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DE2357320C3 - 3-Metnyl-8-methoxy-(3H)-l,2,5.6tetrahydropyrazino- [1,23-ab] - ß -carbolin, seine Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

3-Metnyl-8-methoxy-(3H)-l,2,5.6tetrahydropyrazino- [1,23-ab] - ß -carbolin, seine Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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Publication number
DE2357320C3
DE2357320C3 DE19732357320 DE2357320A DE2357320C3 DE 2357320 C3 DE2357320 C3 DE 2357320C3 DE 19732357320 DE19732357320 DE 19732357320 DE 2357320 A DE2357320 A DE 2357320A DE 2357320 C3 DE2357320 C3 DE 2357320C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methoxy
carboline
effect
methyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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Application number
DE19732357320
Other languages
English (en)
Other versions
DE2357320A1 (de
DE2357320B2 (de
Inventor
Natalija Ivanovna Andrejeva
Leonid Nikonovitsch Gertschikov
Robert Georgievitsch Gluschkov
Serafima Solomonovna Liberman
Onisim Juljevitsch Magidson (Verstorben)
Michail Davydovitsch Maschkovskij
Antonida Vasiljevna Sajzeva
Vera Aleksejevna Volskova
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU
Original Assignee
VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU filed Critical VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU
Publication of DE2357320A1 publication Critical patent/DE2357320A1/de
Publication of DE2357320B2 publication Critical patent/DE2357320B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2357320C3 publication Critical patent/DE2357320C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

H3CO
NH
(CH2)2
N(CH3J2
oder sein Hydrochlorid mit Phosphoroxychlorid cyclisiert und anschließend die gebildete Verbindung der Formel
H3CO
OPOCl2
mit einem alkalischen Mittel oder einem niederen aliphatischen Alkohol behandelt.
4. Arzneimittel, enthaltend ein Salz des 3-Methy 1 - 8 -methoxy-(3 H)-1,2,5,6- tetrahydropyrazino-[l,2,3-ab]/J-carbolins der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure und üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen.
Die Erfindung bezieht sich auf 3-Methyl-8-methoxy-OHH^S.o-tetrahydropyrazinorj^-abjjS-carbolin, seine Salze mit organischen und anorganischen Säuren, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die ein Salz des 3-Methyl-8-methoxy-iaHH^S.o-tetrahydropyrazinorj^-abJ^-carbolins mit einer organischen oder anorganischen Säure und übliche pharmazeutische Trägersubstanzen enthalten.
Es ist bekannt, daß es bis zur heutigen Zeit unter den kondensierten Indolderivaten, darunter auch den tetracyclischen Verbindungen, die einen Indolkern enthalten, eine Reihe von sowohl synthetischen als auch natürlichen Stoffen gibt, welche eine hohe physiologische Aktivität zeigen (Derivate der Lysergsäure, Reserpin und andere). Im Zusammenhang damit sind die genannten Stoffe von großem praktischem Interesse.
Zweck der vorliegenden Erfindung war es, eine neue tetracyclische, den Indolkern enthaltende Verbindung und ihre Salze zu synthetisieren, welche für die Entwicklung neuer wirksamer Arzneimittel von Interesse sind.
Der Gegenstand der Erfindung ist aus den Patentansprüchen ersichtlich.
Als Säuren für die Salzbildung kommen z. B. Salzsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure und Phosphorsäure in Betracht.
Das 3-Methyl-8-methoxy-(3H)- 1,2,5,6-tetrahydro-
pyrazino[ 1,2,3 - ab]/i - carbolin - hydrochlorid besitzt
hohe psychotrope Aktivität und wird daher zur Behandlung depressiver und anderer psychischer
is Erkrankungen verwendet.
