DE1910477C

DE1910477C - 2,4 Disubstiturerte Tetrahy dro 1,4 oxazine und diese Verbin düngen enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1910477C
Application number: DE19691910477
Authority: DE
Inventors: Roland Yves Riom Busch Norbert Yssac la Tourette Moleyre Jacques Villa Jouvvrain Menetrol Simond Jacques Chamalieres Puy de Dome Mauvernay, (Frankreich)
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mau vernay, CERM, Riom, Puy de Dome (Frankreich)
Priority date: 1968-03-04
Filing date: 1969-03-01
Publication date: 1973-04-26

Description

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Allyl-. Cyclohexyl-. Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet.

2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Tetrahydro - 1,4 - oxazinderivat nach Anspruch 1. in Verbindung mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- bzw. Hilfsstofien.

Die Erfindung bezieht sich auf 2.4-disubstituierte Tetrahydro-1.4-oxazine oder Morpholine sowie auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

In »Angewandte Chemie«. 77 (1965). S. 329 bis 333. werden verschiedene Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-IX-oxazinen und ihren substituierten Derivaten abgehandelt, die als Fungizide dienen.

Av.* ^Hieser Literaturübersicht soll auf die wichtigsten darin abgehandelten Verfahren kurz eingegangen werden. Das erste besteht darin, daß man primäre Amine mit Bis-(/MiaIogen)-diäthyläther kondensiert. Beispielsweise beschreibt die USA.-Pntentschrift 3 155 656 die Synthese von 2.4.6-Trimethyltetrahydro-1,4-oxazin.

Das zweite Verfahren besteht darin, daß man Bis-(2-hydroxyäthyl)-amine mit Schwefelsäure (USA.-Patentschrift 3 112 311) oder mit p-ToluolsuIfonsäure (deutsche Patentschrift 1 137 439) oder mit Pyrophosphorsäure (britische Patentschrift 861 463) zwecks Cyclisierung dehydratisiert.

Es ist auch möglich, Epoxyde mit l-Amino-2-hydroxyäthanen oder mit primären Aminen zu kondensieren und anschließend die Cyclisierung vorzunehmen (vgl. »Angewandte Chemie«, a. a. O.. S. 329. linke Spalte, und »Helv. Chim. Acta«. 47 [1964], S. 2106).

Dabei ist zu bemerken, daß nach »Chemical Reviews«, 59 (1965), S. 4, das Verfahren in gewissen Fäll-n zu Gemischen von primären und sekundären Aminoalkoholen führen kann.

Nach »Journal Prakt. Chem.«, 21 (1963). (1-2). i^-17. kondensiert man racemisches Norephedrin mit Glykolchiorhydrin und erhält durch cyclische Dehydratisierung Tetrahydro-1,4-oxazin.

Genannt sei ferner das Verfahren nach »Chem. Bcr.«. )9 (1966). (8), S. 2716, bei dem man entsprechend subitituierte Aminoalkohole mit Äthyloxalat kondeniert. wobei Oxazindione erhalten werden. Die Redukion der Oxazindione ist jedoch mit Schwierigkeiten erbunden, wie die Arbeit in »Liebigs Ann. Chem.«. 85(1965). S. 181 bis 186, zeigt.
Schließlich beschreibt die französische Palentschrift 535 615 ein Verfahren zur Herstellung von 2.4- und

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkvlres mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Allyl-. Cydo hexyl-. Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, die ir der Therapie eine Wirkung auf das Zentralnervensv stern ausüben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgendem dreistufigen Verfahren unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsprodukten hergestellt

(1) Addition von Brom an einen ,-i-halogenierten Vinyläther der allgemeinen Formel

CH₂ - CH₂ - O — CH = CH₁

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, ist. unter Bildung eines Derivats der allgemeinen Formel

X CH2 CH-) G CH CH-j Br
Br

(II)

(2) Kondensation des Derivats der allgemeinen Formel II mit einer Organomag:¹.esiumverbindung der Formel III

MgBr (III)

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV

(IV)

worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt.

(3) Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

R-NH₂

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Ally¹-. Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenyläthyirest bedeutet, wobei die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel V

CH₁

(V]

in der R die obengenannte Bedeutung hat
halten wird.

