DE19939981A1

DE19939981A1 - Neue Inhibitoren des Integrins alphavß3

Info

Publication number: DE19939981A1
Application number: DE19939981A
Authority: DE
Inventors: Alfred Jonczyk; Oliver Schadt; Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-08-24
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2001-03-01
Also published as: NO20020886L; HUP0203697A3; PL352989A1; HK1049666A1; CN1370147A; MXPA02001861A; JP2003507458A; CA2382850A1; ZA200202287B; SK2282002A3; EP1206454A1; AU6570500A; CZ2002523A3; BR0013504A; NO20020886D0; HUP0203697A2; WO2001014338A1; KR20020016651A

Abstract

Die Erfindung beschreibt neuartige Verbindungen der Formel I, welche als Liganden des Integrins = v 3 biologisch wirksam sind DOLLAR A X-Y-Z-R 1 -CH 2 -R 2 (R 4 )-CH 2 -CO-R 5 DOLLAR A worin X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 4 und R 5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, DOLLAR A sowie deren physiologisch unbenklichen Salze und Solvate.

Description

Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen der Formel I

X-Y-Z-R¹-CH₂-R²(R⁴)-CH₂-CO-R⁵ I

worin
X H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het¹- oder Het¹-NH-,
wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,

worin eine, zwei, drei oder vier Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Z fehlt, -O-, -NH-, -NA-, -CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA₂- oder -S-,
R¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, A, OA, OCF₃ oder CN substituiertes Phenylen,
R² N, CH oder CA,
R³ H, F, Cl, Br, A, OA oder OCF₃,
R⁴ ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, A, Aryl, OA, SA, CO-A, CN, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂ oder NO₂ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Het²,
R⁵ OH, OA, NH₂, NHA oder NA₂,
Het¹ einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH₂ substituiert sein kann,
Het² einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF₃, -CO-A, CN, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂ oder NO₂ substituiert sein kann,
Aryl unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH₂, CONHA, CONA₂ oder NO₂ substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
A Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
m, o jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß R⁴ ≠ ein einfach durch A oder Aryl substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit zen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der α_v-Integrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine a_vβ₃ und α_vβ₅. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Rezeptor α_vβ₃.

Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird.

Die Inhibierung der Vitronectin-Bindung an den Rezeptor α_vβ₃ wurde für 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure experimentell bewiesen.

B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezep toren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Rezeptor α_vβ₃.

Andere Inhibitoren des Integrins α_vβ₃ sind in der EP 0820988 beschrieben. Vitronectinrezeptor-Antagonisten sind auch beschrieben in der WO 97/24124 und in EP 0820991.

Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel wirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix proteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.

Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.

Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin dungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions test erbracht werden, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wird.

P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) α_vβ₃-Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumor induzierter angiogener Krankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unter drückung der Angiogenese eingesetzt werden.

Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein IIb/IIIa) blockieren, verhindern als GPIIb/IIIa-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikro thromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt.

Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIb/IIIa-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.

Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio sklerose eingesetzt werden.

Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist.

Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen. Die Hemmung der Knochenresorption durch die erfindungsgemäßen Verbin dungen kann mit Hilfe eines Osteoclasten-Resorptionstests analog WO 95/32710 erfolgen.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-Inhibitoren. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, Hypercalcämie, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angioplastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungsprozesse.

Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Sub stanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implan tate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoholate, dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden, reduzierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,

oder

a) einen Rest X und/oder R⁵ in einen anderen Rest X und/oder R⁵ umwandelt,

indem man beispielsweise

a) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
b) einen Ester verseift,
c) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I können ein chirales Zentrum besitzen und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCl Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
EDCl N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl(Triphenylmethyl).

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

A ist Alkyl und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atome und steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-, 1,2,2- Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, Undecyl oder Dodecyl. A bedeutet auch durch Halogen substituiertes Alkyl, vorzugsweise CF₃.

