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WO1998018764A1 - Dihydrobenzoanthracenone, -pyrimidinone oder dihydronaphthochinolinone - Google Patents

Dihydrobenzoanthracenone, -pyrimidinone oder dihydronaphthochinolinone Download PDF

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Publication number
WO1998018764A1
WO1998018764A1 PCT/EP1997/005592 EP9705592W WO9818764A1 WO 1998018764 A1 WO1998018764 A1 WO 1998018764A1 EP 9705592 W EP9705592 W EP 9705592W WO 9818764 A1 WO9818764 A1 WO 9818764A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
dihydro
compounds
group
shark
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/005592
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Horst Juraszyk
Joachim Gante
Hanns Wurziger
Peter Raddatz
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to AU49466/97A priority Critical patent/AU4946697A/en
Publication of WO1998018764A1 publication Critical patent/WO1998018764A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 6 CN COOH, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 , R 7 CN, CF 3 , shark, OH, OA, Het or S-Het,
  • R 8 A Ar, A-CO, Ar-alk-CO, AO-CO or Ar-alk-O-CO,
  • R 3 and R 10 together also form a bond, the free valence of the R 10- bearing C atom being saturated by H,
  • Ring members where 1 or 2 N- and / or 1 or 2 S- or 0- Atoms can be present and the heterocyclic radical can be substituted once or twice by CN, shark, OH, OA, CF 3 , A, NH 2 1 NHA, NA 2 or N0 2
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts and solvates have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ⁇ v integrin receptors with ligands.
  • the compounds are particularly effective in the case of the integrins ⁇ v ß 3 and ßs-
  • the compounds are particularly effective as adhesion receptor antagonists for the vitronectin receptor ⁇ v ß 3 .
  • the compounds of the formula I according to the invention can therefore be used as active pharmaceutical ingredients, in particular for the treatment of tumor diseases, osteoporoses, osteolytic diseases and for suppressing angiogenesis in the pathological environment of the organism.
  • micro-aggregates microthroma ben
  • the tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system.
  • the micro-aggregates can attach themselves to the walls of the vessels, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi is mediated by fibrinogen binding to the fibrinogen receptors on activated platelets, the GPIIa / IIIb antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • compounds of the formula I In addition to the binding of fibrinogen, fibronectin and the Willebrand factor to the fibrinogen receptor of the platelets, compounds of the formula I also inhibit the binding of other adhesive proteins, such as vitonectin, collagen and laminin, to the corresponding receptors on the surface of various cell types. In particular, they prevent the formation of platelet thrombi and can therefore be used to treat thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis.
  • other adhesive proteins such as vitonectin, collagen and laminin
  • Inhibition of fibrinogen binding to the fibrinogen receptor can be detected using the method specified in EP-A1-0 381 033.
  • the antiplatelet effect can be demonstrated in vitro by the method of Born (Nature 4832, 927-929, 1962).
  • the invention accordingly relates to compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for use as integrin inhibitors.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They act as adhesion receptor antagonists and are suitable for the prophylaxis and / or therapy of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as eg inflammation, ophthalmological diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after angioplasty, infection, viral infection, angioplasty, viral acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes. Furthermore, they can be used to coat artificial surfaces and can thus be used for the therapeutic purposes mentioned.
  • the compounds of the formula I in particular in the form of coating materials, can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They also have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be demonstrated by the method described by P.Valentin-Weigund et al., In Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of these compounds and their salts, characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and Y have the meanings given in claim 1 and
  • R, R, R, R and R and X and Y have the meanings given in claim 1 and
  • R 1 and shark have the meanings given in claim 1.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given in claim 1 and
  • free amino groups can be provided as substituents of compounds of the formula I with corresponding protective groups known per se.
  • A is alkyl and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4, carbon atoms.
  • Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1 -, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1 - ethylpropyl, hexyl, 1 -, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1 -, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • Alkyl also means cyclobutyl, methylene cyclobutyl, cyclopentyl, methylene cyclopentyl, cyclohexyl or methylene cyclohexyl, methylene cyclopropyl or cyclopropyl.
  • the remainder alk denotes alkylene and is preferably methylene, ethylene, propylene, but also butylene, pentylene or hexylene.
  • Alkanoyl preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, furthermore nonanoyl or
  • Ar is preferably phenyl, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p- Propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-aminocarbonylphenyl, o-, m- or p- nitrophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-brom
  • Ethoxycarbonylphenyl more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2-chlorine -3-methyl, 2-chloro-4-methyl, 2-chloro-5-methyl, 2-chloro-6-methyl, 2-methyl-3-chloro, 2-methyl-4-chloro , 2-methyl-5-chloro, 2-methyl-6-chloro, 3-chloro-4-methyl, 3-chloro-5-methyl or 3-methyl-4-chlorophenyl, 2-bromo-3 methyl, 2-bromo-4-methyl, 2-bromo-5-methyl, 2-bromo-6-methyl, 2-methyl-3-bromo, 2-methyl-4-bromo, 2 -Methyl-5-
  • Aralkanoyl preferably means benzoyl, unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenylacetyl, o-, m- or p-methoxyphenyl acetyl, o-, o-, m- or p-ethoxyphenylacetyl, o-, m - or p-fluorophenylacetyl, o-, m- or p-bromophenylacetyl, o-, m- or p-chlorophenylacetyl, o-, m- or p-methylphenylacetyl, o-, m- or p-ethylphenylacetyl, o- , m- or p-aminophenyl acetyl, o-, m- or p-nitrophenylacetyl, o-, m
  • Alkoxycarbonyl preferably means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and also isopropoxycarbonyl, tert. -Butoxycarbonyl or hexyloxycarbonyl.