Die Additionsreaktion (1) des Broms an den p'-halogenierten Vin\l^;ithern I wird bei einer Temperatur unter Normaltemperatur, vorzugsweise unter Ü C. insbesondere zwischen — 15 und — 10 C in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. in Chloroform, durchgeführt. Das Molverhältnis von Brom zu dem ,.i-halogenicrten Viii lather beträgt etwa 1. Nach beendeter Anlagerung kann d; , LosungsmitH durch Destillation des Reaktior.smediums teilweise zurückgewonnen werden.

Die Kondensationsreaktion (2) der bromierten Derivate 11 mit den Organomagnesiumverbindungen III kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Kondensation nach Boord (vgl. H. Krau c h und H. K u η ζ. »Reaktionen der organischen Chemie«. 3. Auflage [1966], S. 88 und 89) vorgesehen sind. Vorteilhaft wird in einem aliphatischen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel, z. B. Äih\ lather, bei der Siedetemperatur des Äthers gearbeitet, wobei ein leichter Rückfluß dieses Lösungsmittels aufrechterhalten wird. Das Molverhältnis des bromierten Derivats Il zur Organomagncsiumverbin· dung III beträgt etwa 1.

Die Kondensation der Derivate der allgemeinen Formel IV mit den primären Aminen wird mit einem Mengenverhältnis von etwa I Mol des DernalsIV pro 3 Mol primäres Amin durchgeführt. Die Reaktion wird in einem als Lösungsmittel dienenden aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei mäßig erhöhten Temperaturen um etwa 100 C und gegebenenfalls im Autoklav durchgeführt.

Für die Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel V. in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, kann das in der Stufe (3) eingesetzte Amin R -NII-. gasförmig sein. In der Praxis ist es jedoch vorteilhafter, diese Verbindungen dadurch herzustellen, daß 2-(3-Trifluormcthyl)-phen\l-4-benzylletrahydro-1.4-oxazin zunächst katalytisch hydriert wird, wodurch der Bcnzylsubstituent aus dieser Verbindung entfernt wird.

Die kalalytischc Hydrierung wird unier üblichen Bedingungen unter Verwendung von 5"/i>iger PaIIadiuinkohle als Katalysator durchgeführt.

Die erhaltene Verbindung kann dann, falls erwünscht, in 4-Slcllung durch Lirhitzen auf Temperaturen von eiwa 100 C in Gegenwart eines Gemisches von Ameisensäure und wäßriucm Formaldehyd mcllivliert werden (vergleiche ζ. Β. »Organic Reactions«. Bd. V. 2. Auflage [1952]. S. 307 und 30X).

Die neuen Verbindungen haben Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen, insbesondere beruhigende, analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften.

Versuchsbericht
ίο I. Akute Toxizität

Die LD₅₀ wurde nach der Methode von Behrens und Kärber (Arch. Exp. Path, Pharm., 177. 1935. S. 379) berechnet. Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der gleichen Reihenfolge wie >n der Tabelle A den Toxizitäten der Vergleichsverbindungen Chlordiazepoxyd*) und Phenylbutazon*) gegenübergestellt.

2. Beruhigende Eigenschaften

Die beruhigende Wirkung de* neuen Medikaments wurde untersucht und mit der eines bekannten Beruhigungsmittels, nämlich Chlordiazepox\dhydrochlorid. verglichen.

Die beruhigende Wirkung der erfindungsgen.äßen Verbindungen wird auf durch elektrische Reizung aggressiv gemachte Ratten and Mäuse bestimmt.

Versuchsprinzip (bei der Ratte)

Die wiederholte elektrische Reizung von zwei Ratten im gleichen Käfig ruft bei den Tieren ein aggressives Verhalten hervor, das durch Beruhigungsmittel unterdrückt wird (S i ο u. G. J P h y s · ο \. Paris 50. 1958. S. 504 und 505). Die Wirksamkeit des Beruhigungsmittels wird an der Verminderung der Aggressivität bei der behandelten Ratte ermittelt.

Methode

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm. die ein Gewicht zwischen 250 und 300 g haben, werden in Gruppen zu je sechs eingeteilt. Eine halbe Stunde nach oraler Verabfolgung des Produkts bzw. des verwendeten Lösungsmittels (Vergleichsliere) werden die Tiere in Gruppen von je zwei in einen Käfig gesetzt, der eine Größe von 24 x 12 x 34 cn hat, und dessen Boden aus in Längsrichtung angeordneten Stäben aus nichtrostendem Stahl besteht, die paarweise miteinander verbunden sind. 1 Stunde und 1.5 Stunden nach der Verabfolgung des Produkts werden die Tiere während einer Zeit von 1.5 Minu:en alle 5 Sekunden durch einen Strom gereizt, der eine Spannung von 110 V.

eine Frequenz von 50 Hz und eine Durchgangsdauer von 25 Millisekunden hat.

