
Filtrat und '.'."aschfluiSifckeit:, äie das rohe Hydrochlorid
des 2-(p-;iydroxya::.j i.o-pher.yl} -butterräure-methylec ters enthalter.,
werden bei 7° innerhalb 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung
von 90 g (0,33 Mol) Ei sen( III) -chlorid-hexahydrat in 375 ir.l
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ORIGINAL
V/asser von 5° getropft. Die Lösung färbt sich grün und der 2-(p-lIitrosophenyl)-buttersäure-inethylester beginnt sofort als
OeI oder als Kristalle (besonders bei Animpfen) auszufallen. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 5 Minuten bei 5°, kühlt
hierauf die Suspension auf -15° und filtriert sie. Das abfiltrierte
Reaktionsprodukt'wird mit 30 ml Wasser-Methanol (1:1)
und dann mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden 15 Stunden bei 30-40° getrocknet, wobei man den rohen 2-(p-Nitrosophenyl)-buttersäure-methylester
vom Smp. 45-48° erhält. Durch Lösen des Produktes in 210 ml Methanol unter Rühren bei Raumtemperatur, Abfiltrieren
von wenig ungelöster Substanz und Stehenlassen während 17 Stunden bei -25° erhält man den
2-(p-IJitrosophenyl)-butter säure-methylester vom Smp. 48-52°,
welcher zur V/eiterverarbeitung genügend rein ist. Eine weitere Kristallisation aus Methanol liefert aualysenreine Substanz
vom Smp. 51-55°. .
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Bei s.ρ i e 1 5
a) Eine Lösung von 37,1 g [p-(3 ,6-Dihydro- _
2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl 1-essigsäure-äthylester [vgl. Beispiel
1 .a) ] in 900 ml Aethanol und 700 ml Wasser wird zu einer Lösung
von 7,4g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser gefügt. Die erhaltene
Emulsion v/ird bei Raumtemperatur gerührt, wobei nach ca. 3 Minuten eine klare Lösung entsteht. .Nach einer Stunde Rühren
wird 0,1 η Salzsäure bis pH 3,8 (ca. 1860 ml) zugefügt und die Mischung viermal mit Aether (500+300+300+300 ml) extrahiert.
Jeder Extrakt wird mit 100 ml Wasser gewaschen. Dann werden die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und aus einem
Wasserbad von 50° unter vermindertem Druck, zuletzt 10 Torr, zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand
vom. Smp. 124-130° (unter Zersetzung) besteht aus roher [p-(3,6-Dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl!-essigsäure.
Durch.Kristallisation aus MethanoL-Wasser (3:2) und dann
zweimal aus Benzol erhält man die reine Substanz vom Smp. 134-135° (unter Zersetzung). -
b) 2,0 g der nach a) erhaltenen Säure werden bei 150-200° unter 0,03 bis 0,50 Torr sublimiert. Das kristalline Sublimat
wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert, wobei man [p-(l-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure vom Smp. 180-182° erhält.
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Beispiel 6
a) 2,61 g 2-lp-(3,6-Dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-buttersäure-methylester
[vgl. Beispiel 4 a)] v;erden in 55 ml Aethanol und 57 ml 0,39 η natronlauge gelöst und die
Lösung bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen. Dann wird Ik 0,18 η Salzsäure bis pH 2.2 zugefügt (ca. 122 ml). Der entstandene,
kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Aethanol-Wasser (1:3) und dann zweimal mit V/asser gewaschen und
eine Stunde unter 1 Torr bei 50° getrocknet. Man erhält so die. 2-[p-(3,6-Dihydro-2H-1^2rOxazin-2-yl)-phenyl]-buttersäure.
Eine aus Methanol-Wasser (7:3") umkristallisierte Probe
schmilzt bei 112rll3°. '..'. ~~"Z.
b) 1,0 g der nach a) erhaltenen Säure werden bei 150°
unter 0.2 Torr sublimiert. Das kristalline Sublimat w wird zweimal aus wässriger Essigsäure-und danach einnial aus
Eisessig umkristallisiert, wobei man 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure
vom Smp. 112-113° erhält.
98467 1207
Beispiel 7
!· 0,50 g des geniäss Beispiel A b) als rohes Reaktiqnsprodukt
erhaltenen Gemisches der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl!-buttersäure und
ihres Aethylesters werden mit 5 ml Methanol und ca. 0,1 ml konz. Schwefelsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf engt
man das Reaktionsgemisch unter 11 Torr auf ca. das halbe Volumen
ein, kühlt es auf 0° ab und giesst es in Eiswasser. Der ausgefallene, rohe 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methylester
wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann ) mit Wasser gewaschen und eine Stunde unter 11 Torr bei Raumtemperatur
getrocknet. Nach der anschliessenden Umkristallisation aus Methanol schmilzt der Methylester bei 56-58°.
