[go: up one dir, main page]

DE10118550A1 - Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶ - Google Patents

Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶

Info

Publication number
DE10118550A1
DE10118550A1 DE10118550A DE10118550A DE10118550A1 DE 10118550 A1 DE10118550 A1 DE 10118550A1 DE 10118550 A DE10118550 A DE 10118550A DE 10118550 A DE10118550 A DE 10118550A DE 10118550 A1 DE10118550 A1 DE 10118550A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethanoylamino
biphenyl
propionic acid
ureido
butanoylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10118550A
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Schadt
Alfred Jonczyk
Wolfgang Staehle
Simon Goodman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10118550A priority Critical patent/DE10118550A1/de
Priority to US10/474,802 priority patent/US20040142877A1/en
Priority to HU0303804A priority patent/HUP0303804A3/hu
Priority to CA002444247A priority patent/CA2444247A1/en
Priority to CZ20033000A priority patent/CZ20033000A3/cs
Priority to SK1373-2003A priority patent/SK13732003A3/sk
Priority to JP2002581384A priority patent/JP2004528325A/ja
Priority to PL02363328A priority patent/PL363328A1/xx
Priority to MXPA03009318A priority patent/MXPA03009318A/es
Priority to RU2003130639/04A priority patent/RU2003130639A/ru
Priority to BR0208885-1A priority patent/BR0208885A/pt
Priority to CNA028081722A priority patent/CN1501827A/zh
Priority to EP02747260A priority patent/EP1379495A2/de
Priority to KR10-2003-7013447A priority patent/KR20030090739A/ko
Priority to PCT/EP2002/002728 priority patent/WO2002083627A2/de
Publication of DE10118550A1 publication Critical patent/DE10118550A1/de
Priority to ZA200308857A priority patent/ZA200308857B/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2· und n die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, deren Stereoisomere und deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sind neue Integrinliganden, insbesondere des alphavbeta6-Integrinrezeptors. Die neuen Verbindung können als Arneimittel verwendet werden.

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I:
worin
X O, S
Y unabhängig voneinander NH, O, S
R1 H, A, Ar, Het, Hal, NO2, CN, OH, OA, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2
R2 H, A, Alkenyl mit 1 bis 8 C-Atomen und 1 bis 2 Doppelbindungen, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet, (CH2)mCHACycloalkyl,
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen
Het einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OH, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA, NA2 oder NO2 substituiert sein kann,
m 0, 1 oder 2
n 1, 2, 3 oder 4
bedeutet,
deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
Verbindungen mit teilweise ähnlicher Struktur sind offenbart in WO 96/22966 A1, WO 97/08145 A1 und WO 00/48996 A2, wobei alle Verbindungen als Integrininhibitoren wirksam sind. Integrine sind membrangebundene, heterodimere Glycoproteine, die aus einer α- Untereinheit und einer kleineren β-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifität für eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen α- und β-Untereinheiten bestimmt. Gemäß der Offenbarung der genannten Patentanmeldungen hemmen die Verbindungen von WO 96/22966 A1 selektiv den α4β1-Integrinrezeptor und die Verbindungen von WO 97/08145 A1 selektiv den αvβ3-Integrinrezeptor. Die Verbindungen von WO 00/48996 A2 hemmen vornehmlich αvβ3- und αvβ5-Integrinrezeptoren.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle, pharmakologische Eigenschaften besitzen. Überraschenderweise sind die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen bevorzugte Liganden des αvβ6-Integrinrezeptors.
Die Verbindungen wirken insbesondere als Antagonisten, können aber auch als Agonisten wirken. Während Agonisten sowohl Affinität als auch intrinsische Aktivität besitzen und Rezeptoren stimulieren, hemmen Antagonisten die stimulierende Wirkung von Agonisten.
Den Integrinen kommen unterschiedliche physiologische und pathologische . Funktionen zu, die im Einzelnen beispielsweise folgenden Übersichtsarbeiten entnommen werden kannn: Integrins and signal transduction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6(1): 37-43, Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane recepfors. Porter-JC; Hogg-N, Trends-Cell-Biol. 1998 Oct; 8(10): 390-6, Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox-EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43(5): 412-9, The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas. Uhm-JH; Gladson-CL; Rao-JS, Front-Biosci. 1999 Feb 15; 4: D188-99, oder Sperm disintegrins, egg integrins, and other cell adhesion molecules of mammalian gamete plasma membrane interactions. Evans-JP Front-Biosci. 1999 Jan 15; 4: D114-31.