Bei jeder Gruppe von Tieren wird festgestellt, ob die beiden Ratten sich während jeder Reizperiode auf den Hinterpfoten aufgerichtet einander gegenüber stellen und ob eine solche Haltung von »boxenden Ratten« nach dem Aufhören der Reizung aufgegeben oder länger oder kurzer als 2 Minuten nach der Unterbrechung des Stromdurchgangs beibehalten wird Der Beobachter kennt nicht die Aufteilung auf

f>5 Kontrolltiere oder behandelte Tiere innerhalb der gleichen Gruppe in der Anordnung der Käfige und die

*l Vnn der WIK) vciryeschlagenc l-'rc'zeiclicn.

für eine gegebene Gruppe bereits erhaltenen Ergebnisse.

Während jedes Stromdurchgangs gibt er seinerseits den Wert 0 für fehlendes und den Wert 1 für vorhandenes aggressives Verhalten während der Reizung und andererseits nach dem Aufhören der Reizung den Wert 0 für die Nichtbeibehaltung der oben beschriebenen Haltung, den Wert 1. wenn die gleiche Haltung weniger als 2 Minuten beibehalten wird, und den Wert 2. wenn die aggressive Haltung langer als 2 Minuten beibehalten wird.

Die erhaltene:! Werte, die bei den beiden Reizungen für jede der drei Untergruppen einer gleichen Gruppe erhalten werden, werden addiert. Aus der Summe wird die prozentuale Abnahme der Aggressivität der behandelten Gruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen berechnet. Die Dosis, bei der die Aggressivität um 50% gegenüber den Vergleichstieren herabgesetzt wird (EDj₀). wird aus der Geraden log. Dosis Reaktion bestimmt. Die Versuchi.ergebnisse sind in Tabelle B dargestellt.

Versuchsprinzip (bei der Maus)

Die Durchführung ist bei Y e η. C. Y.. S t a η g e r. L. und M i 11 m a η. N.. Arch. Inteen. Pharmacodyn.. 123 (1959). S. 179. beschrieben. Das Produkt wird ora Gruppen von je sechs Tieren verabfolgt. Die Dosis bei der die Aggressivität um 50% gegenüber den Kon trolltieren herabgesetzt wird (ED_3nI wird aus dei Geraden log. Dosis Reaktion bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle B zusammengestellt.

3. Entzündungshemmende Eigenschaften

IO Diese Eigenschaften wurden an Ratten nach dei Methode von G. Wi I h e 1 m i und R. Domenzjo/ (Arzneimittelforschung. 1 [1951]. S. 151) ermittelt Das Medikament gemäß der Erfindung wurde mil Phenylbutazon verglichen. Die entzündungshemmende Wirkung wird an der Ratte im Vergleich zum akuten Stadium der Entzündung (gekennzeichnet durch die Stärke der G ^ißreaktionen) ermittelt. Die Entzündung wird hervorgerr fen, indem Kaolin (0.15 ml einer 10%igen Lösung) unter die Sehnenhaut der Hinterpfote injiziert wird. Die ödem^reaktion wird in regelmäßigen Zeitabständen mit dem Plethwnographen (modifiziertes Gerät nach G i ο η ο und C h εν i 11 a r d) gemessen. Der Vergleich des Volumens der Pfote vor und nach der Injektion ermöglicht die Feststellung der Stärke der Entzündung, die nach der folgenden Formel berechnet wird:

_,,.,, j nr n/ Volu
Zunahme des Volumens der Pfote, % =

Volumen der entzündeten Pfote - ursprüngliches Volumen

ursprüngliches Volumen

40

Die zu untersuchende Verbindung wird oral 30 Minutei vor der Injektion der Reizsubstanz verabfolgt Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Schwellung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren (100%) in Tabelle B ausgedrückt.