X ist vorzugsweise z. B. Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1- yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-imidazol-2- ylamino, 2-Amino-imidazol-5-ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2-Amino imidazol-5-yl oder 2-Amino-pyridin-6-yl.
Y ist vorzugsweise z. B. Ethylen, Propylen oder Butylen.
Z ist vorzugsweise z. B. O.
R¹ ist vorzugsweise z. B. 1,4-Phenylen.
R² ist vorzugsweise z. B. CH oder N, ganz besonders bevorzugt CH.
R⁴ ist vorzugsweise z. B. ein- oder mehrfach durch F substituiertes Phenyl.
R⁵ ist vorzugsweise z. B. OH.

Het¹ ist vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NHA und/oder NH₂ substituiertes 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder-5-yl, 1,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin- 2-yl oder 1,8-Naphthyridin-7-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het¹ kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 4,5-Dihydro-imidazol-2-yl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4- pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder-4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl.

Hydrierte oder teilhydrierte Het¹-Reste können zusätzlich durch =NH oder Carbonylsauerstoff substituiert sein.

Het² ist vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch F, Cl, Br, A, OA oder OCF₃ substituiertes 2,3-, 2,4-2,5- oder 3,4-Thienyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Pyrrolyl, 2,4-, 2,5- oder 4,5-Imidazolyl, 2,3-, 2,4-, 2,6- oder 3,5- Pyridyl, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- oder 5,6-Pyrimidinyl.

n bedeutet vorzugsweise 2, 3, 4, 5 oder 6, ganz besonders bevorzugt bedeutet n 3, 4 oder 5.

m und o bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, 0,1 oder 2, ganz besonders bevorzugt bedeuten sie 0.

"mehrfach" substituiert bedeutet ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert. Aryl ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituier tes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p- Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p- Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methyl aminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Nitro phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl,
weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5- methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl- 5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3- Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5- methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl- 5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3- Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimeth oxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom phenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6- methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl.

Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Im ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in a)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino, 2-Amino-imidazol-5- ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2- Amino-imidazol-5-yl oder 2-Amino-pyridin-6-yl
bedeutet;
in b)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH₂)_n-,
n 2, 3, oder 4
bedeuten;
in c)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4
bedeuten;
in d)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O
bedeuten;
in e)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH
bedeuten;
in f)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazoi-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y (CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH,
R⁴ ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OA, OCF₃, -CO-A, CN, COOA, CONH₂ oder NO₂ substituiertes Phenyl
bedeuten;
in g)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH,
R⁴ ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OA oder OCF₃ substituiertes Phenyl,
R⁵ OA oder OH
bedeuten;
in h)
X Pyrimidin-2-ytamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH,
R⁴ ein- oder mehrfach durch F substituiertes Phenyl,
R⁵ OA oder OH
bedeuten;
in i)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y (CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH,
R⁴ ein- oder mehrfach durch Hal, A oder Aryl, substituiertes Phenyl,
R⁵ OA oder OH
bedeuten
mit der Maßgabe, daß R⁴ ≠ ein einfach durch A oder Aryl substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist;
in k)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y (CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH,
R⁴ durch Hal und Aryl substituiertes Phenyl,
R⁵ OA oder OH
bedeuten
mit der Maßgabe, daß R⁴ ≠ ein einfach durch A oder Aryl substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist;
in l)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH,
R⁴ durch Hal und Aryl substituiertes Phenyl,
R⁵ OA oder OH,
Aryl ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, CF₃, CN oder NO₂ substituiertes Phenyl
bedeuten
mit der Maßgabe, daß R⁴ ≠ ein einfach durch A oder Aryl substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist;
in m)
X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino, 2-Amino-imidazol-5- ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2- Amino-imidazol-5-yl oder 2-Amino-pyridin-6- yl,
y -(CH₂)_n-
n 2, 3 oder 4,
Z O,
R² N oder CH,
R⁴ ein- oder mehrfach durch Hal, A oder Aryl, substituiertes Phenyl,
R⁵ OA oder OH
bedeuten
mit der Maßgabe, daß R⁴ ≠ ein einfach durch A oder Aryl substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Formyl oder Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl, Formyl und Acetyl.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Per chlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfon säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essig säure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugs weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von sek. Aminen, wie Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15- 30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata lysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem PdIC in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Weiterhin ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen. Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z. B. mit LioH in Methanol, NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise zwischen 10 und 40°C.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.

Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X H₂N-C(=NH)-NH- bedeutet, kann man eine entsprechende Aminoverbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1-Amidino- 3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise zwischen 60 und 120°C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (X = -C(=NH)-NH₂) kann man an ein Nitril der Formel I (X = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H₂S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungs mittel, z. B. CH₃l, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH₃ zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden lmidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Weiterhin bevorzugt ist die Freisetzung der Verbindungen der Formel I aus einer oxydierten Vorstufe, indem man z. B. einen Oxy-Heterocyclus mit einem Reduktionsmittel wie z. B. Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel reduziert.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammonium salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milch säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie β- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3.

Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Erfindung umfaßt nicht nur die genannten Verbindungen sondern auch Mischungen und Zubereitungen, welche neben diesen erfindungs gemäßen Verbindungen auch andere pharmakologische Wirkstoffe oder Adjuvantien enthalten, die die primäre pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in gewünschter Weise beinflussen können. Diese können als Therapeutika, Diagnostika oder als Reagenzien Verwendung finden. Sie können an Mensch oder Tier lokal oder systemisch, oral, intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan, transdermal, nasal, buccal, oder iontophoretisch gegeben werden, das schließt Formulierungen in Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, Liposomen, Salben, Pasten, bioabbaubaren Polymeren oder als Nanopartikel, Tabletten, Kapseln oder Pillen, Granulate oder Puder, als Aerosol zum Inhalieren, als intranasale Tropfen oder Sprays ein. Auch eine Kombination der neuen Produkte mit anderen Techniken, wie Chirurgie, Bestrahlung, Diagnose, Radiotherapie, photodynamischer Therapie und Gentherapie, sowie mit anderen Medikamenten ist möglich. Solche Medikamente können z. B. aus den Gebieten Herzkreislauf, Zentralnervensystem oder der Onkologie stammen. Es können Tumormittel sein, wie Angiogeneseinhibitoren oder Cytostatika, Chemotherapeutika der Gruppen alkylierende Agenzien, Antibiotika, Antimetaboliten, Biologika und Immunmodulatoren, Hormone und deren Antagonisten, Senfgasderivaten, Alkaloiden und anderen, wobei diese Substanzen niedermolekular und hochmolekular sein können. Es können Lipide, Kohlehydrate oder Proteine sein. Darunter fallen auch Zytokine, Toxine, Fusionsproteine, monoklonale Antikörper und Vaccine.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der oben und unten sowie in den Ansprüchen definierten Formeln einschließlich ihrer physiologisch unbedenklichen Salze als Arzneimittel, Diagnostika oder Reagenzien.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere entsprechende Arzneimittel als Inhibitoren zur Bekämpfung von Erkrankungen, die mittelbar oder unmittelbar auf einer Expression des α_vβ₃-Integrinrezeptors beruhen, insbesondere also bei pathologisch angiogenen Erkrankungen, Throm bosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen, Infektionen sowie zur Beein flussung von Wundheilungsprozessen.

Gegenstand sind auch entsprechende pharmazeutische Zubereitungen, welche mindestens ein Arzneimittel der Formel I sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze gemäß der Ansprüche und der Beschreibung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die mittelbar oder unmittelbar auf einer Expression des α_vβ₃-Integrinrezeptors beruhen, insbesondere also bei pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzer krankungen, Arteriosklerose, Tumoren; Osteoporose, Entzündungen, Infektionen sowie zur Beeinflussung von Wundheilungsprozessen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen können in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation- Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Supposi torien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbin dungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Kon servierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO₂ oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthal ten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen können in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (z. B. beschrieben in der US-A-4 472 305) verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugs Weise zwischen etwa 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.