Eine wichtige Rolle kommt dabei den αv-Integrinen zu, wie z. B in The role of alpha-v-integrins in tumour progression and metastasis. Marshall-JF; Hart-IR Semin-Cancer-Biol. 1996 Jun; 7(3): 129-38 oder The role of alpha- v-integrins during angiogenesis. Eliceiri-BP and Cheresh-DA Molecular Medicine 4: 741-750 (1998) zu finden ist.
Unter diesen Integrinen findet man auch αvβ6-Epithelial integrins. Sheppard-D Bioessays. 1996 Aug; 18(8): 655-60 und die beiden Integrine αvβ3 und αvβ5, die bekannte Adhäsionsrezeptoren darstellen, deren biologische Bedeutung z. B. in J. A. Varner et al. "Cell Adhesion and Communication", 3, 367-374 (1995) und in J. Samanen et al. "Curr. Pharmaceutical Design", 3, 545-584 (1997) referiert wurden.
αvβ6 ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992, "J. Biol. Chem.", 267(9), 5790), das bei Reparaturvorgängen in Epithelgewebe vermehrt gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, "Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.", 15(5), 664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvβ6 sind noch nicht genau bekannt; es wird jedoch vermutet, daß dieses Integrin bei physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen, Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine wichtige Rolle spielt. So wird αvβ6 auf Keratinozyten in Wunden exprimiert (Haapasalmi et al., 1996," J. Invest. Dermatol.", 106(1), 42), woraus anzunehmen ist, daß neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch Agonisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflußbar sind. Ferner spielt αvβ6 im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 1995, "Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.", 12(5), 547), so daß entsprechende Agonisten­ /Antagonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis, Asthma, Lungenfibrosen und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt werden könnten. Letztlich ist bekannt, daß αvβ6 auch im Darmepithel eine Rolle spielt, so daß entsprechende Integrin-Agonisten/-Antagonisten bei der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des Magen/Darmtraktes Verwendung finden könnten. Ebenso weisen auch Mikroorganismen und Viren Integrinrezeptoren, insbesondere αvβ6- Rezeptoren auf. Beispielsweise sind αvβ5-Rezeptoren Korezeptoren für Adenoviren oder αvβ5/αvβ5-Rezeptoren Korezeptoren für HIV. Die Integrin-Antagonisten/-Agoisten könnten daher auch zur Behandlung von Infektionen, insbesondere viralen Infektionen, eingesetzt werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ6-Integrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in "J. Biol. Chem.", 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Neben der bevorzugten Hemmung von αvβ6-Integrin-Rezeptoren wirken die Verbindungen auch als Inhibitoren der αvβ3- oder αvβ5-Integrin-Rezeptoren sowie als Inhibitoren des Glycoproteins IIb/IIIa. Das αvβ3-Integrin beispielsweise wird auf einer Reihe von Zellen, z. B. Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, beispielsweise der Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteoclasten) oder Tumorzellen, exprimiert.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die verschiedenen Integrin-Rezeptoren kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in "J. Biol. Chem.", 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P. C. Brooks, R. A. Clark und D. A. Cheresh in "Science", 1994, 264, 569-571 beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener, vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D. A. Cheresh in "Cell", 1994, 79, 1157-1164 beschrieben. Es wurden darin z. B. αvβ3-Antagonisten oder Antikörper gegen αvβ3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren durch Einleiten von Apoptose bewirken.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsionstest erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., "J. Cell Science", 1995, 108, 2825-2838.
Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metalloproteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2-(Matrix-Metallo-Proteinase-2-) an den Vitronektin- Rezeptor αvβ3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie in P. C. Brooks et al., "Cell", 1996, 85, 683-693 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein IIb/IIIa), blockieren, verhindern als Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als antimetastatisch wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, bei denen Tumore chirurgisch entfernt oder angegriffen werden. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z. B. αvβ3 oder αvβ3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ5-Integrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in "J. Biol. Chem.", 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Die Verbindungen können an Mensch oder Tier lokal oder systemisch, oral, intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan, transdermal, nasal, buccal oder iontophoretisch verabreicht werden.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d. h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d. h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d. h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al.," J. Pharm. Sciences", 1999, 88, 313-318 erhalten werden.
Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die Lipophilie eines Moleküls.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren, stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man:
  • a) eine Verbindung der Formel II:
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen,
    mit einer Verbindung der Formel III:
    worin R2 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
    worin für den Fall, dass R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt,
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1 und/oder R2 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
  • a) eine Verbindung der Formel IV:
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und
    worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    mit einer Verbindung der Formel V:
    worin n und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und
    worin für den Fall, dass R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, umsetzt,
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1 und/oder R2 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
  • a) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R1 und/oder R2 in einen oder mehrere Reste R1 und/oder R2 umwandelt,
    indem man beispielsweise:
    • a) eine Hydroxygruppe alkyliert,
    • b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • c) eine Carboxygruppe verestert,
    • d) eine Aminogruppe alkyliert,
    • e) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt oder
    • f) eine Aminogruppe acyliert,
oder
  • a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI:
    worin die freie Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegt,
    mit einer Verbindung der Formel II,
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und
    worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen,
    zu einer Verbindung der Formel IV,
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und
    worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt,
    die Schutzgruppe an der Aminogruppe abspaltet,
    die Verbindung der Formel IV anschließend gemäß b) mit einer Verbindung der Formel V,
    worin n und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
    worin für den Fall, dass R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt,
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1 und/oder R2 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
und/oder
eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 8, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen von A sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch ein- oder mehrfach durch Hal oder NO2 substituiert sein können, vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein können, vorzugsweise -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 oder -CH2-CH2-O-CH3.
Besonders bevorzugt für A ist Methyl oder Ethyl.
Alkenyl ist linear oder verzweigt und hat 2 bis 8, vorzugsweise 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. Vorzugsweise ist Alkenyl Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutenyl, 1,4-Butadienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 2- Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1,4-Pentadienyl, 1,5-Pentadienyl. Besonders bevorzugt ist Allyl, das die chemische Formel H2C=CH-CH2- aufweist.
R1 tritt 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-fach auf. Dabei sind die Bedeutungen der Substituenten jeweils unabhängig voneinander. Vorzugsweise tritt R1 einfach auf und ist Aryl. Besonders bevorzugt ist R1 dabei unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl.
Ar ist unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, OH, CO- A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 oder NO2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl, Indenyl, Anthracenyl oder Biphenyl. Mehrfach substituiert bedeutet zwei-, drei- oder vierfach, vorzugsweise zwei- oder dreifach substituiert. Bevorzugt ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl oder Biphenyl. Im einzelnen bevorzugt ist Naphthyl, Phenyl, Fluorenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p- tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p- Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p- Acetylphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Aminocarbonylphenyl,
weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2- Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2- Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlor- phenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6- methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl- 6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butylphenyl, 2,5-Di­ methylphenyl, p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5- dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4- Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxy- phenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Trüsopropylphenyl.
Cycloalkyl hat 3 bis 15 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte, stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br. Besonders bevorzugt ist Hal F oder Cl.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Het ist ein unsubstiuierter, ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituierter Heterocyclus mit 1, 2, 3 und/oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen, vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NHA und/oder NH2 substituiertes 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin- 2-yl oder 1,8-Naphthyridin-7-yl. Besonders bevorzugt ist 4-Pyridyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het2 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder - 5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 4,5-Dihydro-imidazol-2-yl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4- pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, 3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder - 8-isochinolyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl.
Hydrierte oder teilhydrierte Het-Reste können zusätzlich durch =NH oder Carbonylsauerstoff substituiert sein.
n bedeutet vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4; ganz besonders bevorzugt bedeutet n 2 oder 3.
m bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2; ganz besonders bevorzugt bedeutet m 0 oder 1.
"mehrfach" substituiert bedeutet ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert.
Pol bedeutet eine feste Phase ohne endständige, funktionelle Gruppe, wie nachstehend näher erläutert. Der Begriff feste Phase und Harz wird im folgenden synonym verwendet.