  • Het is preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4-or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1- , -3- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1 , 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated. Het can thus also mean, for example, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, Tetrahydro-2- or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, - 4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, - 2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-,
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are preferably different from one another, but two to three of the radicals can also have the same meaning.
  • one or two radicals mean H, while the others have different meanings.
  • R 6 preferably denotes COOH or COOA, in particular COOMe or COOEt.
  • R 7 preferably denotes Het or S-Het, where Het in particular denotes pyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl or morphlidinyl in substituted or unsubstituted form.
  • Het is also preferably benzimidazolyl, benzodioxanyl, indolyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • Amino protecting group preferably means acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy”), 4-methoxybenzyloxycarbonyl or benzyl and will be explained in more detail later.
  • Shark is preferably F, Cl or Br.
  • X are N or CR 6
  • Y are N or CR 7
  • the following ring systems are intended to be included by the present invention through these definitions:
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • R 4 and R 7 together -CO-CH 2 -CH 2 -, -CO-CH 2 -CHA-,
  • R 3 and R 10 together form a bond, the free valence of the R 10- bearing C atom being saturated by H,
  • R 2 , R 3 and R 5 are hydrogen
  • R 2 , R 3 and R 5 are hydrogen.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of the formula I can be obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an Hn group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxyl protective group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protecting groups are BOC, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. They are typical of such groups - 1 o -
  • hydroxyl protective groups are not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the groups BOC and OBut can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as coal.
  • a solvent are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10
  • Compounds of formula I can also preferably be obtained by cyclizing compounds of formula II or formula III.
  • the starting compounds of the formula II are generally known and are commercially available. However, the unknown compounds can be prepared by methods known per se.
  • the compounds of formula II are anthraquinone derivatives. They can be prepared in a conventional manner from anthraquinone or suitable derivatives by appropriate substitutions on the aromatic system. It is also possible to convert appropriately substituted anthracenes into the anthraquinones by oxidation.
  • the compounds of the formula III are quinazoline derivatives, which are also generally commercially available. Furthermore, these compounds can be prepared by reacting o-acylanilines with acid amides.
  • the cyclizations are usually carried out in an inert solvent, preferably in the presence of an acid.
  • the reaction time is between a few minutes and several days, the reaction temperature is between approximately 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • the reactions can e.g. B. in analogy to those in U.S. 2, 15,445 specified methods are carried out.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Ni
  • the compounds of the formula IV are derived from the anthrone and can be prepared from appropriately substituted anthraquinones by reduction with tin and hydrochloric acid in glacial acetic acid under conditions known per se. Furthermore, the substituents R 2 to R 5 can also be introduced by substitutions on the aromatic. In many cases, however, it is advisable to introduce these substituents before the reduction.
  • halides of the formula V are generally known and their preparation is familiar to the person skilled in the art, so that a description of the
  • reaction of the compounds of formula IV with compounds of formula V is preferably carried out in an inert solvent
  • Suitable acid-binding agents are preferably alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or other salts of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline can also be favorable.
  • Derivatives with a free primary or an additional secondary amino group are expediently used in protected form.
  • the aforementioned groups can be used as protective groups.
  • the compounds of formula VI are derived from binaphthyl and are known per se or can be prepared by synthetic methods known per se.
  • the substituents R 2 to R 5 can preferably be introduced by substitution on the aromatic.
  • the cyclization of the compounds of formula VI is preferably carried out in an inert solvent.
  • a base can be advantageous.
  • the preferred reaction temperatures and reaction times are given above.
  • Suitable base additives are preferably alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, and the others mentioned above.
  • the reactions can preferably be carried out in analogy to those in J. Amer. Chem. Soc. 53, 3104-3108 (1931).
  • a corresponding amino-substituted compound can be treated with an amidinating agent.
  • 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazole (DPFN) which is used in particular in the form of its nitrate, is preferred as the amidizing agent.
  • DPFN 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazole
  • an excess of an alcohol advantageously in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 50 ° C.
  • an ester of the formula I can be converted into the corresponding acid of the formula I, advantageously by solvolysis using one of the methods given above, for example using NaOH or KOH in water dioxane at temperatures between 0 and 40 ° C, preferably between
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn contains NH 3 reacts to the amidine, b) the nitrile is converted to the corresponding imidoester with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, and treated with ammonia, or c) the nitrile is reacted with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • NH 3 alkylating agent
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carbon, sulfone - or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane acid or ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl-sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills,
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts and solvates act as adhesion receptor antagonists and can be used in the control of diseases, in particular for the treatment of thromboses, tumor diseases, arteriosclerosis, apoplexy, inflammation, ischemia, osteoporosis and heart failure.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred. All temperatures above and below are given in ° C.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel, the isomers described below also being separated and / or by crystallization.
  • a suspension of 4.37 g of 4- (2- (4-methyl-piperazino) propenal-3-yl) anthraquinone in 180 ml of THF is prepared under the conditions of the McMurray reaction (Accounts Chem. Res. 16, 405 (1983 )), ie cyclized in the presence of potassium and TiCl 3 by refluxing for 12 hours. After 12
  • a suspension of 1.2 g of 1-amino-4-cyan-7-amidino-anthraquinone in 120 ml of THF is mixed with 2 equivalents of formamide and refluxed for 6 hours.
  • the mixture is allowed to cool and, after customary working up, 6-cyan-10-amidino-7a, 11-a-dihydro-benzo [e] pe ⁇ ' midin-7-one is obtained.
