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DE19548709A1 - Tyrosinderivate - Google Patents

Tyrosinderivate

Info

Publication number
DE19548709A1
DE19548709A1 DE19548709A DE19548709A DE19548709A1 DE 19548709 A1 DE19548709 A1 DE 19548709A1 DE 19548709 A DE19548709 A DE 19548709A DE 19548709 A DE19548709 A DE 19548709A DE 19548709 A1 DE19548709 A1 DE 19548709A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
formula
guanidino
butylsulfonamido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19548709A
Other languages
English (en)
Inventor
Beate Dr Diefenbach
Claus Dr Fittschen
Joachim Prof Dr Gante
Simon Dr Goodman
Matthias Dr Wiesner
Friedrich Dr Rippmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19548709A priority Critical patent/DE19548709A1/de
Priority to CA002241149A priority patent/CA2241149A1/en
Priority to PCT/EP1996/005646 priority patent/WO1997023451A1/de
Priority to CZ981951A priority patent/CZ195198A3/cs
Priority to KR1019980704788A priority patent/KR19990076676A/ko
Priority to HU9903716A priority patent/HUP9903716A2/hu
Priority to JP9523282A priority patent/JP2000502664A/ja
Priority to SK783-98A priority patent/SK78398A3/sk
Priority to AU13016/97A priority patent/AU1301697A/en
Priority to PL96327185A priority patent/PL327185A1/xx
Priority to EP96944578A priority patent/EP0879227A1/de
Priority to BR9612201A priority patent/BR9612201A/pt
Priority to ZA9610725A priority patent/ZA9610725B/xx
Priority to ARP960105799A priority patent/AR004401A1/es
Publication of DE19548709A1 publication Critical patent/DE19548709A1/de
Priority to MXPA/A/1998/004971A priority patent/MXPA98004971A/xx
Priority to NO982907A priority patent/NO982907L/no
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen oder 1,4-Piperidyl,
Y fehlt, O, CONH oder -C≡C-,
R¹ H, CN, N₃, NH₂, H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Amino­ schutzgruppen versehen sein können,
R², R³ jeweils unabhängig voneinander H, A, A-SO₂-, Ar-SO₂-, Campher-10-SO₂-, COOA oder eine konventionelle Amino­ schutzgruppe,
A, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl,
und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch CH₃ substituiertes Phenyl oder Benzyl,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus EP 0 478 363 und EP 0 478 328 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften be­ sitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbe­ sondere die Wechselwirkungen der αv-Integrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine αvβ₃ und αvB₅. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin-Rezeptor αvβ₃. Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267-12271 (1990) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Vitronectin-Bindung an Rezeptoren wurde für einige repräsentative Verbindungen der Formel I experimentell bewiesen. Die pharmakologischen Testdaten sind in Tabelle I zusammengefaßt.
B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezep­ toren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor αvβ₃.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel­ wirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix­ proteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, wurde in einem Zelladhäsions­ test erbracht, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wurde. Die pharmakologischen Daten sind in Tabelle II aufgeführt.
P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest 96 1815-1822 (1995) αvβ₃-Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumor­ induzierter angiogener Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran­ kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unter­ drückung der Angiogenese eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als αv-Integrin-Inhibitor.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd­ ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio­ plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs­ prozesse.
Die Verbindungen der Formel I können als Antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
  • a) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
    R¹ N₃,
    R² H,
    R³ A-SO₂- oder Ar-SO₂-,
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y fehlt, O oder -C≡C- und
    R⁴ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
    eine Verbindung, die an sich der Formel I entspricht, worin jedoch
    R¹ N₃,
    R² H,
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y fehlt, O oder -C≡C-,
    R³ eine konventionelle Aminoschutzgruppe und
    R⁴ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
    zuerst mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und danach mit einer Verbindung der Formel II R³-L IIworin
    R³ A-SO₂- oder Ar-SO₂- und
    L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet,
    umsetzt, oder
  • b) daß man einen Ester der Formel I verseift, oder
  • c) daß man einen Rest R¹ und/oder R² in einen anderen Rest R¹ und/oder R² umwandelt, indem man
    • i) eine Azidogruppe durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt,
    • ii) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
    • iii) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
    • iv) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
    • v) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
      und/oder
  • d) daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL-Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.
Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
EDCl N-Ethyl-N,N′-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl(Triphenylmethyl).