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1 92 1 65A
0,5 g 2-[3-Chlor-4-(3,6-dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)- '
phenyl]-propionsäuremethylester werden während 8,5 Stunden mit 3,0 ml Propionsäure unter Rückfluss erhitzt. Die dunkle
Reaktionsmischung wird unter 10 mm zur Trockne abgedampft und der Rückstand bei 0,02 mm von einem Oelbad (115-210°)
destilliert.
0,42 g des destillierten hellgelben OeIs, welches P 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure sowie seinen
entsprechenden Methylester enthält. wird während 40 Minuten unter Rückfluss mit 3^2 ml 1-n.Natriumhydroxidlösung und 3,0 ml
Aethanol erhitzt. 3,2 ml 1-n. Salzsäure werden der gekühlten Lösung zugegeben. Das abgetrennte OeI wird mit 15 ml Aether
extrahiert. Der aetherische Extrakt wird mit 5 ml Wasser, 10 ml 1-n. Salzsäure und nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen
und dann mit 6 ml 1-n. Natriumhydroxid extrahiert. Der alkalische wässrige Extrakt wird mit 10 ml Aether gewaschen
™ und mit 4 ml 3-n. Salzsäure sauer gestellt. Das entstandene
OeI wird mit 15 ml Aether extrahiert. Der aetherische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter reduziertem Druck von einem Wasserbad (80°) zur Trockne eingedampft. 0,23 g des entstandenen hallbraunen OeIs
werden mit 10 ml Cyclohexan gekocht. Die entstandene Lösung wird von einem dunklen OeI dekantiert und unter reduziertem
L·.5 0 9 8 4 6 / 1 2 0 7
Druck zur Trockne eingedampft. Das entstandene hellgelbe OeI
wird in 3 ml Aether gelöst. Die Lösung wird chromatographiert in einer, 1,50 mm Schicht von Merck silica gel PF„r/ auf einer
Glasplatte (Höhe 200 mm. Breite 450 mm), welche durch Erhitzen während 30 Minuten bei 120° aktiviert wurde. Die Entwicklung
wird mit Essigsäure/Tetrachlorkohlenstoff (1:28) durchgeführt,
wobei mindestens 4 Verbindungen abgetrennt werden. Der farblose 5 mm breite obere Rand des Chromatogramms wird von der Platte
entfernt und mit Aether in einem Soxhlet extrahiert. Der aetherische Extrakt wird unter reduziertem Druck zur Trockne
eingedampft und der Rückstand in einem Sublimationsrohr (150-180°/0,05 Torr) destilliert. Das entstandene hellgelbe
OeI wird aus Cyclohexan kristallisiert und ergibt 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure.
Smp. 75-77°. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhöht sich der Smp. auf
78-80°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) 101 g Methylmalonsäurediäthylester werden tropfenweise
unter Rühren bei 25-30° während 30 Minuten unter Stickstoff zu einer Suspension von 13,9 g Natriumhydrid in 1300 ml
trockenes N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Suspension wird
auf 95° erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Wenn die Entwicklung des Wasserstoffs beendet ist, wird die
fast klare Lösung von Natriuiranethylmalonsäureester auf Raumtemperatur abgekühlt. 129 g. 2,4-Dichlornitrobenzol werden auf
909846/ 1207
einmal zugegeben und die entstehende rote Lösung während 3 Stunden auf 95° erhitzt (die Reaktion ist exotherm).
Die braune, trübe Lösung wird unter 10 Torr zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird während 3 Stunden unter Rückfluss
mit 1160 ml Aethanol, 580 ml Wasser und 93 g Natriumhydroxid erhitzt. Nach Zugabe von 900 ml Wasser wird die
Mischung unter 70 mm destilliert bis eine Destillationstemperatur von 50° erreicht ist. Ca. 2100 ml wurden abdestilliert.
Der aethanolfreie Rückstand wird bis 20° abgekühlt und zweimal mit je 250 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit
180 ml konz. Salzsäure auf pH 2 gebracht, und das entstandene braune OeI wird zweimal mit je 500 ml Aether extrahiert. Die
vereinigten aetherischen Extrakte werden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand wird während 4 Stunden unter Rückfluss mit 525 ml
Methanol und 20 ml konz. Schwefelsäure gekocht. Die Mischung wird auf -10° abgekühlt und auf 900 g Eiswasser gegossen. Die
enstandene Emulsion wird mit Aether (600 + 150 ml) extrahiert, der aetherische Extrakt zweimal mit 150 ml einer 20%igen
Kaliumbicarbonatlösung uns zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Aethers und Destillation des Rückstandes erhält man den 2-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-propionsäuremethyiester als ein
.orange-gelbes OeI vom Sdp. 125-140°/0,2 Torr, r^25 1,5448.