4. Analgetische Eigenschaften

Die analgetische Wirkung des oral verabfolgten Produkts wild an der Maus nach zwei Methoden ermittelt:

a) Wärmereiz

Methode nach N. B. Eddy und D. L e i m b a c h (J. Pharmacol. Esp. Ther.. 107 [1953]. S. 385 bis 393). Siehe auch J. Y. P. Che η und H. Beckm a η η 5ο (Science, 1J. 3 [1951]. S. 63). Der Schmerz wird bei der Maus durch Kontaktwärmereiz hervorgerufen. Die Tiere werden auf eine Platte gestellt, die durch siedendes Aceton (56.5^CC) bei konstanter Temperatur gehallen wird. Die Zeit bis zum Einsetzen der Reaktion auf den Schmerzreiz wird notiert. Diese Reaktion besteht aus dem Lecken der Vorderpfoten.

Die Verlängerung der Einwirkungsdauer bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollticren ergibt den analgetisclien Wirkungsgrad der untersuchten Substanz. Die Substanz wird 30 Minuten vor dem Versuch oral (Intubation durch die Speiseröhre) in verschiedener Dosen bei Gruppen von 40 Tieren verabfolgt.

b) Chemische Reizung

Methode nach K ο s t e r, modifiziert von W i l k i η (R. K ο s t e r. M.Anderson und Ii. .(. De Beer, Fed. Proc. 18 [1959]. S. 412; L.B. Wit kin. CF. Heubner, F. Galdi, E. O'Keefe, P. Spitaletta und A. J. Plummer. J. Pharmacol. Exp. Ther., 133 [ 1961 ]. S. 400 bis 408).

Der Schmerz wird bei der Maus durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure (300 mg einer 3%igen Lösung pro Kilogramm) erzeugt. Diese Injektion ruft charakteristische Schmerzkrisen hervor (Verdrehen des Rumpfes, Strecken der hinteren Gliedmaßen), deren Zahl im Verlauf von 20 Minuten bei einer Gruppe von sechs bis acht Tieren addiert wird. Die Zahl der Schmerzkrisen, die bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollieren beobachtet wird, ergibt die analgetische Wirkung, die nach der folgenden Formel berechnet wird:

Zahl der Krisen
bei den Kontrollieren

-Zahl der Krisen
bei den behandelten Tieren

. 100

% Analgesic =

Zahl der Krisen
bei den Kontrolltieren

Die zu untersuchende Substanz wird in verschiedenen Dosen oral (Intubation durch die Speiseröhre) 30 Minuten vor dem Test verabfolgt. Die ED₅₀ in mg/kg stellt die Dosis dar. die die Zahl der Sclimerzkrisen bei den behandelten Tieren um 50% gegenüber den Verglcichstiercn verringert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle R i>Rii:inn!

Tabelle B

Nr.	/ N F₃C I	-CH	CH₅	Akulc Toxizitäl LD₅₀ oral (mg/kg)	Beruhigende Wirkung	Wirkung auf die aggressive Maus ED₅₀ (mg/kg)	Aklivitätsindex LD» ED₁₀
	R R	-CH₂-C H-= C H₂		Wirkung auf die aggressive Ratte ED₅₀ (mgAg)	7,2	51
I	-O	365 (90 i. V.)	6,5
	—CH₂-~<^~S			13	130
2	n-(C₄H,)	#1700	bei 50 mg/kg Abnahme um 100%	27,5	109
3	— H	>3000	-100	-30	57
4	"Q₁H₁₃	17(X)	— 8		220
5	-C₅H₁₁	1730	-15	4,5	133
6	-C₃H₇	600 (70 i. v.)	2	11 10	80 90
7 8	CH₂-CH₂ vi ^-	1300 (110 i.v.) >900	15 mgAg	10	90
9	>900	bei 50 mg/kg Abnahme um 100%	IO	90
10	>900	desgl.	-20	45
11	>900

(Fortsetzung)

Nr.	5>0 F,C I	CH₃	Akute Toxizitäl LD₅₀ oral (mgAg)	Beruhigende Wirkung	Wirkung auf die aggressive Maus ED₅₀ (mg/kg)	Aklivi jlsindcx LD₅₀ ED₅₀
	R R	-CH₂-CH₂-CH CH₃		Wirkung auf die aggressive Ratte ED₅₀ (mgAg)	15
12	CH₃ -H₂C-CH CH₃	Chlordiazepoxydhydrochiorid (Vergleichssubstanz)	1190		-30
13	C₇H₁₅	Phenylbutazon (Vereleichssubstanz)	#3000	-30
			23
14	#2000	-20
			80
720	30
1100