Soweit die Verbindungen der Formel I Biphenyl enthalten, ist der zweite Phenylrest vorzugsweise in der 3- oder 4-Position an den ersten Phenylrest gekuppelt, besonders bevorzugt an die 4-Positon des ersten Phenylrings.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen, bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 1a bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia):
R2 H, A, Alkenyl, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet, (CH2)mCHACycloalkyl bedeutet;
in Ib):
R2 H, A, Alkenyl, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet, (CH2)mCHACycloalkyl bedeutet,
worin
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 oder NO2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Fluorenyl, und
worin, wenn (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet, (CH2)mCHACycloalkyl vorliegt, m = 0 ist;
in Ic):
R2 H, A, Alkenyl, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mCycloalkyl, CHAAr, bedeutet;
in Id):
R1 H, Ar, Het, Hal, OA, NHA, NA2, COOA, CONH2, CONHA, CONA2;
in Ie):
R1 Ar;
in If):
R1 Ar
worin
Ar einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal, CF3 substituierten Phenylrest bedeutet;
in Ig):
R1 Ar worin
Ar Phenyl bedeutet;
in Ih):
X O, S
Y unabhängig voneinander NH oder O
R1 H, A, Ar, Het, Hal, OA, NH2, NHA, NA2, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 Doppelbindung
R2 H, A, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mCycloalkyl, CHAAr
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, oder OCF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl
Het einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, OCF3, -CO-A, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA, oder NA2 substituiert sein kann
m 0, 1 oder 2
n 2 oder 3 bedeutet;
in ii):
X O, S
Y unabhängig voneinander NH oder O
R1 Ar1
R2 H, A, (CH2)mAr2, (CH2)mCycloalkyl, Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 Doppelbindung, CHA'Ar2, worin A' Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen bedeutet,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar1 Phenyl
Ar2 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, oder OCF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Fluorenyl
m 0, 1 oder 2
n 1, 2 oder 3 bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die nachfolgend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I:
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyl-thioureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(4-ureido-butanoylamino)-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-ethyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-cyclohexyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-isoproyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-butyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-tert.-butyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-methyl-thioureido)-butanoylamino]­ ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-methyl-thioureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-phenyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-phenylethyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-ureido-propanoylamino)-ethanoylamino]- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-ethyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-cyclohexyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-butyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-tert.-butyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-methyl-thioureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-phenyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-phenylethyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chloro-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-chloro-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-chloro-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyl-thioureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-fluoro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-propyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-allyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(5-ureido-pentanoylamino)-ethanoylamino]- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-ethyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-cyclohexyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-isopropyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-butyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-tert.-butyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-methyl-thioureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-phenyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-phenylethyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyl-thioureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-flouro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methoxy-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-propyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-allyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-benzyl-thioureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-flouro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methoxy-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-propyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-allyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-ethoxycarbonylamino)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylamino)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(4-ethyloxycarbonylamino-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(4-benzyloxycarbonylamino-butanoylamino]­ ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(4-(2, 2-dimethyl-propyloxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-ethoxycarbonylamino-propanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxycarbonylamino-propanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[-2-(4-ethoxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, "Protecting Groups", 1. Aufl., Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart - New-York, 1994).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy­ carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy­ carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl, wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl, wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl, wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl, wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl, wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloc, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten, unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsilylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten, chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl; Aroylgruppen, wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl; Acylgruppen, wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl; Alkylgruppen, wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl; Alkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl; Aralkylsilylgruppen, wie tert.- Butyldiphenylsilyl (TBDPS); cyclische Acetale, wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal; acyclische Acetale, wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, "Protecting Groups", 1. Aufl., Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart - New York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCl in Dioxan bei 15-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C. Die Aloc-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
Die Ausgangsverbindungen der Formel II bis VI und 1 bis 3 sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch an fester Phase synthetisiert werden, wobei die Anbindung an die feste Phase über OH der Carboxylgruppe erfolgt. Bei Synthese an fester Phase ist die Carboxylgruppe substituiert mit OPol, wobei Pol eine feste Phase ohne endständige, funktionelle Gruppe bedeutet. Pol steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige, funktionelle Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester Phase und den dazu einsetzbaren, festen Phasen und/oder Linkern wird beispielsweise in "Novablochem - The Combinatorial Chemistry Catalog", March 99, Seiten S1-S72 gegeben.