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b) 85 g 2-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-propionsäuremethylester und 113 g Ammoniumchlorid werden in 1620 ml Methanol und 375 ml
Wasser gelöst. 116 g Zinkpulver werden in 5 g-Portionen unter Stickstoff während 15 Minuten bei 20-25° unter Ruhren zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung während 15 Minuten bei 20-25° weitergerUhrt, auf 10° abgekühlt und durch Celite
in 117 ml auf -5 bis -10° abgekühlte 3-n. Salzsäure abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 250 ml Wasser/Methanol bei 0° gewaschen
und das klare hellgelbe Filtrat (pH 1,5-2,0), welches das Hydrochlorid des 2-(3-Chlor-4-hydroxylamin-phenyl)-propionsäuremethylesters
enthält wird zu einer Lösung von Eisen(III)chlorid [210 g Eisen(III)chloridhexahydrat in 685 ml
Wasser] unter starkem Rühren bei 0-5° während 15 Minuten zugegeben.
Die grline Suspension wird dreimal mit kaltem Benzol (1500 + 500 + 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte
werden bei 0° zweimal mit je 450 ml 1-n. Salzsäure, 400 ml Wasser, zweimal mit je 450 ml 20%iger Kaliumbicarbonatlösung
und schliesslich nachmals zweimal mit je 400 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Benzolextrakt wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet und von einem Wasserbad (30°) unter 10 mm zur Trockne eingedampft. Der als grlines OeI erhaltene 2-(3-Chlor-4-nitrosophenyl)-propionsäuremethylester
wird sofort für die weitere Verarbeitung verwendet.
43 g 2-(3-Chlor-4-nitrosophenyl)-propionsäuremethylester werden bei -10° in einer Mischung von 48 ml Butadien und
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190 ml Chloroform gelöst und die Lösung bei 0° während 16
Stunden stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
bei reduziertem Druck verbleibt ein rotes OeI. Dieses wird bei
140°/0,001 Torr im Rugelrohr destilliert. Durch anschliessende Kristallisation aus Ligroin erhält man den 2-[3-Chlor-4-(3
,6-dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-propionsäure-methylester
als farblose Kristalle vom Smp. 45-46,5°.
Die durch Hydrolyse des Esters mittels Natronlauge erhaltene 2-[3-Chlor-4-(3,6-dihydro-2H-l,2-oxazin-2-yl)-phenyl!-propionsäure
schmilzt bei 116-117° (aus Methanol-Wasser).
6,9 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl!-buttersäure
werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben
kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Aether gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus
30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl!-buttersäure
bei 96-100°, nach Sintern ab 91°.
6,0 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl!-buttersäure werden in 10 ml
2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanoi
10:1 umkristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl
!-buttersäure schmilzt bei 255°, Zersetzung ab 230°.
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen entsprechend der allgemeinen
Formel I,
N-/ V CH - CO - O - RQ (I)
t Rl
C2 L
in welcher
R., Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe,
R^ Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 und
R~ Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.
O=N-^ V-CH-CO-O-R3 1 (II)
R2 Rl
in welcher
B-1 die Methyl- oder die Aethylgruppe bedeutet
und R, und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit Butadien umsetzt, das entstandene 1,2-0xazin-derivat der
909846/1207
allgemeinen Formel III,
CH-CO-O-RV
(III)
oder das daraus durch Hydrolyse erhaltene 1,2-Oxazin-derivat der
allgemeinen Formel IV,
(IV)
in welchen Formeln R-,, R2 und R3 1 die unter Formel I bzw, Formel II
angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure behandelt und/oder
wasserabspaltenden Temperaturbedingungen aussetzt und gegebenenfalls
das unmittelbare Reaktionsprcdukt entweder vollständig zu einer unter die allgemeine Formel I fallenden Säure oder einem
k Salz derselben hydrolysiert oder vollständig in den unter die ■
allgemeine Formel I fallenden, niederen Allylester überführt, dessen Alkoholkcinponente mit derjenigen des Ausgangsstoffes der
allgemeinen Formel II übereinstimmt.
2. Heue, substituierte Phenylessigsäuren und ihre Ester
entsprechend der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel 1,
in welcher R,, Rp und R3 die dort angegebene Bedeutung haben,
■sofern sie nach dem Verfahren des Anspruchs 1 hergestellt werden.
JMS/gr/17.3.1969
909846/1207
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