■ N-K

Tabelle B (l-'ortsct/ung)

Ivnt/üiKliingshemmciulc Wirkung

Q>

10

Analgctischc Wirkung

CH

CH.,

cn, c η CH₂

cn, <;;

Dosis mg kg

Anschwellung des IW j ms

pliini-

mctrischcr

Wen

.S 7

66.5
61.5

13

460

246
346

42.5

6	H
7 ^:	CII,
8	C₁₁H..,
9	CJI₁,
IO !	C₁H-,
Il ;	-CII, CH,

! 2S8

Wiirnicrci/. IiL)_5n
mgkg

125

5(M)

unwirksam

schlechte

	KK)	542	Wirkung über 3!K)
00	74	356	IK)
KM)	43.5	209	280
00	58.5	301	unwirksam
00	X2.5	469.5	150
00	15	τ -·	450
(X)		unwirksam

chemischer Kci/ IiI)₅I, mg kg

150

50 3(K)

schlechte Wirkung

3(K)

280

-400

- 300

	/^ -V F₃C I R	CH₃	(Fortsetzung	Abschwellung des Odems %	Wirkung	Analgelische Wirkung	chemischer Reiz ED₅₀ mg/kg
	R	-H₂C-CH CH₃	Entzündungshemmende
Nr.	C₇H₁₅		39	plani- metrischer Wert	Wärmereiz ED₅₀ ragAg ,	~200
	CH₃ -CH₂-CH₂- CH CH₃	Dosis mg/kg
	Phenylbutazon (Vergleichssubstanz)		48	138,5	unwirksam	unwirksam
12	50	66,5			200
		49	148,5	unwirksam	350
13	100		311	schlechte Wirkung
14	100	270	unwirksam
	100

Hie neuen Stoffe können in Verbindung mit den üblichen Hilfsstoffen. wie Stärke. Talkum und Magnesiumslearal. zu Arzneimittelziibcreitungcn. wie Tabletten. Kapseln oder Dragees, verarbeitet werden, wobei für die orale Verfolgung der Wirkstoff auch in Kapseln oiler Tabletten mit verzögerten Wirkstoffangaben eingearbeitet werden können.

Ebenso ist es möglich, die neuen Verbindungen als Arzneimitlelziibcreitungcn rektal in Form von Suppo »itorien. Reklalkapscln sowie durch injektion, z. IJ. intravenös, in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen HilfsslolTcn zu verabfolgen.

13 c i s ρ i c 1 I

Erste Stufe
l.2-l)ibrom-2-{2-elilor)-äthoxyäthaii

Man gibt tropfenweise unter Rühren 640 g Brom (4 Mol) zu einer bei - 10 C gehaltenen Lösung von 426 g (4 NIoI) 2-C'hlorälhylvinyläthcr in 1040 mg Chloroform. Nach erfolgter Zugabe wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei WO g Produkt erhalten Weiden.

Siedepunkt 102 C 13 mm Hg: ir = 1.5305: Ausbeute 65%.

Zweite Stufe
2-(3-Trifliuirmeliiyll-2-(2-dilor)-äthoxy-l-bromäthan

(3 - TriÜüormethvl) - phciulmagnesiumbroniid wird aus 48.6 g Magnesium in Spänen und 455.7 g (3-Triiluormcthvll-biombenzol und 1500 ml wasserfreiem Äther hergestellt. Zu der erhaltenen Lösung der Magnesiuniverbindung wird tropfenweise unter Kühren eine Lösung von 55Og 1.2-Dibrom-2-(2-ehlor)-äthoxyäthan in 300 ml wasserfreiem Äther so zugegeben, daß ein leichter Rückfluß des Äthers aufrechterhalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf gekühlt und mit einem Gemisch von 500 g Eis und 200 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert wird. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, das mit NaCl gesättigt ist. und trocknet über wasserfreiem Na₂SO₄. Man destilliert den Äther ab und rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 361 g Produkt erhält.

Siedepunkt 98ΧΌ.Ι mm Hg: nv = 1.4970: Ausbeute 54%.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt hat nach der Analyse durch Gaschromatographie eine Reinheit von etwa 95% und kann ohne eine zweite Rektifizierung in den anschließenden Reaktionen verwendet werden.