  • Example 4 Analogously to Example 4, starting from 1- (1-chlorocarbonylprop-2-yl) -3-methoxy-4-methyl-6,8,10-trihydroxy-7a, 11a-dihydrobenzo [de] anthracen-7-one [obtainable according to Example 1 by subsequent conversion of the ester into the acid chloride] by cyclization under Friedel-Crafts conditions 3,5,7-trihydroxy-10-methoxy-1, 1, 9-trimethyl-1 H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin X, Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> und R<5> die in Patentanspruch (1) angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze und Solvate, hemmen die Bindung von Fibrinogen an den entsprechenden Rezeptor und können beispielsweise zur Behandlung von Thrombosen, Osteoporosen, Tumorerkrankungen, Apoplexie, Herzinfarkt, Ischämien, Entzündungen, Arteriosclerose und osteolytischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Dihydrobenzoanthracenone, -pyrimidinone oder Dihydronapht ochinolinone
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
X CH, CR6 oder N,
Y CH, CR7 oder N,
R1 H, A, Hai, OH, OA, NH2, NHA, NA2l NHR8, CN, N02, CF3l H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NOH)-NH-,
H2N-C(=NOH)-, wobei NHA, NH2, -C(=NH)-NH2, H2N-C(=NOH)-, H2N-C(=NOH)-NH und H2N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein können,
R , R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, OH, OA, NH2l NHA, NA2, NHR9, CN, N02, CF3, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NOH)-NH-, H2N-C(=NOH)-, wobei NHA, NH2, -C(=NH)- NH2, H2N-C(=NOH)-, H2N-C(=NOH)-NH und H2N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein können,
R6 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2, R7 CN, CF3, Hai, OH, OA, Het oder S-Het,
R8 A, Ar, A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO oder Ar-alk-O-CO,
R9 CnH2n-Z, CnH2n-0-COOA, CnH2n-0-COOH oder CnH2n-0-COOAr,
R2 und R6 zusammen auch -CH2-CH2-, -CH2-CO-, -CHA-CO-, -CA2-CO- oder -CO-C=CH-CH=CR10,
R10 (H,H), (H,A), (A,A), (H.Hal), (A,Hal) oder
R3 und R10 zusammen auch eine Bindung, wobei die freie Valenz des R10 tragenden C-Atoms durch H abgesättigt ist,
R4 und R7
Figure imgf000004_0001
R 1 H, A, Hai, OH, OA, NH2, NHA, NA2, CN, N02, oder CF3l
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA,
Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHA oder NA2 substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder entsprechend substituiertes Benzyl oder unsubstituiertes oder entsprechend substituiertes Naphthyl,
Z Hai, OH, OA, COOH, CN, COOA, CONH2, CONHA oder
CONA2,
Hai F, Cl, Br oder I,
alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Het einen gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10
Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder 0- Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder zweifach durch CN, Hai, OH, OA, CF3, A, NH2l NHA, NA2 oder N02 substituiert sein kann
n 1 , 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
Ähnliche Verbindungen, allerdings in Form von Pigmenten und Farbstoffen sind aus der DE 38 64 063 und U.S. 5,476,544 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesonde-re die Wechselwirkungen der αv-Integrin-Rezep- toren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine αvß3 und ßs- Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin- Rezeptor αvß3 .
Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird.
B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 ( 993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezeptoren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor vß3. Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit die Einleitung von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 ( 1994) beschrieben.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend dann auch die Anhef- tung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zell- adhäsionstest analog der Methode von F. Mitjans et al., beschrieben in J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995), durchgeführt werden.
P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Ciin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) α ß3 -Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumorinduzierter angiogener Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran- kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unterdrückung der Angiogenese im pathologischen Umfeld des Organismus eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als GPIIb/llla-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vasku- läre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothrom- ben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggre- gate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen ins Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrinogenrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/lllb-Antago- nisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arteriosklero- se eingesetzt werden.
Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0462 960 beschrieben sind. Die
Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-Inhibitoren.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Sie wirken als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten und eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd- ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z.B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retino- pathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angioplastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenver- sagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungsprozesse. Ferner können sie zur Beschichtung künstlicher Oberflächen benutzt und so für die genannten therapeutischen Zwecke eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können, insbesondere in Form von Be- schichtungsmaterialien als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie auch antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851 -2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
(a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktio- nellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder,
(b) daß man eine Verbindung der Formel
Figure imgf000008_0001
wohn R1, R2, R3, R4 und R5 sowie Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
HC=0, -CH2-NH2 oder -CHz-NHR6,
bedeutet,
cyclisiert,
oder,
(b) daß man eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0001
worin R , R , R , R und R sowie X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Q COOH, COOA, COCI, COBr oder einen anderen reaktiven Rest, der sich von einer Säuregruppe ableitet,
bedeutet,
cyclisiert,
oder.
(c) daß man eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000010_0001
worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000010_0002
worin R1 und Hai die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
umsetzt,
oder
(d) daß man Binaphthyl-De vate der Formel VI
Figure imgf000010_0003
worin R1, R2, R3und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Q COOH, COOA, COCI, COBr oder einen anderen reaktiven Rest, der sich von einer Säuregruppe ableitet,
bedeutet,
cyclisiert,
(e) daß man eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
oder,
(f) daß man einen Rest R1, R2 ,R3, R4 , R5 , X und/oder Y in einen anderen Rest R1, R2 ,R3, R4, R5 , X und/oder Y umwandelt, indem man z. B.