Diese Verbindung übt im Experiment einen ausgeprägten Einfluß auf das Zentral- und das periphere Nervensystem aus. Unter dem EinHuß der gena'inten Verbindung werden die Effekte der Einwirkung von Amphetamin und 5-Hydroxytryptophan auf das Zentralnervensystem und die Einwirkung von Adrenalin, Phenyläthylamin, Tyramin, Serotonin und Tryptamin auf das periphere Nervensytem verstärkt. Die oben genannte Verbindung schwächt die deprimierenden Effekte von Reserpin und Tetrabenazin sowie die kataleptische Aktivität von Phenothiazinderivaten ab. Nach diesen pharmakologischen Eigenschaften steht sie den antidepressiven Stoffen nahe.
Im Gegensatz zu diesen Präparaten verstärkt es
jo jedoch nicht die Hypertonie und die Kontraktion der Nickhaut, hervorgerufen durch Noradrenalin.
Zum Unterschied von den anderen antidepressiven
Stoffen übt sie keine cholinolytische Wirkung aus, verstärkt nicht den schlaffördernden Effekt von Hexobarbital (1,5 - Dimethyl - 5 - (cyclohexen -1 - yl) - barbiturat-Na), die analgetische Wirkung von Trimeperidinhydrochlcrid (!^,S-Trimethyl^-propionyl-hydroxy-4-phenyl-piperidin-hydrochlorid), die lokalanästhesierende Aktivität von Procain, verstärkt wirksamer als das Imipramin (N - (3 - Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid) die Effekte von Phenyläthylamin, Tyramin und Tryptamin. Nach den Angaben der biochemischen Untersuchungen bewirkt der Stoff in für die Erzielung eines eindeutigen pharmakologischen Effektes ausreichenden Dosen eine mäßige Hemmung der Monoaminoxydase-Aktivität nur in Nierengeweben, weshalb angenommen werden kann, daß die Antimonoaminoxydase-Wirkung dem pharmakologischen Effekt dieser Verbindung nicht zugrundeliegt. Die toxikologische Untersuchung an Mäusen, Ratten und Kaninchen bei einmaliger und mehrfacher Einführung ergab, daß dieser Stoff in den die empfohlenen Dosen um 30- bis 50mal übersteigenden Dosen an Tieren keine toxische Wirkung zeigt. Die klinische Untersuchung dieser Verbindung bestätigte, daß sie eine antidepressive Wirkung besitzt, die von einem stimulierenden Effekt begeitet wird. Nach den Angaben der klinischen Untersuchung ist diese Verbindung für die Behandlung schlaffer, apatischer,
bo adynamischer, neurotischer und nichttiefer hypochondrischer depressiver Zustände geeignet. Wegen der unbedeutenden Nebenwirkungen kann sie zur Behandlung von Kranken sowohl im Krankenhaus als auch ambulant empfohlen werden. Sie kann in Form von Tabletten, Pulver, Injektionslösungen verwendet werden.
Das Hydrochlorid wirkt hinsichtlich der Hauptparameter experimentell wie die bekannten tricycli-
sehen Antipressiva. Es verringert die depressiven Wirkungen von Reserpin und Tetrabenazin sowie die kataleptische Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin sowie die kataleptische Wirkung von Phenothiazinderivaten und zeigt zentrale und periphere adreno- und serotonin-positive Wirkung.
Das Präparat verstärkt die Pressorreaktionen auf Tyramin, /i-Phenyläthylamin und Tryptamin. Es ist zentralcholinolytisch nicht wirksam und potenziiert auch nicht die Wirkung von Narkotica, Anagetica und Lokalanaesthetica.
Das Hydrochlorid ist weniger toxisch als Imipramin. In vitro hemmt es selektiv und reversibel die Deaminierung des Serotonins, in vivo bei einer Dosis von 25 mg/kg se. zeigt es eine deutliche pharmakologische Wirkung, indem es die Wirksamkeit der MAO nur im Nierengewebe hemmt.
Toxizität für weiße Mäuse
LDso bei intravenöser Verabreichung — 85 mg/kg; subkutan — 249 mg/kg; per os — 445 mg/kg; die entsprechenden Werte für Imipramin lauten: 27,5 mg/ kg; 195 mg/kg; 310 mg/kg.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Hydrochlorid als A und Imipramin als B bezeichnet.