Besonders geeignete, feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen sind feste Phasen mit einer Hydroxygruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise das Wang- Harz oder Polystyrene A OH.
Verbindungen der Formel II mit R1 = Ar und R = OL, wobei L für Pol steht, werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 1 hergestellt, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben.
Reaktionsschema 1
Die Bromphenyl-substituierte Carbonsäure 1 wird in situ nach bekannten Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umsetzung mit Diisopropylcarbodiimid, und mit dem Alkohol HO-L umgesetzt, wobei L die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die anschließende Kupplung der Verbindung 2 mit einer unsubstituierten oder substituierten Arylboronsäure unter Suzuki-Verbindungen erzeugt das Derivat 3. Die Abspaltung der Schutzgruppe SG1 unter bekannten Bedingungen setzt eine Verbindung der Formel II frei.
Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3)4, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z. B. DMF bei Temperaturen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al.,"J. Am. Chem. Soc.", 1989, 111, 314ff. und in Suzuki et al. "Chem. Rev.", 1995, 95, 2457ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I werden durch eine peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder durch peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V unter Standardbedingungen erhalten.
Verbindungen der Formel III werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel V mit einer Aminoverbindung H2N-CH2-COOSG2 unter Standardbedingungen erhalten, wobei SG2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben, die nach der Kupplung abgespaltet wird. Verbindungen der Formel IV werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel II mit einer Carboxyverbindung HOOC-CH2-NHSG1 unter Standardbedingungen erhalten, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben, die nach der Kupplung abgespaltet wird.
Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z. B. in Houben-Weyl, 1.c., Band 15/11, 1974, Seite 1 bis 806 beschrieben.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z. B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. "Angew. Chem.", 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2- dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan; einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem Amid, wie DMF oder Dimethylacetamid; einem Nitril, wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium­ tetrafluoroborat) oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium­ hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen.
Anstelle von Verbindungen der Formeln III, V und/oder VI können auch Derivate von Verbindungen der Formel III, V und/oder VI, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N- Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise einer organischen Base, wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z. B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ihre Stereoisomere und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ihre Stereoisomere und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrinagonisten und/oder -antagonisten.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ihre Stereoisomere und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. Die Anwendung der Verbindungen zur Bekämpfung von Krankheiten umfasst deren Anwendung zur Therapie und/oder Prophylaxe.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere, weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere, zusätzliche, physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Stereoisomere und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, Lungenfibrose, Lungenembolie, Thrombose, insbesondere tiefen Venenthrombosen, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Aneurysma dissecans, vorübergehende, ischämische Anfälle, Apoplexie, Angina pectoris, insbesondere instabile Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget, maligne Hypercalcämie, inkompatibler Bluttransfusion, pathologisch angiogenen Krankheiten, wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, Corneatransplantation, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Arteriosklerose, Psoriasis, Restenose, insbesondere nach Angioplastie, Multiple Sklerose, Schwangerschaft, Absumptio placentaris, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu den in WO 97/26250 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten, speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur Reindarstellung von Integrinen verwendet werden.
Der Ligand, d. h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine Ankerfunktion, z. B. die Carboxygruppe, an einen polymeren Träger kovalent gekuppelt.
Als polymere Trägermaterialien eignen sich die an sich in der Peptidchemie bekannten, polymeren, festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker, wie Cellulose, Sepharose oder SephadexR, Acrylamide, Polymer auf Polyethylenglykolbasis oder TentakelpolymereR.
Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur Integrinreinigung erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Kondensation von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L- Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen, optisch aktiven Camphersulfonsäuren, wie β-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl-phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
Als Eluenten kommen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,08% TFA (Trifluoressigsäure) und Wasser (A) mit 0,1% TFA zum Einsatz. Der Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben.
Die HPLC-Analysen (Retentionszeit RT) erfolgten in den folgenden Systemen:
Säule 3 µm Silica-Rod mit einem 210-Sekunden-Gradienten von 20 bis 100% Wasser/Acetonitril/0,01% Trifluoressigsäure, bei 2,2 ml/min Fluss und Detektion bei 220 nm.
Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert.
Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M + H)+.
Die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.