In den vorstehenden Formeln steht Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-, 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, ferner auch für den 3-Menthylrest.
Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, ferner auch Heilen.
Aryl ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubsti­ tuiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methyl- phenyl oder Benzyl.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen­ den Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I ent­ sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in
  • a) R¹ NH₂,
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y O,
    R² H,
    R³ A-SO₂- und
    R⁴ H bedeuten; in
  • b) R¹ H₂N-C(=NH),
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y O,
    R² H,
    R³ A-SO₂- und
    R⁴ H bedeuten; in
  • c) R¹ H₂N-(C=NH)-NH,
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y O,
    R² H,
    R³ A-SO₂- und
    R⁴ H bedeuten; in
  • d) X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y fehlt,
    R², R⁴ H und
    R³ COOA bedeuten; in
  • e) R¹ H₂N-(C=NH)-NH,
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y CONH,
    R², R⁴ H und
    R³ A-SO₂- bedeuten;
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge­ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, worin
R¹ N₃,
R² H,
R³ A-SO₂- oder Ar-SO₂-,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt, O oder -C≡C-,
und
R⁴ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I
worin
R³ eine konventionelle Aminoschutzgruppe,
R⁴ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt, O oder -C≡C- bedeutet,
zuerst mit einem solvolysierenden Mittel, insbesondere einem hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel, behandelt und danach mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins­ besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe­ sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero­ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Per­ chlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfon­ säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essig­ säure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge­ nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugs­ weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen­ det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal­ tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di­ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata­ lysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch­ geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Die Verbindungen der Formel II sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan-Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol­ monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel­ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover­ bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Weiterhin ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen. Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z. B. mit NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise zwischen 10 und 40°C.
Ferner ist es möglich, daß man einen Rest R¹ und/oder R² in einen anderen Rest R¹ und/oder R² umwandelt.
Insbesondere kann man eine Azidogruppe z. B. durch Hydrogenolyse, wie oben angegeben, in eine Aminogruppe umwandeln oder eine Amino­ gruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel, wie z. B. Dimethylpyrazolformamidinium Nitrat, in eine Guanidinogruppe umwan­ deln.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N-Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.
Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor­ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc­ lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig­ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon­ säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammonium­ salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso­ propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di­ benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha­ nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milch­ säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl­ phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus­ gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Testergebnisse der αvβ₃- und αvβ₅-Inhibierung durch einige repräsentative Verbindungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt. Für die Vitronectin-Bindungstests sind die IC₅₀-Werte angegeben, d. h. die Konzentrationen in nMol/Liter, die 50% der Vitronectin-Bindung an den entsprechenden isolierten Rezeptor inhibieren.
Tabelle I
IC₅₀-Werte (Konzentrationen in nMol/Liter, die 50% der Vitronectin- Bindung an den isolierten Rezeptor inhibieren) repräsentativer Verbin­ dungen der Formel I, die analog der Methode von Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267-71 (1990) erhalten wurden, sowie die gemessenen FAB-Werte der Substanzen
Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I für die Vitronectin- Rezeptoren αvβ₃ und αvβ₅.
Die Ergebnisse des Zelladhäsionstest für einige repräsentative Verbind­ ungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt. Angegeben sind die IC₅₀-Werte, d. h. die Konzentrationen, bei der 50% der Bindung erreicht wird, verglichen mit der Kontrolle ohne die Substanzen.
Tabelle II
IC₅₀-Werte (Konzentrationen in µMol/Liter) repräsentativer Verbindungen der Formel I, die analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) erhalten wurden, sowie die gemessenen FAB- Werte der Substanzen. Als Vergleichsmatrixprotein diente Vitronectin
Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I für die Adhäsion von Tumorzellen an Gewebe.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi­ schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen­ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagier­ en, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly­ kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An­ wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul­ ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup­ positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implan­ tate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die an­ gegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgator­ en, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet wer­ den, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO₂ oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) ent­ halten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana­ logie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Peptiden, insbeson­ dere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschriebenen Ver­ bindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei­ spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei­ dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl­ acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺
Beispiel 1
Eine Lösung aus 2,5 g (S)-3-[4-(4-Brombutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxy­ carbonylamino-propionsäurebenzylester (erhältlich durch Umsetzung von 2 g BOC-L-Tyrosin-benzylester mit 1,9 ml 1,4-Dibrombutan in Gegenwart von 5 g Kaliumcarbonat, 0,1 g 18-Krone-6 in 20 ml Toluol bei 80°) in 20 ml DMF und 1,6 g Natriumazid wird 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (S)-3-[4-(4-Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxy­ carbonylamino-propionsäurebenzylester als farblosen Sirup; FAB 469.