- eine Nitrogruppe reduziert, - eine OH-Gruppe verethert oder eine OA-Gruppe einer
Etherspaltung unterwirft,
- eine primäre oder sekundäre Aminogruppe alkyliert,
- eine CN-Gruppe partiell oder vollständig hydrolisiert,
- eine Estergruppe spaltet oder einen Carbonsäurerest verestert, - oder eine nucleophile oder elektrophile Substitution durchführt,
und/oder
(g) daß man eine Base oder Säure der Formel I auf an sich bekannte Weise in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
Für alle Reste oder Parameter, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind und verschieden sein können. Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Reste R1, R2, R3, R oder R5 ein oder mehrere Chiralitätszentren besitzen, können in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. R- und S- Formen) und deren Gemische (z.B. die RS-Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.
Die verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
Et Ethyl
Me Methyl
OBut tert.-Butylester
OMe Methylester
OEt Ethylester
TFA Trifluoressigsäure.
Femer können freie Aminogruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden an sich bekannten Schutzgruppen versehen sein.
In den vorstehenden Formeln ist A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 - , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1 - Ethylpropyl, Hexyl, 1 - , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 , 1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1 -methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
Ferner bedeutet Alkyl Cyclobutyl, Methylencyclobutyl, Cyclopentyl, Methylencyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylencyclohexyl, Methyen- cyclopropyl oder Cyclopropyl. Der Rest alk bedeutet Alkylen und ist vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propyien, ferner auch Butylen, Pentylen oder Hexylen.
Alkanoyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, ferner Nonanoyl oder
Decanoyl.
Ar ist bevorzugt Phenyl, vorzugsweise - wie angegeben - monosubsti- tuiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methyl- phenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p- Aminophenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-
Ethoxycarbonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4- methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl- 4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor- 5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4- methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl- 4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom- 5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl. Ferner aber auch bevorzugt unsubstituiertes Benzyl oder Naphthyl.
Aralkanoyl bedeutet vorzugsweise Benzoyl, unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiert.es Phenylacetyl, im einzelnen bevorzugt Phenylacetyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl acetyl, o-, o-, m- oder p-Ethoxyphenylacetyl, o-, m- oder p-Fluorphenylacetyl, o-, m- oder p- Bromphenylacetyl, o-, m- oder p- Chlorphenylacetyl, o-, m- oder p-Methyl- phenylacetyl, o-, m- oder p-Ethylphenylacetyl, o-, m- oder p-Aminophenyl- acetyl, o-, m- oder p-Nitrophenylacetyl, o-, m- oder p-Aminocarbonyl- phenylacetyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenylacetyl, weiter bevor- zugt 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, 5-Phenylpentanoyl oder 6- Phenylhexanoyl. Alkoxycarbonyl bedeutet vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, ferner auch Isopropoxycarbonyl, tert. -Butoxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl.
Het ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyr- rolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4-oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6- 7- oder 8-Chinazolinyl. Die hetero- cyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z.B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Di- oxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro- 1-, -2-, -3-oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6- pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1 -, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1 -, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder 8-iso- chinolinyl.
R1 bedeutet vorzugsweise A, Cl, Br, NHR8, -C(=NH)-NH2 oder H2N- C(=NH)-NH-.
R2 ,R3, R4 und R5 sind vorzugsweise verschieden voneinander, wobei jedoch zwei bis drei der Reste auch gleiche Bedeutungen haben können. Vorzugsweise bedeuten ein oder zwei Reste H, während die anderen von H verschiedene Bedeutungen haben. Die genannten Reste bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander F, Cl, Br, NH2, -C(=NH)- NH2, H2N-C(=NH)-NH-, NHA, NHR9, A, OH, OMe, OEt, -C(=NOH)-NH2l oder H2N-C(=NOH)-NH-.
R6 bedeutet vorzugsweise COOH oder COOA, insbesondere COOMe oder COOEt.
R7 bedeutet vorzugsweise Het oder S-Het, wobei Het insbesondere Pyridi- nyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Morphlidinyl in substituierter oder unsubstituierter Form bedeutet. In S-Het ist Het auch vorzugsweise Benzimidazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Benzyl und wird später ausführlicher erläutert.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br.