Soweit die als Beispiele beschriebenen Verbindungen als verschiedene Stereoisomere vorliegen können und keine Angaben zur Stereochemie gegeben sind, liegen jeweils Gemische der Stereoisomere vor.
Beispiel 1
Synthese von 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-isopropyl-ureido)-propanoylamino]- ethanolylamino}-propionsäure
  • 1. 7.36 g Tritylharz (Rapp) werden mit 50 ml Dichlormethan suspendiert und anschließend 3.6 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 6.50 g Fmocdiphenylaminopropionsäure in Dichlormethan gegeben und anschließend 4 h bei RT geschüttelt. Zur Aufarbeitung wurde die feste Phase abfiltriert und je 3 mal mit Dichlormethan, DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet.
  • 2. Die feste Phase wird mit DMF suspendiert und anschießend mit einer 50%igen Lösung von Piperidin in DMF versetzt und 30 min bei RT geschüttelt. Anschließend wird die feste Phase abfiltriert und die gleiche Vorgehensweise zweimal wiederholt. Abschließend wird die feste Phase je dreimal mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank über Nacht getrocknet. Man erhält harzgebundene 3-Biphenyl-4-yl-3- aminopropionsäure "AB".
  • 3. 14.098 g feste Phase werden in 80 ml DMF suspendiert und mit 13.83 ml Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend werden 21.28 g Fmoc-Glycin, 14.00 g HOBt und 13.84 ml Diisopropylcarbodiimid als Lösung in 130 ml DMF zugegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird die feste Phase abfiltriert, je dreimal mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält harzgebundene 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-amino­ ethanoylamino)-propionsäure "BC".
  • 4. 5,25 g Polymer wird mit 30 ml DMF suspendiert, mit 5.33 ml Diisopropylethylamin versetzt und anschießend eine Lösung von 5.90 g Fmoc-β-Alanin, 5.4 g HOBt und 5.36 ml Diisopropylcarbodiimid zugegeben. Diese Suspension wird über Nacht bei RT geschüttelt. Es werden 622 µl Diethylazadicarboxylat zugetropft. Die Suspension wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird die feste Phase abfiltriert, je dreimal mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält harzgebundene 3-Biphenyl-4yl-3-[2-(3-amino-propanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure "CD".
  • 5. 150 mg Polymer wird in 2 ml Dichlormethan suspendiert und mit 187 µl Diisopropylethylamin versetzt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 93 mg Isopropylisocyanat in Dichlormethan gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird die feste Phase abfiltriert, je dreimal mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält harzgebundene 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-isopropyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure "DE".
  • 6. 164 mg des Polymers werden in 1 ml Dichlormethan suspendiert und anschließend mit 3 ml einer 50%igen Lösung von TFA in Dichlormethan versetzt und 1 h bei RT geschüttelt. Die feste Phase wurde durch Filtration entfernt und die Lösung in einer Speedvac zur Trockne eingeengt. Es resultierten 34 mg des gewünschten Produkts (3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-isopropyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure als leicht bräunliches Öl.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Benzylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- benzyl-thioureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyl­ thioureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,887 min, FAB-MS (M + H)+ 519,15.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[4-(3-benzyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,627 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Isocyansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-[2- (4-ureido-butanoylamino)-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(4-ureido­ butanoylamino)-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,232 min, FAB-MS (M + H)+ 427,1.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Ethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [4-(3-ethyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-ethyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,363 min, FAB-MS (M + H)+ 455,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[4-(3-cyclohexyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-cyclohexyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,688 min, FAB-MS (M + H)+ 508,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Isopropylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{2-[4-(3-isopropyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-isopropyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,454 min, FAB-MS (M + H)+ 462,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und n-Butylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[4-(3-butyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-butyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,588 min, FAB-MS (M + H)+ 483,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und tert.-Butylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{2-[4-(3-tert.-butyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-tert.-butyl- ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,6 min, FAB-MS (M + H)+ 483,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Methylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{2-[4-(3-methyl-thioureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-methyl­ thioureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,399 min, FAB-MS (M + H)+ 457,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Methylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{2-[4-(3-methyl-thioureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-methyl­ thioureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,399 min, FAB-MS (M + H)+ 457,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[4-(3-phenyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-phenyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,66 min, FAB-MS (M + H)+ 503,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[4-(3-phenylethyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-phenylethyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,717 min, FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und 2-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro- phenyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,778 min, FAB-MS (M + H)+ 537,2/539.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und 3-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-chloro- phenyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,883 min, FAB-MS (M + H)+ 537,2/539.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und 4-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chloro- phenyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,834 min, FAB-MS (M + H)+ 537,2/539.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und 2-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methoxy- phenyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,709 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter 4-Amino­ butansäure und 4-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methoxy- phenyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,622 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschützter β-Alanin und Isocyansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-ureido­ propanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-ureido- propanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,197 min, FAB-MS (M + H)+ 413,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Ethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-ethyl­ ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-ethyl­ ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,32 min, FAB-MS (M + H)+ 441,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- cyclohexyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-cyclohexyl­ ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,634 min, FAB-MS (M + H)+ 495,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und n-Butylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- butyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-butyl­ ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,536 min, FAB-MS (M + H)+ 469,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und tert.-Butylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- tert.-butyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-tert.-butyl­ ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,543 min, FAB-MS (M + H)+ 469,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Methylthioisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- methyl-thioureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-methyl­ thioureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,363 min, FAB-MS (M + H)+ 443,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- phenyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-phenyl­ ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,615 min, FAB-MS (M + H)+ 489,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- phenylethyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-phenylethyl­ ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,662 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 2-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-(2-chloro-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chloro- phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,772 min, FAB-MS (M + H)+ 523,2/525.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 3-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-(3-chloro-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-chloro- phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,782 min, FAB-MS (M + H)+ 523,2/525.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 4-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-(4-chloro-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-chloro- phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,779 min, FAB-MS (M + H)+ 523,2/525.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 2-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[3-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-methoxy- phenyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,65 min, FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 4-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[3-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-methoxy- phenyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,572 min, FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 3-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[3-(3-(3-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-methoxy- phenyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,624 min, FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und (R)-1-Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1- phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,653 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und (S)-1-Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1- phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,656 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und (R)-1-Naphthalen-1-yl-ethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1- naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,854 min, FAB-MS (M + H)+ 567,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und (S)-1-Naphthalen-1-yl-ethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1- naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,851 min, FAB-MS (M + H)+ 567,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Naphthalen-1-yl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naphthalen- 1-yl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,742 min, FAB-MS (M + H)+ 539,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Naphthalen-2-yl-isocyanat 30139 00070 552 001000280000000200012000285913002800040 0002010118550 00004 30020 umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naphthalen- 2-yl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,829 min, FAB-MS (M + H)+ 539,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Benzylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3- benzyl-thioureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyl­ thioureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,77 min, FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 4-Methyl-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-methyl­ benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,696 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 2,4-Dichloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[3-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2,4- dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,852 min, FAB-MS (M + H)+ 572,1.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 4-Fluoro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-(4-fluoro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-fluoro­ benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,632 min, FAB-MS (M + H)+ 521,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 3,4-Dichloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[3-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3,4- dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,833 min, FAB-MS (M + H)+ 572,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und 2-Chloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chloro- benzyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,694 min, FAB-MS (M + H)+ 537,2/539.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und n-Propyl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3- popyl)-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-propyl)- ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,418 min, FAB-MS (M + H)+ 455,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem β-Alanin und Allylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-allyl- ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-allyl-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,376 min, FAB-MS (M + H)+ 453,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Isocyansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-[2- (5-ureido-pentanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(5-ureido­ pentanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,225 min, FAB-MS (M + H)+ 441,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Ethylisocyansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{2-[5-(3-ethyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-ethyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,354 min, FAB-MS (M + H)+ 496,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[5-(3-cyclohexyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-cyclohexyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,678 min, FAB-MS (M + H)+ 523,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Isopropylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[5-(3-isopropyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-isopropyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,447 min, FAB-MS (M + H)+ 483,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und n-Butylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[5-(3-butyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-butyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,572 min, FAB-MS (M + H)+ 497,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und tert.-Butylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[5-(3-tert.-butyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-tert.-butyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,588 min, FAB-MS (M + H)+ 497,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Methylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[5-(3-methyl-thioureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-methyl­ thioureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,393 min, FAB-MS (M + H)+ 471,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3- {2-[5-(3-phenyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-phenyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,645 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{2-[5-(3-phenylethyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-phenylethyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,698 min, FAB-MS (M + H)+ 545,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 2-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro- phenyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,768 min, FAB-MS (M + H)+ 551,2/553.