Dritte Stufe

2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-isopropyltetrahydro-l^-oxazinhydrochlorid

Man erhitzt im Autoklav ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung auf 100⁰C:

2-(3-Trifluormethyl)-2-(2-chlor)-äthoxy-l -brom-

äthan 33.15 g (0 1 Mol)

Isopropylaruin 20 g (0.34 Mol)

Toluol 100 ml

Das Hydrochlorid und das Hydrobromid von Isopropylamin werden abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abgetrieben, der Rückstand in 4 n-HCI aufgenommen und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen. Man behandelt die wäßrige Phase mit wäßriger 50"(liger Nalriumlivdrochlondlösung. extrahiert das Amin mil Äther, trocknet über wasserfreiem Na₂SO₄. destilliert den Äther ab und rektifiziert den Rückstand

s unter vermindertem Druck, wobei man 14 g Produkt erhält.

Siedepunkt')¹; C 3mmHg:)r;' = 1.4751:Ausbeute MV/O.

Das Hydrochlorid wird kristallisiert, indem die Base

ίο in Allylacetat aufgenommen und die notwendige Menge an absolutem Alkohol, der mit trockener Salzsäure gesättigt ist. zugesetzt wird. Schmelzpunkt 164 C.

Elemental analyse für
309.771:

: (Molgewicht

Berechnet
gefunden .

N 4.52. Cl
N 4.49. Cl 1

H e i s ρ i e

11.44; 11.40.

2-(3-TrifluoriTictli\l)-phcnyl-4-allyl-tetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid

Diese Verbindung wird unter ilen gleichen Bcdingvingen. wie sie vorstehend für die dritte Stufe von Beispiel 1 beschrieben wurden, aus 18 g Allylamin und 33.15 g (0.1 Mol) des in Stufe 2 von Beispiel 1 erhaltenen 2-(3-Trifluormcthyl)-2-(2-chlor)-äthoxy- 1-biomäthan hergestellt. Nach der Destillation werden 13.5 g jo Produkt erhallen.

Siedepunkt 103 C 2 mm Hg: Hi'- 1.4828: Ausbeute 51%.

Das Hydrochlorid wird unter Bedingungen erhalten, die im Beispiel I für die Herstellung des Hydrochlorids beschrieben sind. Schmelzpunkt 140 C.

Llementaranalyse für C₁₄H_nCILjNO (Molgewicht 307.75):

Berechnet
gefunden .

N 4.55. Cl
N 4.50. Cl

11.44: 11,50.

Beispiel 3

2-(3-Trifiuormethyl)-phenyl-4-cyclohexyl-telrahydro-1.4-oxazinh ydrochlorid

Ein Gemisch von 33.15 g (0-1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl - 2 - (2 - chlor) - äthoxy - I - bromäthan. das gemäß Stufe 2 von Beispiel 1 erhalten wurde, und 27,7 g Cyclohexylamin (0.3 Mol) in 100 ml Toluol wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise gearbeitet, wobei 19 g Produkt erhalten werden.

Siedepunkt 146^rC/l mm Hg: η'ό = 1.4945: Ausbeute 60%.

Das Hydrochlorid wird auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise erhalten. Schmelzpunkt 190⁰¹C.

Elementaranalyse für C₁₇H₂₃ClF₃NO (Molgewicht 349,83):
Berechnet ... N 4.00. Cl" 10,13; gefunden .... N 4.05, C\~ 10,20.

Beispiel 4

2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-benzyltetrahydro-1,4-oxazinhydrochIorid

Es wird auf die im Beispiel 3 angegebene Weise gearbeitet, wobei jedoch 0,3 MoI entsprechend 32,1 g Benzylamin an Stelle von 0,3 Mol Cyclohexylamin

verwendet werden. Hierbei werden 18 g des obengenannten Produkts erhalten.

Siedepunkt I4OT/2 mm Hg; n? - 1.5195: Ausbeute 56%.

Das Hydroehlorid wird in der oben beschriebenen Weise erhallen. Schmelzpunkt 152'¹C

Elementaranalysc Tür C,„H|,,CIF,NO (Moliicwichi 357.8):

N 3.9i, Cl' 9.90;
N 3,90. Cl 10.00.

15

Berechnet
gefunden .