Die bevorzugten Bedeutungen von X sind N oder CR 6 , die von Y sind N oder CR7. Neben den genannten bevorzugten Bedeutungen für die einzelnen Reste sind insbesondere auch solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R2 und R6 ,R3 und R10 und/oder R4 und R7 zusammen eine der genannten Bedeutungen haben und somit das Ringgerüst um eine oder mehrere Ringe erweitert wird. Insbesondere sollen folgende Ringsysteme durch diese Definitionen von der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden:
7a, 11 a-Dihydro-benzo[de]anthracen-7-on; 7a, 11 a-Dihydro-7H-benzo[e]perimidin;
7a, 11 a-Dihydro-7H-naphtho[1 ,2,3-de]chinolin-7-on;
7a, 11 a-Dihydro-7H-naphtho[1 ,2,3-de]chinolin;
7a, 11 a-Dihydro-7H-benzo[e]perimidin-7-on;
1 H-Benzo[cd]pyren-2,6-dion; Dibenzo[def,mno]chrysen-6,12-dion;
3,4-Dihydro-dibenzo[b,def]chrysen-7, 14-dion.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in ia
in la X Stickstoff,
Y CH oder CR7,
in lb X CH oder CR6,
Y Stickstoff,
in Ic X und Y jeweils Stickstoff, in ld X und Y jeweils CH oder CR6 oder CR7,
und
R1 Hai, CN, OA, NHR8, mit R8 vorzugsweise Phenyl,
NH2, NHA oder NA2 bedeutet;
in le X und Y jeweils CH oder CR6 oder CR7, wobei mindestens ein
Rest von CH verschieden ist
und
R2 und R6 zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CO-, -CHA-CO-, -CA2-CO- oder -CO-C=CH-CH=CR ^110
oder
R4 und R7 zusammen -CO-CH2-CH2-, -CO-CH2-CHA-,
-CO-CH2-CA2-, -CO-CHA-CHA, -CO-CHA-CH2- oder -CO-@4 11,
in If X und Y jeweils CH oder CR6 oder CR7, wobei mindestens ein
Rest von CH verschieden ist
und
R2 und R6 zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CO-, -CHA-CO-, -CA2-CO- oder -CO-C=CH-CH=CR10,
und
R3 und R10 zusammen eine Bindung, wobei die freie Valenz des R10 tragenden C-Atoms durch H abgesättigt ist,
in Ig X Stickstoff, CH oder CR7, und
R2 ,R3 und R5 Wasserstoff bedeuten;
in Ih X CH oder CR6,
Y Stickstoff, und
R2 , R3 und R5 Wasserstoff bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer Hn-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lod- ethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die - 1 o -
oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit'-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funk- tionellen Derivaten gelingt -je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa = und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC und OBut können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata- lysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch- geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10
%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Verbindungen der Formel I können auch vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II oder der Formel III cyclisiert. Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel bekannt und kommerziell erhältlich. Die nicht bekannten Verbindungen können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind Anthrachinon-Derivate. Sie können auf herkömmliche Weise aus Anthrachinon oder geeigneter Abkömmlinge durch entsprechende Substitutionen am aromatischen System hergestellt werden. Ferner ist es möglich, entsprechend substituierte Anthracene durch Oxidation in die Anthrachinone zu überführen.
Bei den Verbindungen der Formel III handelt es sich um Chinazolin- Derivate, die ebenfalls in der Regel kommerziell erhältlich sind. Ferner können diese Verbindungen durch Umsetzung von o-Acylanilinen mit Säureamiden hergestellt werden.
Die Cyclisierungen erfolgen in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normaler- weise zwischen 20° und 130°. Die Reaktionen können z. B. in Analogie zu den in U.S. 2, 15,445 angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel IV leiten sich von dem Anthron ab und können aus entsprechend substituierten Anthrachinonen durch Reduktion mit Zinn und Salzsäure in Eisessig unter an sich bekannten Bedingungen hergestellt werden. Ferner können die Substituenten R2 bis R5 auch durch Substitutionen am Aromaten eingeführt werden. In vielen Fällen ist es aber zweckmäßig diese Substituenten vor der Reduktion einzuführen.
Die Halogenide der Formel V sind in der Regel bekannt und deren Herstellung dem Fachmann geläufig, so daß sich eine Beschreibung der
Synthesen hier erübrigt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, unter
Zusatz einer Base und bei Temperaturen und Reaktionszeiten wie zuvor angegeben. Als säurebindende Mittel eignen sich vorzugsweise Alkalioder Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate oder -bicarbonate oder andere Salze einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Derivate mit freier primärer oder einer zusätzlichen sekundären Aminogruppe werden zweckmäßig in geschützter Form eingesetzt. Als Schutzgruppen kommen die zuvor genannten in Frage.
Die Verbindungen der Formel VI leiten sich vom Binaphthyl ab und sind an sich bekannt oder können nach an sich bekannten Synthesemethoden hergestellt werden. Die Substituenten R2 bis R5 können vorzugsweise durch Substitutionen am Aromaten eingeführt werden.
Die Cyclisierung der Binaphthyle ist dem Fachmann in der Regel bekannt und deren Herstellung Stand der Technik, so daß sich eine Beschreibung der Synthesen hier erübrigt.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Der Zusatz einer Base kann vorteilhaft sein. Die bevorzugten Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten sind die zuvor angegeben. Als Basenzusätze eignen sich vorzugsweise Alkalioder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate sowie die weiteren zuvor angegebenen. Die Reaktionen können vorzugsweise in Analogie zu den in J. Amer. Chem. Soc. 53, 3104-3108 (1931 ) angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2, R3, R4 und/oder R5 H2N-C(=NH)-NH- bedeuten, kann man eine entsprechende Amino- substituierte Verbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl- diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 60 und 120 °C.
Zur Veresterung kann man eine Säure der Formel I (z. B. R6 = -COOH) mit einem Überschuß eines Alkohols behandeln, zweckmäßig in Gegenwart einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Tempera-turen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise zwischen 20 und 50 °C. Umgekehrt kann ein Ester der Formel I (R6 = -COOA) in die entsprechende Säure der Formel I umgewandelt werden, zweckmäßig durch Solvolyse nach einer der oben angegebenen Methoden, z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser- Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 40 °C, vorzugsweise zwischen
10 und 30 °C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R2, R3, R4 und/oder R5 -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R2, R3, R4 und/oder R5 = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösemittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc- lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Sämtliche hier angegebenen Synthesemethoden sowie alle weiteren geigneten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I können auch durch die neuen Methoden der kombinatorischen Chemie, d. h. durch Computer-unterstützte Synthesen vorgenommen und einem Massenscreening unterworfen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind femer pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen,
Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate wirken als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten und können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Thrombosen, Tumorerkrankungen, Arteriosklerose, Apoplexie, Entzündungen, Ischämien, Osteoporose und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei auch eine Trennung der nachfolgend beschriebenen Isomeren erfolgt, und /oder durch Kristallisation.