Analog erhält man durch Umsetzung mit Natriumazid aus
(R)-3-[4-(4-Brombutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(5-Brompentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(R,S)-3-[4-(5-Brompentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(3-Brompropoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester und
(S)-3-[4-(6-Bromhexyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester
die nachstehenden Verbindungen
(R)-3-[4-(4-Azidobutoxy)pheny]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(R,S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(3-Azidopropoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester und
(S)-3-[4-(6-Azidohexyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester.
Beispiel 2
Eine Lösung aus 2,0 g (S)-3-[4-(4-Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxy­ carbonylamino-propionsäurebenzylester und 2 ml Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Entfernen der TFA erhält man (S)-2-Amino-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester ("A") als farblosen Sirup.
Analog erhält man durch Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA aus
(R)-3-[4-(4-Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(R,S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(3-Azidopropoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester und
(S)-3-[4-(6-Azidohexyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester
die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-Amino-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyI]-2-propionsäurebenzylester,
(S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzyl­ ester,
(R,S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzyl­ ester,
(S)-2-Amino-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester und
(S)-2-Amino-3-[4-(6-azidohexyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 1,6 g "A" in 20 ml Dichlormethan wird mit 0,84 ml Butyl­ sulfonylchlorid und 1,2 ml Triethylamin versetzt und 12 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,4 g (S)-2- Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester- als farblosen Sirup; FAB 489.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit
Propylsulfonylchlorid,
Benzylsulfonylchlorid,
Pentylsulfonylchlorid,
4-Tolylsulfonylchlorid und
Campher-10-sulfonylchlorid
die nachstehenden Verbindungen
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester und
(S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl- propionsäurebenzylester.
Analog erhält man durch Umsetzung
von (S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
von (R,S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzyl­ ester mit Butylsulfonylchlorid
(R,S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propion­ säurebenzylester,
von (S)-2-Amino-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
von (R)-2-Amino-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(R)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester und
von (S)-2-Amino-3-[4-(6-azidohexyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-azidohexyloxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
Beispiel 4
Eine Lösung aus 1 ,3 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)- phenyl]-propionsäurebenzylester in 30 ml Essigester/Methanol/Wasser im Verhältnis 5 : 3 : 1, 0,2 ml TFA und 0,1 g Palladium auf Aktivkohle wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen der Lösungsmittel erhält man nach Gefriertrocknung aus Acetonitril/Wasser 1,0 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4- (4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure als amorphes Pulver; FAB 373.
Analog erhält man durch Hydrierung aus
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(R,S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propion­ säurebenzylester,
(S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-(4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(R)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-azidohexyloxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester und
(S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]- propionsäurebenzylester
die nachstehenden Verbindungen
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(R,S)-2-Pentylsulfonamido-3-[ 4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propion­ säure,
(S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propion­ säure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-aminopentyloxy)phenyl]-propion­ säure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-aminopropoxy)phenyl]-propionsäure,
(R)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-aminohexyloxy)phenyl]-propionsäure, FAB 387 und
(S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]- propionsäure.
Beispiel 5
200 mg (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure und 170 mg 3, 5-Dimethylpyrazol-1-formamidinium-nitrat (DPFN) werden mit 150 µl Triethylamin 12 Stunden bei 600 gerührt. Die Lösung wird an­ schließend eingeengt und der Rückstand durch HPLC gereinigt (Lichrocart RP-18, Gradient Acetonitril/Wasser + 0,3% TFA, 99 : 1 bis 1 : 99 in 1 Stunde). Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 50 mg (S)-2-Butyl­ sulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propionsäure als amorphes Pulver; F. 700; FAB 415.
Analog erhält man durch Umsetzung von DPFN mit
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propion­ säure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-aminopentyloxy)phenyl]-propion­ säure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-aminopropoxy)phenyl]-propionsäure und
(S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]- propionsäure
die nachstehenden Verbindungen
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyI]-propion­ säure, FAB 401
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propion­ säure, FAB 449
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propion­ säure, FAB 429
(S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propion­ säure, FAB 449
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidinopentyloxy)phenyl]-propion­ säure, FAB 429
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-guanidinopropoxy)phenyl]-propion­ säure, FAB 401 und
(S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]- propionsäure, FAB 509.