Reserpin- und Tetrabenazinantagonismus
an weißen Mäusen
A und B zum Vergleich wurden den Mäusen per os bei einer Dosierung von 10, 25 und 50 mg/kg 60 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von Reserpin (2 mg/kg) bzw. Tetrabenazin (30 mg/kg) verabreicht, und zwar jeweils 12 Mäusen. Die Ptose wurde 2 Stunden nach Verabreichung des Reserpins und eine Stunde nach Verabreichung von Tetrabenazin nach der 4-Punkte-Skala von Rubin und Mitarbeitern (1957, Journ. Pharm. exp. Ther. 120, Seite 125) beurteilt. A senkte dabei die Reserpin-Ptosis um 30 bis 60% und die Tetrabenazin-Ptosis um 4C bis 90%, B dagegen um 50 bis 80 bzw. 100%. Die antagonistische Wirkung von A gegenüber dem Reserpin wurde während 3 bis 4 Stunden beobachtet.
Die Prozentangaben beziehen sich auf alle 3 Dosierungen, d. h. bei einer Dosierung von A = 10, 25 und 50 mg/kg verringert sich die Reserpin- Ptosis um 30 bis 60% und die Tetrabenazin-Ptosis um 40 bis 90% und bei einer Dosierung von B= 10,15 und 50 mg/kg befindet sich die Reserpin-Ptosis im Bereich von 50 bis 80%, während sich die Tetrabenazin-Ptosis bei allen drei Dosierungen auf 100% vermindert
Potenzierung der »Gruppentoxizität«
von Amphetamin an Mäusen
A und B wurden in einer Dosierung von 5, 10, 25 und 50 mg/kg 60 Minuten vor der subkutanen Verabreichung von Amphetamin (5 und 7,5 mg/kg) per os verabreicht. Jeweils 10 Tiere wurden in Metallkäfige mit Abmessungen von 25 χ 15 χ 10 cm gesetzt. Die Zahl der verendeten Tiere wurde nach 24 Stunden ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tablle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Einfluß von A und B auf die »Gruppentoxizität« von Amphetamin
Präparate per oa mg/kg Amphetamin in Zahl der Tiere 24 Stunden nach Verabreichung Letalität in
Bezeichnung mg/kg am Leben verendet
Isotone 5 20 19 1 5
NaCl-Lösung 5 7,5 20 12 8 40
A 5 20 16 4 20
10 7,5 20 3 17 85
5 20 12 3 40
25 7,5 20 0 20 100
5 20 13 7 35
50 7,5 20 1 19 95
5 30 23 7 23
5 7,5 30 6 24 80
B 5 20 20 0 0
10 7,5 20 14 6 30
5 20 20 0 0
25 7,5 20 14 6 30
5 10 9 1 10
50 7,5 10 5 5 50
5 20 19 1 5
7,5 20 17 3 15
Die antikataleptische Wirkung wurde an mann- 65 Ratte, pro Dosis 4 Ratten). Das intraperitoneal verliehen Ratten nach Morpurgo (Arch. int. Phar- ab· ichte A verringert bei einer Dosierung von macodyn. 1962, 137, Seite 84) untersucht, wobei die 25 mg/kg 30 Minuten vor der intraperitonealen Vermaximale Katatonie 12 Punkte beträgt (3 Punkte pro abreichung von Prochlorperasin (2-Chlor-IO[3-(l-me-
thylpiperazin yl - 4) - propyl] - phenothiazin - dimaleat) (3 mg/kg i. p.) die kataleptische Wirkung des letzteren um 2,5 bis 5 Punkte im Verlaufe von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung.