Beispiel 1
Eine Suspension von 4,37 g 4-(2-(4-Methyl-piperazino)-propenal-3-yl)- anthrachinon in 180 ml THF wird unter den Bedingungen der McMurray Reaktion (Accounts Chem. Res. 16, 405 (1983)), d. h. in Anwesenheit von Kalium und TiCI3 cyclisiert, indem man 12 Stunden refluxiert. Nach 12
Stunden läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 2-(4-Methyl- piperazino)-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on.
Analog erhält man durch Cyclisierung der entsprechenden Anthrachinone
aus 4-(2-Piperidino-propenal-3-yl)-anthrachinon das
2-(Piperidino)-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(2-(1-Hexyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-propenal-3-yl)-anthrachinon das
2-(1 -Hexyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-7a, 11 a-dihydro- benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(2-(1 -Methyl-benzimidazol-2-yl)-propenal-3-yl)-anthrachinon das 2-(1 -Methyl-benzimidazol-2-yl)-7a,11 a-dihydro-benzo[de]anthracen- 7-on;
aus 4-(2-Brom-propenal-3-yl)-anthrachinon das
2-Brom-7a,11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on; aus 4-(2-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-propenal-3-yl)- anthrachinon das
2-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-7a,11a-dihydro- benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(2-Morpholin-4-yl)-anthrachinon das
2-(Morpholin-4-yl)-7a,11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-propenal-3-yl)-anthrachinon das 2-(Pyrrolidin-1-yl)-7a,11a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(3-(4-Methyl-piperazino)-propenal-3-yl)-anthrachinon das
3-(4-Methyl-piperazino)-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(3-Piperidino-propenal-3-yl)-anthrachinon das
3-(Piperidino)-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(3-(1-Hexyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-propenal-3-yl)-anthrachinon das 3-(1 -Hexyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-7a, 11 a-dihydro- benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(3-( 1 -Methyl-benzimidazol-2-yl)-propenal-3-yl)-anthrachinon das 3-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-7a,11 a-dihydro-benzo[de]anthracen- 7-on;
aus 4-(3-Brom-propenal-3-yl)-anthrachinon das
3-Brom-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(3-(1 -Methyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-propenal-3-yl)- anthrachinon das
3-(1 -Methyl-benzimidazol-2-yl-sulfanyl)-7a,11 a-dihydro- benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(3-Morpholin-4-yl)-anthrachinon das
3-(Morpholin-4-yl)-7a,11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on; aus 4-(3-Pyrrolidin-1-yl-propenaI-3-yl)-anthrachinon das
3-(Pyrrolidin-1-yl)-7a,11a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(3-Ethoxy-propenal-3-yl)-anthrachinon das 3-Ethoxy-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(2-Methoxy-propenal-3-yl)-anthrachinon das
4-Methoxy-7a,11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 4-(2-Phenylamino-propenal-3-yl)-anthrachinon das
4-Phenylamino-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
aus 1 ,6,8-Trihydroxy-3-methyl-4-(1 -Methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-3-oxo-5- methoxy-pent-4-en-5-yl)-anthrachinon 1 -(1 -Ethoxycarbonyl-prop-2-yl)-3-methoxy-4-methyI-6,8, 10- trihydroxy-7a, 11 a-dihydrobenzo[de]anthracen-7-on.
Beispiel 2
Man erhält ausgehend von 2,11 g 1-N-(Aminomethyl)-imino-2-N-(2-(phen- oxycarbonyloxy)-ethyl)-amino-anthrachinon in 180 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) durch 10 Stunden refluxieren nach üblicher Aufarbeitung das 4-N- (2-(Phenoxycarbonyloxy)-ethyl)-amino-7-oxo-7a, 11 a-dihydro-7H-benzo[e]- perimidin.
Analog erhält man durch Cyclisierung
von 1 -N-(Aminomethyl)-imino-2-N-(2-(phenoxycarbonyloxy)-ethyl)-amino- 6-amidino-anthrachinon das 4-N-(2-(Phenoxycarbonyloxy)-ethyl)-amino-7-oxo-9-amidino-7a, 11a- dihydro-7H-benzo[e]-perimidin;
von 1 -N-(Aminomethyl)-imino-4-cyclohexyl-amino-anthrachinon das 6-Cyclohexylamino-7a,11 a-dihydro-benzo[e]perimidin-7-on; von 1-N-(Aminomethyl)-imino-4-cyclohexyl-amino-6-amidinoanthrachinon das
6-Cyclohexylamino-9-amidino-7a, 11 a-dihydro-benzo[e]perimidin-7- on;
von 1-N-(Aminomethyl)-imino-2-N-(2-(phenoxycarbonyloxy)-ethyl)-amino- 6-guanidino-anthrachinon das
4-N-(2-(Phenoxycarbonyloxy)-ethyl)-amino-7-oxo-9-guanidino-
7a,11a-dihydro-7H-benzo[e]-perimidin;
von 1-N-(Aminomethyl)-imino-4-cyclohexyl-amino~8-guanidinoanthra- chinon das
6-Cyclohexylamino-11 -guanidino-7a, 11 a-dihydro-benzo[e]perimidin-
7-on;
von 1 -N-(Aminomethyl)-imino-4-cyclohexyl-amino-6-guanidinoanthra- chinon das
6-Cyclohexylamino-9-guanidino-7a, 11 a-dihydro-benzo[e]perimidin-7- on.