Beispiel 6
Analog Beispiel 4 erhält man durch Hydrierung von 0,5 g (S)-3-(4-(4- Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino-propionsäurebenzyl-­ ester 370 mg (S)-3-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonyl­ amino-propionsäure ("B"); FAB 353.
Durch Umsetzung von 105 mg "B" mit DPFN analog Beispiel 5 erhält man 160 mg (S)-3-[4-(4-Guanidinobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonyl­ amino-propionsäure; FAB 395.
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe analog Beispiel 2 erhält man (S)-2- Amino-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propionsäure, FAB 295.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,4 g (S)-3-(4-Aminophenyl)-2-butylsulfonamido-propion­ säureethylester, FAB 329 [erhältlich durch Umsetzung von (S)-3-(4-Nitro­ phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino-propionsäureethylester mit TFA zu (S)-3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-propionsäureethylester, anschließender Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid zu (S)-3-(4-Nitrophenyl)-2-butylsulfon­ amido-propionsäureethylester, FAB 359, und Reduktion analog Beispiel 4], 0,268 g 4-BOC-Aminobuttersäure, 0,5 g O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′, N′,-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU), 0,05 g HOBT, 260 µl N- Methylmorpholin in 10 ml DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 0,62 g (S)-3-[4-(4-tert.- Butyloxycarbonylamino-butyramido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propion­ säureethylester; FAB 514.
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,62 g (S)-3-[4-(4-tert.-Butyloxycarbonylamino-butyr­ amido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäureethylester in 5 ml Dioxan wird mit 2,4 ml 1 N NaOH 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit TFA neutralisiert, eingeengt und der Rück­ stand in 2 ml TFA aufgenommen. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtem­ peratur wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält (S)-3-[4-(4-Amino-butyr­ amido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure nach Gefriertrocknung aus Acetonitril/Wasser als weißes amorphes Pulver; FAB 386.
Beispiel 9
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,155 g (S)-3-[4-(4- Amino-butyramido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure mit 0,121 g DPFN nach Gefriertrocknung als weißes amorphes Pulver 0,160 g (S)-2- Butylsulfonamido 3-[4-(4-guanidino-butyramido)phenyl]-propionsäure; F. 215-217°; FAB 428.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2,65 g 3-[4-(5-(4-Methylphenylsulfonyloxy)-pentin-1-yl)- phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäurebenzylester, FAB 612 [erhältlich durch Abspaltung der BOC-Gruppe aus BOC-4-Iodphenylalanin-benzyl­ ester mit TFA und anschließender Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid zu 3-(4-Iodphenyl)-2-butylsulfonamido-propionsäurebenzylester, darauffol­ gender Reaktion mit Pentin-5-ol, 1-Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)- chlorid und Kupfer-(I)-iodid in Diethylamin zu 3-[4-(5-Hydroxypentin-1-yl)- phenyl]-2-butyl sulfonamido-propionsäurebenzylester, FAB 458, und Umsetzung mit Toluolsulfonylchlorid in Pyridin] und 1,4 g Natriumazid in 25 ml DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der übli­ chen Aufarbeitung erhält man 1, 5 g 3-[4-(5-Azido-pentin-1-yl)-phenyl]-2- butylsulfonamido-propionsäurebenzylester als farblosen Sirup; FAB 483.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,2 g 3-[4-(5-Azido-pentin-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfon­ amido-propionsäurebenzylester in 10 ml Pyridin/Wasser 4 : 1 wird 30 Minuten mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach Entfernen der Lösungs­ mittel wird der Rückstand in 10 ml Dioxan gelöst und mit 0,8 ml µN NaOH versetzt. Nach Reinigung des Rückstandes durch HPLC analog Beispiel 5 erhält man 0,066 g 3-[4-(5-Amino-pentin-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfonamido­ propionsäure; FAB 367.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,05 g 3-[4-(5-Amino­ pentin-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure mit 0,038 g DPFN 0,044 g 2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentin-1-yl)-phenyl]- propionsäure; F. 147-150°; FAB 409.