Beispiel 5

2-(3-Trifli!ormethyl)-phcnyl-4-n-bulyltctrahydro-1,4-oxazinhydrochlorid

Es wird auf die im Beispiel 3 angegebene Weise gearbeitet, jedoch unter Verwendung von 18.9 g n-ButylarMn. Hierbei werden 15 g des vorstehend genannten Produkts erhalten.

Siedepunkt ll2"C/2mm Hg; n'i - 1.4710; Ausbeute 52%; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 153"C.

Elcmenlaranalyse für C₁₅H₂|CIF,NO (Molgewicht 323.79):

Berechnet ... N 4.32. Cl" 10.91; gefunden .... N 4.35. Cl" 11.00.

Beispiel 6

Herstellung von 2-(3-Trifluorme(hyl)-phcnyl-

tetrahydro-l,4-oxazin (Vl) ^⁰

139 g 2 - (3 - Trifiuormethyl) - phenyl - 4 - benzyltetrahydro-l.4-oxazin in Form des Hydrochlorids. das in 250 ml 96%igem Äthanol und KX) ml Wasser gelöst ist. werden in Gegenwart von 14 g 5%iger Palladiumkohle katalytisch hydricrt(Tcmperatur20 C, Anfangsdruck 3,5 kg/cm²). Nach 6 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man bricht die Reaktion ab, filtriert zur Abtrennung des Katalysators, destilliert das Lösungsmittel und das gebildete Toluol unter vermindertem Druck ab und macht den Rückstand mit 40%igem NaOH alkalisch. Das gewünschte Amin wird mit Äther extrahiert und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert. Hierbei werden 63 g eines farblosen Öls mit Amingeruch erhalten.

Siedepunkt 132 C/10mm Hg; n'i = 1,4852; Ausbeute 70%.

Die chromatographische Analyse ergibt eine Reinheit von 98 bis 99%.

Durch Auflösen des Amins in wasserfreiem Äther und Zugabe von absolutem Äthanol, das mit HCl gesättigt ist, wird das Hydroehlorid erhalten, das die Form eines weißen kristallinen Pulvers hat. das in Wasser und Alkohol löslich und in Äihylacetat unlöslich ist. Dieses Hydroehlorid hat die folgenden Eigenschaften: Molekulargewicht 267.69; Schmelzpunkt 139°C.

Elementaranalyse für C₁₁H₁₃F₃ClNO:
Berechnet ... Cl 13,24, N 5,23;
gefunden .... CI" 13,20, N 5,23.

Beispiel 7

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-pheryI-

4-methyl-tetrahydro-l,4-oxazin (VII)

Man gibt 23,1 g der gemäß Beispiel 6 hergestellten /erbindung (VI) unter Kühlung zu 30 g 98%iger

50

60 Ameisensäure und versetzt diese Lösung mit 12 j 30%igcm wäßrigem Formaldehyd. Man erhitzt 5 Slun den auf dem Wasserbad. Nach Abkühlung gibt mal 20 ml konzentrierte HCl zu und engt dann unter ver mindcrtcm Druck ein. Man macht den in 50 ml Was scr aufgenommenen Rückstand mil wäßrigem 40%igcrr NaOH alkalisch, extrahiert das gewünschte Amin mii Äther, treibt das Lösungsmittel ab und rektifizier! unter vermindertem Druck, wobei man 18 g eine? farblosen Öls mit Amingcruch erhält.

Siedepunkt l24"C/IOmm Hg; n'i = 1.475; Ausbeute 73%.

Die ehromatographischc Analyse ergibt eine Reinheit von 99%.

Auf die im Beispiel 6 angegebene Weise wird das Hydroehlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers hergestellt, das folgende Eigenschaften hat: löslich in Wasser und Alkohol, unlöslich in Äihylacetat. Molekulargewicht 281.717; Schmelzpunkt 168 C.

Elcmentaranaly.se für Ci₂H₁₅F₁CINO:

Berechnet ... Cl 12.58. N 4.97;
gefunden .... Cl" 12.50. N 5.02.

Beispiel 8

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-phcnyl-4-n-hcxyl-tetrahydro-l.4-oxazinhydrochlorid

Diese Verbindung wird unter den im Beispiel I angegebenen Bedingungen hergestellt mit dem Unterschied, daß in der dritten Stufe 30.3 g (0.3 Mol) n-Hexylamin und 33.15 g (0,1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl) - 2 - (2 - chlor) - äthoxy - 1 - bromäthan. das in Stufe 2 der im Beispiel I angegebenen Synthese erhalten wurde, umgesetzt werden. Hierbei werden 17 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeule von 53% erhalten.