Einfluß auf die Wirkungen des 5-Hydroxytryptophans . (auf serotoninerge Prozesse) bei Kaninchen
Die Körpertemperatur der Kaninchen wurde im Dickdarm 3mal in einem Abstand von 30 Minuten gemrssen. 30 Minuten nach der letzten Messung wurde A in einer Dosierung von 1 bzw. 3 mg/kg verabreicht. Pro Dosis wurden 4 Kaninchen -verwendet. Zwecks Vergleich wurde B in derselben Dosis i. v. verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde 5-Hydroxytryptophan in einer Dosierung von 30 mg/kg r* intravenös injiziert.
A und B zeigten bei einer Dosierung von 1 mg/kg praktisch keinen Einfluß auf die hypothermische Wirkung von 5-HTP, während bei 3 mg/kg A eine Steigerung um 0,5 bis 0,70C, B dagegen eine Steigerung um 0,4 bis 0,6"C zeigt.
Einfluß auf Pressorreaktionen, auf Adrenalin, Noradrenalin, Tyramin und /?-Phenyläthylamin
Hunde (Gewicht 9 bis II kg) wurden mit Urethan (1,5 g/kg i. p.) narkotisiert. Der Arteriendruck wurde in der Carotis mit einem Quecksilbermanometer gemessen. Das Noradrenalin (0,5 mg/kg), Adrenalin (1 mg/kg), /i-Phenyläthylamin (150 mg/kg) und Tyramin (150 mg/kg) wurden i. v. verabreich! (in die jo Schenkelvenen) vor und nach 15 bzw. 60 bzw. 120 Minuten nach der Verabreichung von A bei einer Dosierung von 3 bis 5 mg/kg.
Die Pressorwirkung des Adrenalins und Noradrenalins ändert sich unter dem Einfluß von A nicht, 3r> während sich die Pressorreaktion auf /f-Phenyläthylamin und Tyramin um das 2- bis 2,5fache verstärkt.
Analoge Resultate wurden auch an mit Urethan (1,5 g/kg) narkotisierten Ratten (Gewicht 280 bis 290 g, Männchen) erzielt. Der Arteriendruck wurde in der Carotis mit einem Quecksilbermanometer gemessen. Noradrenalin wurde in einer Dosis von 0,2 mg/kg pro Ratte und Tyramin in einer Dosis von 0,4 mg/kg verabreicht. Bei einer Dosierung von 3 bis 5 mg/kg zeigte A eine um das 2- bis 2,5fache höhere Pressorwirkung auf Tyramin, veränderte jedoch nicht die Pressorwirkung des Noradrenalins.
Einfluß auf die zentralen cholinergen Strukturen
A bewirkt bei 25 bzw. 50 mg/kg s. c. an Mäusen 5n 15 bis 20 Minuten vor dem Verabreichen von Arecolin (15 mg/kg, s. c.) bzw. Nikotin (10 mg/kg s.c.) keine Verringerung der Intensität und Dausr der Krampfwirkung dieser Stoffe.
An Ratten zeigt A bei 25 mg/kg s. c. eine deutliche Hemmung der MAO im Nierengewebe.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt:
1. Das Lactam der Formel II cyclisiert man mit Phosphoroxychlorid zweckmäßigerweise unter Erhitzen. Es bildet sich dabei die Zwischenverbindung der Formel III. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand mit wäßriger alkalischer Lösung in der Kälte behandelt. Das erhaltene Produkt der Formel I wird mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Benzol oder Chloroform, extrahiert. Das Produkt der Formel I kann mit organischen oder anorganischen Säuren in das entsprechende Salz übergeführt werden.
2. Das Lactam der Formel II cyclisiert man unter Erhitzen mit Phosphoroxjchlorid. Das gebildete Zwischenprodukt der Formel II trennt man ab, behandelt zweckmäßigerweise unter Erhitzen mit einem niederen aliphatischen Alkohol, beispielsweise mit Äthylalkohol, und trennt nach der Abkühlung das Endprodukt ab.