Beispiel 12
Analog Beispiel 4 erhält man aus 0,5 g 3-[4-(5-Azido-pentin-1-yl)-phenyl]- 2-butylsulfonamido-propionsäurebenzylester nach üblicher Aufarbeitung 0,165 g 3-[4-(5-Amino-pent-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure; FAB 371.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,11 g 3-[4-(5-Amino­ pent-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure mit 0,088 g DPFN 0,06 g 2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pent-1-yl)-phenyl]- propionsäure als hygroskopische, zerfließende Masse; FAB 413.
Beispiel 13
Eine Lösung von (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]- propionsäurebenzylester und 1,1 Moläquivalent NaH in THF wird 1 Stunde unter Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 2 Moläquivalente Methyliodid dazu, arbeitet nach 1 Stunde wie üblich auf und erhält (S)-2-(N-Methyl-butylsulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)- phenyl]-propionsäurebenzylester.
Analog Beispiel 4 erhält man durch Reduktion (S)-2-(N-Methyl-butylsulfon­ amido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure und durch Umsetzung mit DPFN analog Beispiel 5 (S)-2-(N-Methyl-butylsulfonamido)-3-[4-(4- guanidinobutoxy)phenyl]-propionsäure, FAB 429.
Beispiel 14
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von Menthyloxycarbonylamino­ propionsäurebenzylester durch Umsetzung mit 1,4-Dibrombutan (S)-3-[4- (4-Brombutoxy)phenyl]-2-N-menthyloxycarbonylamino-propionsäure­ benzylester. Durch Umsetzung mit NaN₃ und anschließender Reduktion analog Beispiel 4 erhält man (S)-3-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]-2-N-men­ thyloxycarbonylamino-propionsäure, die mit DPFN analog Beispiel 5 in (S)-2-N-Menthyloxycarbonylamino-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]- propionsäure überführt wird, FAB 477.
Beispiel 15
Eine Lösung von 2,3 g (S)-3-[4-(5-Brompentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butyl­ oxycarbonyl-propionsäurebenzylester, El 520 [erhältlich durch Umsetzung von 2,0 g BOC-L-Tyrosin-benzylester mit 2,2, ml 1,5-Dibrompentan, 0,815 g Kaliumcarbonat und 0,132 g 18-Krone-6 in 50 ml Toluol], 1,6 g KCN und 0,580 g 18-Krone-6 in 30 ml Acetonitril wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,97 g (S)-3-[4-(5-Cyan­ pentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl-propionsäurebenzylester,- FAB 467, als öligen Sirup.
Analog erhält man aus (S)-3-[4-(4-Brombutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyl­ oxycarbonyl-propionsäurebenzylester
(S)-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl- propionsäurebenzylester.
Beispiel 16
Analog Beispiel 2 und Beispiel 3 erhält man aus 1,97 g (S)-3-[4-(5- Cyanpentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl-propionsäurebenzyl­ ester durch Behandeln mit TFA and anschließender Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid 1 ,5 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Cyanpentyl­ oxy)phenyl]-propionsäurebenzylester, FAB 487.
Analog erhält man aus (S)-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyl­ oxycarbonyl-propionsäurebenzylester
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1,5 g (S)-2-Butylsuffonamido-3-[4-(5-Cyanpentyloxy)- phenyl]-propionsäurebenzylester, 0,646 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,780 Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Isopropanol/Wasser 6 : 1 wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,6 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-Amino-6-N-hydroxylimino-hexyloxy)- phenyl]-propionsäurebenzylester, FAB 520, als farblosen Sirup.
Analog erhält man aus (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-propionsäure­ benzylester
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino­ pentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester und
aus (S)-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl-propion­ säurebenzylester
(S)-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino-pentyloxy)phenyl]-2-N-tert.- butyloxycarbonyl-propionsäurebenzylester.
Beispiel 18
Eine Lösung von 1,6 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-Amino-6-N- hydroxylimino-hexyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester in 30 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid wie mit 50 mg Palladium- Katalysator (10% auf Aktivkohle) 2 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators, üblicher Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC analog Beispiel 5 erhält man 0,24 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amidinopentyloxy)- phenyl]-propionsäure, FAB 414.
Analog erhält man aus (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino-pentyloxy)- phenyl]-propionsäurebenzylester
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-Amidinobutoxy)phenyl]- propionsäure, FAB 400 und
aus (S)-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino-pentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-buty-l­ oxycarbonyl-propionsäurebenzylester
(S)-3-[4-(4-Amidinobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl­ propionsäure, FAB 380.