Das Hydroehlorid wird kristallisiert, indem die Base in Älhylacetal aufgenommen und die notwendige Menge absoluter Alkohol, der mit iockener HCl gesättigt ist. zugesetzt wird. Schmelzpunkt 149" C.

Beispiel 9

Herstellung von 2-(3-Trifluormcthyl)-phen·'
4-n-pentyltetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid

Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 angegebenen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch 26,1 g (0.3 Mol) n-Pentylamin an Stelle von 30.3 g (0,3 Mol) Hexylamin verwendet werden. Hierbei werden 15.6 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 52% erhalten.

Das Hydroehlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen erhalten. Schmelzpunkt 134°C.

Beispiel 10

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-n-propyltetrahydro-l.4-oxazinhydrochlorid

Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 genannten Bedingungen hergestellt, jedoch unter Verwendung von 20 g (0,34 Mol) n-Propylamin an Stelle von 30.3 g Hexylamin. Hierbei werden i5 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 54% erhalten.

Das Hydrochlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen hergestellt. Schmelzpunkt 183 C.

Bei s piel 11

Herstellung von 2-(3-Trifiuormethyl)-phenyl-4-(2-phenyläthyl)-tetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid

Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 angegebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung

von 36.3 g (0.3 Mol) 2-Phenyläthylamin an Stelle von 30.3 g Hexylamin hergestellt. Hierbei werden 17 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 51% erhalten.

Das Hydrochlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen erhalten. Schmelzpunkt 246¹C.

Tabelle A enthält eine Zusammenstellung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 sowie weitere Verbindungen der Formel (V), die auf die in den Beispielen angegebene Weise hergestellt wurden.

Tabelle A

	.--- _.. ο ,	CH₃	-C₇H₁₅	CH₃	-CH₂-CH₂-CH	CH₃	Schmelzpunkt	Löslichkeit	löslich in	unlöslich in
■ Nr.	R
	Bedeutung von R in Formel		Wasser.Alkohol	Äther
	CH₃	Hydrochlorid 164'C (weiße Kristalle)	Wasser.Alkohol	Äther. Äthylacetat
I	/ -CH \ CH₃	Hydrochlorid 140^cC	Wasser. Alkohol	Äther
2	-CH₂-CH=CH₂	Hydrochlorid 190 C	Wasser.Alkohol	Äther
3		Hydrochlorid 152 C	Wasser.Alkohol	Äthylacetat
4	-CH₂-<3	Hydrochlorid 153⁰C	Wasser, Alkohol	Äthylacetat
5	n-(C₄H₄)	Hydrochlorid 139° C (weißes kristallines Pulver)	Wasser.Alkohol	Äthylacetat
6	— H	Hydrochlorid 168° C (weißes kristallines Pulver)	Wasser
7	-CH₃	Hydrochlorid 149 'C	Wasser
8	-C₆H₁₃	Hydrochlorid 134^rC	Wasser
9	C₅H₁₁	Hydrochlorid 183⁰C	in Wasser wenig löslich
10	-C₃H₇	Hydrochlorid 246° C	Wasser.Alkohol	Äthyläcetat
Il	—CH₂- CH₂^^S	Hydrochlorid 166^;C
12	-H₂C-CH		Wasser.Alkohol	Äther
	Hydrochlorid 143° C
13		Wasser.Alkohol	Äther
	Hydrochlorid 157° C
14

Claims

Patentansprüche:

I. 2,4-disubstituierte Tetrahydro-1,4-oxazine der allgemeinen Formel
2.2.4-substituierten Tetrahydro-M-oxazinen. Dies Verfahren besteht darin, daß man in einer ersten StL eine Alkoxylierung und Bromierung eines Olefi mit tert.-Butylhypobromit in Gegenwart von 1-ChIo 2-hvdroxyäthan vornimmt, anschließend mit primän Aminen kondensiert, wobei die entsprechenden T trahydro-1.4-oxazine erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung sind nun 2.4-disubst tuierte Tetrahydro-1.4-oxazine der allgemeinen Fo mel