Das als Ausgangsverbindungen dienende Lactam der Formel II kann aus Derivaten des /J-Carbolins in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2 g I-Oxo-6-methoxy-9-(/y-dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4 - tetrahydro -β- carbolinhydrochlorid und 10 ml Phosphoroxychlorid erhitzt man 4 Stunden und dampft in Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand, das Produkt der Formel III, wird abgekühlt und mit wäßriger Ammoniaklösung behandelt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit geglühtemNatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute an Produkt der Formel I beträgt 1,1 g (70% der Theorie), der Schmelzpunkt 164 bis 166°C (Wasser/CH3OH).
Gefunden %: C 70,40; H 6,73; N 16,50.
Q5H17N3O.
Berechnet %: C 70,58; H 6,66; N 16,47.
Hydrogentartrathalbhydrat, Schmp. etwa 220 C (Dimethylformamid).
Gefunden, %: C60,42; H 6,03; N 12,50; H2O 2,48.
C15H17N3O ■ 0,5 C4H1, · 0,5 H2O. Berechnet, %: C 60,18; H 6,19; N 12,39; H2O 2,65.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 162 g l-Oxo-6-methoxy-9-(/f-dimethylaminoäthyl) - 1,2,3,4 - tetrahydro - ft - carbolinhydrochlorid und I 1 Phosphoroxychlorid kocht man unter Erhitzen 4 Stunden. Während der Erhitzung bildet sich eine Lösung, aus der ein Niederschlag ausfällt. Nach der Abkühlung (200C) wird die Masse filtriert, mit Äther oder Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Methy!-8-methoxy-(3H)-1,2,5,6 - tetrahydropyrano[ 1,2,3 - ab]/J - carbolin - dichlorphosphonat (III). Die Ausbeute beträgt 132 g (93,3% der Theorie), der Schmelzpunkt 196 bis 198 "C.
Gefunden, %: C 46,48; H 4,78; N 10,94; P 7,96.
C15H18Cl2N3O3P.
Berechnet, %: C46,15; H4,6I; N 10,76; P 7,94.
Ein Gemisch von 182 g 3-Methyl-8-methoxy-(3H)-1,2,5,6 - tetrahydropyrazino[ 1,2,3 - ?b]/J - carbolin - dichlorphosphonat(lll)und 1 1 absolutem Äthylalkohol
kocht man unter Rühren 1 Stunde. Während der Erhitzung bildet sich eine Lösung, aus der ein Niederschlag ausfällt. Die Reaktionsmasse wird im Eis abgekühlt (1 bis 1,5 Stunden), der ausgefällte Niederschlag abfiltriert, mit kaltem absolutem Äthylalkohol
gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Methyl-8-methoxy-(3H)-l,2,5,6-tetrahydropyrazino[l,2,3-ab]-/i-carbolin-hydrochlorid. Die Ausbeute beträgt 130.5 g (95% der Theorie), der Schmelzpunkt 306 bis 309 C.
Gefunden. %: C61.65; H 6,00; Cl 12,11; N 1437
C15H17N3O ■ HCl.
Berechnet. %: C6I.7S: H SXV ΓΙ I? 17· N

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3-Methyl-8-methoxy-(3H)-l,2,5,6-tetrahydropyrazino[l,2,3-ab]/i-carbolin der Formel
H3CO
VN-CH5
und seine Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 3-Methyl-8-methoxy-(3H)-l,2,5,6-tetrahydropy razino[ 1,2,3-ab] /i-carbolin-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lactam der Formel
DE19732357320 1972-11-17 1973-11-16 3-Metnyl-8-methoxy-(3H)-l,2,5.6tetrahydropyrazino- [1,23-ab] - ß -carbolin, seine Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE2357320C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
SU1846675 RU434739C (ru) 1972-11-17 1972-11-17 Способ получени гидрохлорида 3-метил-8-метокси-3Н, 1,2,5,6-тетрагидропиразино @ -карболина

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2357320A1 DE2357320A1 (de) 1974-05-22
DE2357320B2 DE2357320B2 (de) 1979-03-22
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