Beispiel 3
Eine Suspension von 1 ,2 g 1-Amino-4-cyan-7-amidino-anthrachinon in 120 ml THF wird mit 2 Äquivalenten Formamid versetzt und 6 Stunden refluxiert. Man läßt abkühlen und erhält nach üblicher Aufarbeitung und das 6-Cyan-10-amidino-7a, 11 a-dihydro-benzo[e]peπ'midin-7-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von Formamid
mit 1 -Amino-4-nitro-8-amidino-anthrachinon das
6-Nitro-11 -amidino-7a, 11 a-dihydro-benzo[e]perimidin-7-on;
mit 1 -Amino-3-methoxy-8-amidino-anthrachinon das
5-Methoxy-1 1 -amidino-7a, 11 a-dihydro-benzo[e]perimidin-7-on; mit 1-Amino-3-methoxy-6-methoxy-anthrachinon das
5-Methoxy-9-methoxy-7a, 11 a-dihydro-benzo[e]perimidin-7-on.
Beispiel 4
Eine Suspension von 2,1 g 2-N-Phenylamino-4-phenyl-5-chlorcarbonyl- chinolin in 100 ml Dichlormethan wird unter Zugabe von 0,9 g AICI3 3 Stunden refluxiert. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, gießt auf Eiswasser und trennt die organische Phase ab. Man arbeitet wie üblich auf und dampft anschließend zur Trockne ein. Man erhält das 2-Phenylamino-7a,11a-dihydronaphtho[1 ,2,3-de]-chinolin-7-on.
Analog erhält man durch Ringschluß unter Friedel-Crafts-Bedingungen
aus 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-4-phenyl-5-chlorcarbonyl-chinolin das
2-Chlor-1 -ethoxycarbonyl-7a,11a-dihydro-7H-naphtho[1 ,2,3-de]- chinolin-7-on;
aus 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-4-phenyl-5-chlorcarbonyl-6-amino-8-brom- chinolin das
1 -Ethoxycarbonyl-2-chlor-4-brom-6-amino-7a, 11 a-dihydro-7H- naphtho[1 ,2,3-de]-chinolin-7-on;
aus 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-4-(4-amidino-phenyl)-5-chlorcarbonyl- chinolin das
2-Chlor-1 -ethoxycarbony!-9-amidino-7a, 11 a-dihydro-7H- naphtho[1 ,2,3-de]-chinolin-7-on;
aus 2-Fluor-3-ethoxycarbonyl-4-(5-amidino-phenyl)-5-chlorcarbonyl- chinolin das
2-Fluor-1 -ethoxycarbonyl-10-amidino-7a, 11 a-dihydro-7H- naphtho[1 ,2,3-de]-chinolin-7-on; aus 2-Nitro-3-ethoxycarbonyl-4-(4-amidino-phenyl)-5-chlorcarbonyl- chinolin das
2-Nitro-1-ethoxycarbonyl-9-amidino-7a,11a-dihydro-7H- naphtho[1 ,2,3-de]-chinolin-7-on.
Beispiel 5
Analog Beispiel 4 erhält man ausgehend von 1-(1-Chlorcarbonylprop-2- yl)-3-methoxy-4-methyl-6,8,10-trihydroxy-7a,11a-dihydrobenzo[de]anthra- cen-7-on [erhältlich gemäß Beispiel 1 durch anschließende Überführung des Esters in das Säurechlorid] durch Cyclisierung unter Friedel-Crafts- Bedingungen das 3,5,7-Trihydroxy-10-methoxy-1 ,1 ,9-trimethyl-1 H- benzo[cd]pyren-2,6-dion.
Analog erhält man durch Cyclisierung
von 1 -( 1 -Chlorcarbonylprop-2-yl)-3-methoxy-4-amidino-8, 10-dicyan- 7a, 11 a-dihydrobenzo[de]anthracen-7-on das 5,7-Dicyan-10-methoxy-9-amidino-1 H-benzo[cd]pyren-2,6-dion;
von 1 -( 1 -Chlorcarbonylprop-2-yl)-3-amino-4-amidino-7a, 11 a- dihydrobenzo[de]anthracen-7-on das
10-Amino-9-amidino-1 H-benzo[cd]pyren-2,6-dion.
Beispiel 6
Eine Lösung von 3,21 g 1 ,5-Di-(3-brombenzoyl)-naphthalin in 170 ml Toluol wird unter Zugabe von 1 ,4 g AICI3 , 2 g NaCI, 2 Äquivalenten Dinitrobenzol und unter Einleiten von Sauerstoff 8 Stunden refluxiert. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, gießt auf Eiswasser und trennt die organische Phase ab. Man arbeitet üblich auf und dampft anschließend zur Trockne ein. Man erhält 2,9-Dibrom-3,4- dihydro-dibenzo[b,def]-chrysene-7, 14-dion. Analog erhält man
2,9-Dibrom-5-amidino-3,4-dihydro-dibenzo[b,def]-chrysene-7,14-dion;
2I9-Dibrom-6-amidino-3l4-dihydro-dibenzo[b,def]-chrysene-7,14-dion;
2-Brom-9-methoxy-5-guanidino-3,4-dihydro-dibenzo[b,def]-chrysene-7,14- dion;
3-Chlor-6-amidino-3,4-dihydro-dibenzo[b,def]-chrysene-7,14-dion;
9-Methoxy-5-guanidino-3,4-dihydro-dibenzo[b,def]-chrysene-7,14-dion;
9-Methoxy-6-amidino-3,4-dihydro-dibenzo[b,def]-chrysene-7,14-dion.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 ,2 g 1 ,8-Di-nitro-3-methoxy-10-cyan-dibenzo[def,mno]- chrysen in 170 ml Toluol wird unter Zugabe von 30 ml Eisessig bei 60° mit einem Äquivalent Triacetylmangantrichlorid behandelt. Nach 4 Stunden läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, gießt auf Eiswasser und trennt die organische Phase ab. Man arbeitet wie üblich auf und dampft anschließend zur Trockne ein und erhält 1 ,8-Di-nitro-3-methoxy-10-cyan- dibenzo[def,mno]-chrysen-6,12-dion.