Die HPLC-Analysen (Retentionszeit Rt) erfolgten in den folgenden Systemen:
Säule 3 µm Silica-Rod mit einem 210-Sekunden Gradienten von 20 bis 100% Wasser/Acetonitril/0,01% Trifluoressigsäure, bei 2,2 ml/min Fluss und Detektion bei 220 nm.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺

Beispiel 1 Synthese von 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure

835 mg Mg werden in 5 ml abs. THF suspendiert. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 2,0 g 4-Benzyloxybenzylchlorid in 5 ml abs. Tetrahydrofuran zugegeben. Nach vollendeter Zugabe wird die trübe Lösung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eine Lösung von 1,73 g 2-Cyan-3-(4-fluorphenyl)-acrylsäureethylester in 10 ml abs. Toluol zugegeben und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4- (4-Benzyloxy-phenyl)-2-cyan-3-(4-fluorphenyl)-buttersäureethylester ("AA").

8,27 g "AA" werden in einer Mischung aus 80 ml Essigsäure und 80 ml konz. HCl suspendiert und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4- fluorphenyl)-buttersäure ("AB").

Eine Lösung 1,0 g "AB" in 10 ml abs. Methanol wird mit 0,4 ml Thionyl chlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-fluorphenyl)- buttersäuremethylester ("AC").

Zu einer Suspension von 0,4 g "AC", 0,5 g 3-(1-Oxy-pyridin-2-ylamino)- propan-1-ol und 1,23 g polymergebundenem Triphenylphosphin (Beladung ca. 3 mmol/g) in 17 ml abs. THF tropft man 0,62 ml Diethylazadicarboxylat und rührt 16 Stunden nach. Nach Filtration und Entfernung des Lösungs mittels wird über HPLC gereinigt. Man erhält 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(1- oxypyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäuremethylester ("AD").

Eine Lösung von 0,45 g "AD" in 30 ml Chloroform wird mit 0,59 g Phosphortrichlorid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand in 15 ml Methanol mit 0,2 g Lithiumhydroxid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird mit 0,66 ml Trifluoressigsäure versetzt und über HPLC gereinigt. Man erhält 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat

Testergebnis der α_vβ₃-Inhibierung durch 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin- 2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure

Für den Vitronectin-Bindungstest ist der IC₅₀-Wert angegeben, d. h. die Konzentration in nMol/Liter, die 50% der Vitronectin-Bindung an den entsprechenden isolierten Rezeptor inhibiert (Methode von Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267-71, 1990).
IC₅₀ α_vβ₃: 10.

Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung für den Rezeptor α_vβ₃.

Analog dem oben beschriebenen Syntheseschema werden nachstehende Verbindungen erhalten
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- buttersäure, Trifluoracetat;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure, Trifluoracetat;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-(4-(pyrimidin-2-ylamino)-butoxy]-phenyl}- buttersäure, Trifluoracetat;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[4-(pyridin-2-ylamino)-butoxy]-phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(imidazol-1-yl)-propoxy]-phenyl}-buttersäure;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(imidazol-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(benzimidazol-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure;
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(2-amino-pyridin-6-yl-amino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure,
3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(2-amino-imidazol-5-yl-amino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure.

Beispiel 2 Synthese von (4-Fluorphenyl-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}- amino)-essigsäure

40,0 g 4-Hydroxybenzaldehyd werden unter Schutzgasatmosphäre in 400 ml abs. THF gelöst, mit 55,1 g Dihydropyran und 13,7 g Pyridinium-p- toluolsulfonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wie üblich aufgearbeitet und man erhält 4-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)- benzaldehyd ("BA") als farbloses Öl.

Eine Lösung von 2,0 g "BA" in 20 m(abs. Methanol wird mit 1,17 g 4- Fluoranilin versetzt und 3 Stunden bei 60° gerührt. Bei Raumtemperatur werden 0,79 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben und die Reaktions lösung 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels, üblicher Aufarbeitung und Reinigung durch Chromato graphie erhält man 4-Fluorphenyl-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-benzyl]- amin ("BB") als farblose Flüssigkeit.

8,0 g "BB" und 10,36 g Bromessigsäuremethylester werden unter N₂- Atmosphäre in 100 ml abs. THF gelöst, mit 12,0 g Kaliumcarbonat versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Lösungs mittels, üblicher Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie erhält man {[4-Fluorphenyl]-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-benzyl]-amino}- essigsäuremethylester ("BC") als farblosen Feststoff.