Beispiel 19
Analog Beispiel 7 erhält man durch Umsetzung von 0,4 g (S)-3-(4-Amino­ phenyl)-2-butylsulfonamido-propionsäureethylester, 0,3 g N-BOC-piperi­ din-4-carbonsäure, 0,05 g HOBt und 264 µl N-Methylmorpholin in 10 ml DMF nach üblicher Aufarbeitung 0,428 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(1- tert.-butyloxycarbonyl-piperidin-4-carboxamido)phenyl]-propionsäuree-thyl­ ester, FAB 540.
Beispiel 20
Analog Beispiel 8 erhält aus 0,42 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(1-tert.- butyloxycarbonyl-piperidin-4-carboxamido)phenyl]-propionsäureethyles-ter durch Esterhydrolyse mit NaOH und Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA 0,225 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(piperidin-4-yl-carboxamido)phenyl]- propionsäure, FAB 412.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,16 g (S)-2-Butyl­ sulfonamido-3-[4-(piperidin-4-yl-carboxamido)phenyl]-propionsäure mit 0,115 g DPFN, 105 µl Triethylamin in 5 ml DMF 0,085 g (S)-2-Butylsulfon­ amido-3-[4-(1-amidinopiperidin-4-carboxamido)phenyl]-propionsäure, FAB 454.
Beispiel 21
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol)pentyloxy)-- phenyl]-propionsäure [erhältlich durch Umsetzung von (S)-2-Butyl­ sulfonamido-3-[4-(6-Amino-6-N-hydroxylimino-hexyloxy)phenyl-propion­ säure mit 1,1 Äquivalenten Benzoylchlorid und Triethylamin] wird analog Beispiel 18 hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amidinopentyl­ oxy)phenyl]-propionsäure, FAB 414.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge­ füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I worin
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen oder 1,4-Piperidyl,
Y fehlt, O, CONH, oder -C≡C-,
R¹ H, CN, N₃, NH₂, H₂N-C(=NH) oder H₂N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konven­ tionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können
R², R³ jeweils unabhängig voneinander H, A, A-SO₂-, Ar-SO₂-, Campher-10-SO₂-, COOA oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe,
A, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl,
und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch CH₃ substituiertes Phenyl oder Benzyl,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 1.
3.
a) (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
b) (S)-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-[4-(4-guanidino-butoxy)- phenyl]-propionsäure;
c) (S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
d) (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-guanidino-propoxy)phenyl]- propionsäure;
e) (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butyramido)- phenyl]-propionsäure;
f) 2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentyl)phenyl]- propionsäure;
g) 2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentin-1-yl)phenyl]- propionsäure,
h) (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentyloxy)phenyl]- propionsäure;
i) (S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
j) (S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure
k) (S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
l) (S)-2-(N-Methyl-butylsulfonamido)-3-[4-(4-guanidino- butoxy)phenyl]-propionsäure;
m) (S)-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-[4-(4-amidino-butoxy)- phenyl]-propionsäure;
n) (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-amidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
o) (R)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
p) (S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-guanidino-butoxy)- phenyl]-propionsäure;
sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze der genannten Verbindungen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
  • a) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
    R¹ N₃,
    R² H,
    R³ A-SO₂- oder Ar-SO₂-
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y fehlt, O oder -C≡C-,
    und
    R⁴ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
    eine Verbindung, die an sich der Formel I entspricht, worin jedoch
    R¹ N₃,
    R² H,
    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
    Y fehlt, O oder -C≡C-,
    R³ eine konventionelle Aminoschutzgruppe und
    R⁴ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
    zuerst mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und danach mit einer Verbindung der Formel II R³-L IIworin
    R³ A-SO₂- oder Ar-SO₂- und
    L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet,
    umsetzt, oder
  • b) daß man einen Ester der Formel I verseift, oder
  • c) daß man einen Rest R¹ und/oder R² in einen anderen Rest R¹ und/oder R² umwandelt, indem man
    • i) eine Azidogruppe durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt,
    • ii) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
    • iii) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
    • iv) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
    • v) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
      und/oder
  • d) daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, da­ durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb­ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Integrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteo­ porose, Entzündungen und Infektionen.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Krankheiten.
10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als αv-Integrin-Inhibitor.
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