Analog erhält man
aus 1 ,8-Di-methoxy-10-trifluormethyl-dibenzo[def,mno]-chrysen das
1 ,8-Di-methoxy-10-trifluormethyl-dibenzo[def,mno]-chrysen-6, 12-dion
aus 1 ,8-Di-brom-7-methoxy-10-cyan-dibenzo[def,mno]-chrysen das
1 ,8-Di-brom-7-methoxy-10-cyan-dibenzo[def,mno]-chrysen-6,12-dion
aus 2,7-Di-methoxy-10-brom-dibenzo[def,mno]-chrysen das 2,7-Di-methoxy-10-brom-dibenzo[def,mno]-chrysen-6,12-dion. Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000036_0001
worin
X CH, CR6 oder N,
Y CH, CR7 oder N,
R1 H, A, Hai, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NHR8, CN, N02, CF3, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NOH)-NH-,
H2N-C(=NOH)-, wobei NHA, NH2, -C(=NH)-NH2, H2N-C(=NOH)-, H2N-C(=NOH)-NH und H2N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein können,
R2 , R3, R4 und R= jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NHR9, CN, N02, CF3, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NOH)-NH-, H2N-C(=NOH)-, wobei NHA, NH2, -C(=NH)- NH2, H2N-C(=NOH)-, H2N-C(=NOH)-NH und H2N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein können,
R6 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2, R7 CN, CF3, Hai, OH, OA, Het oder S-Het,
R8 A, Ar, A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO oder Ar-alk-O-CO,
R9 CnH2n-Z, CnH2n-0-COOA, CnH2n-0-COOH oder CnH2n-0-COOAr,
R2 und R6 zusammen auch -CH2-CH2-, -CH2-CO-, -CHA-CO-, -CA2-CO- oder -CO-C=CH-CH=CR10,
R10 (H,H), (H,A), (A,A), (H.Hal), (A.Hal) oder
R3 und R10 zusammen auch eine Bindung, wobei die freie Valenz des R10 tragenden C-Atoms durch H abgesättigt ist,
R4 und R7 zusammen auch -CO-CH2-CH2-, -CO-CH2-CHA-, -CO-CH2-CA2-, -CO-CHA-CHA, -CO-CHA-CH2- oder -CO- -R11,
R11 H, A, Hai, OH, OA, NH2, NHA, NA2, CN, N02, oder CF3,
A Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA,
Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHA oder NA2 substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder entsprechend substituiertes Benzyl oder unsubstituiertes oder entsprechend substituiertes Naphthyl,
Z Hai, OH, OA, COOH, CN, COOA, CONH2, CONHA oder
CONA2,
Hai F, Cl, Br oder I,
alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 -6 C-Atomen,
Het einen gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O- Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder zweifach durch CN, Hai, OH, OA, CF3, A, NH2, NHA, NA2 oder N02 substituiert sein kann
n 1 , 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
a) 2-Brom-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
b) 4-N-(2-(Phenoxycarbonyloxy)-ethyl)-amino-7-oxo-7a, 11 a- dihydro-7H-benzo[e]-perimidin;
c) 3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-7a, 11 a-dihydro-benzo[de]anthracen- 7-on;
d) 3-Morpholin-4-yl-7a,11 a-dihydro-benzo[de]anthracen-7-on;
e) 4, 10-Dibrom-dibenzo[def,mno]chrysen-6, 12-dion;
f) 2,9-Dibrom-3,4-dihydro-dibenzo[b,def]chrysen-7, 14-dion;
g) 2-Chlor-7-oxo-7a, 11 a-dihydro-7H-naphtho[1 ,2,3-de]chinolin-1 - carbonsäureethylester;
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
(a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder.
(b) daß man eine Verbindung der Formel II
L
Figure imgf000039_0001
worin R1, R2, R3, R4 und R5 sowie Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L HC=0, -CH2-NH2 oder -CH2-NHR6,
bedeutet,
cyclisiert, oder,
(b) daß man eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000039_0002
worin R1, R2, R3, R4 und R5 sowie X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Q COOH, COOA, COCI, COBr oder einen anderen reaktiven Rest, der sich von einer Säuregruppe ableitet,
bedeutet,
cyclisiert,
oder,
(c) daß man eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000040_0001
worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000040_0002
worin R1 und Hai die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
(d) daß man Binaphthyl-Derivate der Formel VI
Figure imgf000041_0001
worin R1, R2, R3und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Q COOH, COOA, COCI, COBr oder einen anderen reaktiven Rest, der sich von einer Säuregruppe ableitet,
bedeutet,
cyclisiert,
(e) daß man eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
oder,
(f) daß man einen Rest R1, R2 und/oder R3 in einen anderen Rest R1, R2 und/oder R3 umwandelt, indem man z. B.
- eine Nitrogruppe reduziert,
- eine OH-Gruppe verethert oder eine OA-Gruppe einer Etherspaltung unterwirft,
- eine primäre oder sekundäre Aminogruppe alkyliert, - eine CN-Gruppe partiell oder vollständig hydrolisiert,
- eine Estergruppe spaltet oder einen Carbonsäurerest verestert,
- oder eine nucleophile oder elektrophile Substitution durchführt,
und oder
(g) daß man eine Base oder Säure der Formel I auf an sich bekannte Weise in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb- flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als GPIIb/llla-Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als αv-lntegrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Apoplexie, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
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