Eine Lösung von 0,5 g "BC" in 25 ml Methanol und 5 ml Dichlormethan wird mit 2,76 ml konz. HCl versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel und üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand zusammen mit 0,47 g 3-(1-Oxypyridin-2-ylamino)-propan-1- ol in 16 ml abs. THF gelöst und anschließend mit 1,17 g polymerem Triphenylphosphin (Beladung ca. 3 mmol/g) versetzt. Anschließend werden 0,62 ml Diethylazadicarboxylat zugetropft. Die Suspension wird dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird über HPLC gereinigt. Man erhält ({4- [3-(1-Oxy-pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-(4-fluorphenyl)-amino)- essigsäuremethylester ("BD").

Eine Lösung von 0,44 g "BD" in 30 ml Chloroform wird mit 0,57 g Phosphortrichlorid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand in 15 ml Methanol mit 0,27 g Lithiumhydroxid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird mit 0,66 ml Trifluoressigsäure versetzt und über HPLC gereinigt. Man erhält ((4-Fluorphenyl)-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- benzyl}-amino)-essigsäure, Bistrifluoracetat

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
((4-Fluorphenyl)-{4-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[3-(pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[4-(pyrimidin-2-ylamino)-butoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[4-(pyridin-2-ylamino)-butoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[3-(imidazol-1-yl)-propoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[3-(4,5-dihyd ro-1 H-imidazol-2-ylamino)-propoxy]- benzyl}-amino)-essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[3-(imidazol-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure,
((4-Fluorphenyl)-{4-[3-(benzimidazol-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 erhält man nachstehende Verbindung
Man erhält 3-(3-Chlor-4-phenyl)-phenyl)-4-{4-(3-(pyridin-2-ylamino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure,

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2- ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2- ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Beispiel I Inhalations-Spray

Man löst 14 g 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

1. Verbindungen der Formel I
X-Y-Z-R¹-CH₂-R²(R⁴)-CH₂-CO-R⁵ I
worin
X H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het¹- oder Het¹-NH-,
wobei die primären Aminogruppen auch mit konven tionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
worin eine, zwei, drei oder vier Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Z fehlt, -O-, -NH-, -NA-, -CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA₂- oder -S-,
R¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, A, OA, OCF₃ oder CN substituiertes Phenylen,
R² N, CH oder CA,
R³ H, F, Cl, Br, A, OA oder OCF₃,
R⁴ ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, A, Aryl, OA, SA, CO- A, CN, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂ oder NO₂ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Het²,
R⁵ OH, OA, NH₂, NHA oder NA₂,
Het¹ einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH₂ substituiert sein kann,
Het² einen aromatischen ein- oder zweikernigen Hetero cyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF₃, -CO-A, CN, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂ oder NO₂ substituiert sein kann,
Aryl unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH₂, CONHA, CONA₂ oder NO₂ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
m, o jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß R⁴ ≠ ein einfach durch A oder Aryl substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

2. Verbindungen nach Anspruch 1

a) 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure;
b) 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(2-amino-pyridin-6-yl-amino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure,
c) 3-(4-Fluorphenyl)-4-{4-[3-(2-amino-imidazol-5-yl-amino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure,

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

oder

a) einen Rest X und/oder R⁵ in einen anderen Rest X und/oder R⁵ umwandelt,
indem man beispielsweise
- a) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
- b) einen Ester verseift,
- c) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und die Verbindungen gemäß Anspruch 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4 als Inhibitor zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von α_vβ₃-Integrinrezeptoren beruhen.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Fibrosen, Entzündungen, Infektionen, Psoriasis sowie zur Beeinflussung von Wundheilungsprozessen.

7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arznei mittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.

8. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von α_vβ₃-Integrinrezeptoren beruhen.

9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung pathologischer Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden.

10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzer krankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Fibrosen, Entzündungen, Infektionen, Psoriasis sowie zur Beeinflussung von Wundheilungsprozessen.