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 3-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-chloro- phenyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,823 min, FAB-MS (M + H)+ 551,2/553.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 4-Chloro-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chloro- phenyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,816 min, FAB-MS (M + H)+ 551,04/553.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 2-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methoxy- phenyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,693 min, FAB-MS (M + H)+ 547,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 4-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methoxy- phenyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,602 min, FAB-MS (M + H)+ 547,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 3-Methoxy-phenylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methoxy- phenyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,660 min, FAB-MS (M + H)+ 547,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 3-Amino­ propansäure und Ameisensäure-(9H-Fluoren-9-yl)-methylester umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluoren-9- yl-methoxycarbonylamino)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 2,089 min, FAB-MS (M + H)+ 529,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Ameisensäure-(9H-Fluoren-9-yl)-methylester umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluoren-9- yl-methoxycarbonylamino)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 2,120 min, FAB-MS (M + H)+ 606,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Ameisensäure-(9H-Fluoren-9-yl)-methylester umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluoren-9- yl-methoxycarbonylamino)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 2,142 min, FAB-MS (M + H)+ 620,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und (R)-1-Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((R)-1- phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,677 min, FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und (S)-1-Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((S)-1- phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,674 min, FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Naphthalen-1-yl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen- 1-yl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,756 min, FAB-MS (M + H)+ 553,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Benzylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[4-(3-benzyl-thioureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3- benzyl-thioureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,765 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Naphthalen-2-yl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen- 2-yl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,842 min, FAB-MS (M + H)+ 553,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 4-Methylbenzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methyl­ benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,706 min., FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 3-Methylbenzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-methyl­ benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,705 min, FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 2-Methylbenzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methyl­ benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,691 min, FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 2,4-Dichloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2,4- dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,864 min, FAB-MS (M + H)+ 585,2/587.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 4-Fluoro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-fluoro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-fluoro­ benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,646 min, FAB-MS (M + H)+ 535,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 3,4-Dichloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4- dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,851 min, FAB-MS (M + H)+ 585,2/587.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 2-Chloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro- benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,713 min, FAB-MS (M + H)+ 551,2/553.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und 4-Methoxy-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methoxy-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4- methoxy-benzyl)-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,598 min, FAB-MS (M + H)+ 547,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und n-Propyl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{2-[4-(3-propyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-propyl­ ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,432 min, FAB-MS (M + H)+ 469,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Allylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [4-(3-allyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-allyl-ureido)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,393 min, FAB-MS (M + H)+ 467,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und (R)-1-Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((R)-1- phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,694 min, FAB-MS (M + H)+ 545,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und (S)-1-Phenylethylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-1- phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,698 min, FAB-MS (M + H)+ 545,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Naphthalen-1-yl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen- 1-yl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,780 min, FAB-MS (M + H)+ 567,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Benzylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[5-(3-benzyl-thioureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-benzyl­ thioureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,788 min, FAB-MS (M + H)+ 547,3.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Naphthalen-2-yl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen- 2-yl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,862 min, FAB-MS (M + H)+ 567,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 4-Methyl-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methyl­ benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,729 min, FAB-MS (M + H)+ 545,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 3-Methyl-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methyl­ benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,724 min, FAB-MS (M + H)+ 545,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 2-Methyl-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methyl­ benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,708 min, FAB-MS (M + H)+ 545,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 2,4-Dichloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4- dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,891 min, FAB-MS (M + H)+ 600,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 4-Fluoro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-f1uoro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-fluoro­ benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,669 min, FAB-MS (M + H)+ 549,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 3,4-Dichloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3,4- dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,875 min, FAB-MS (M + H)+ 600,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 2-Chloro-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro- benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,735 min, FAB-MS (M + H)+ 565,2/567,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und 4-Methoxy-benzylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methoxy-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methoxy- benzyl)-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,622 min, FAB-MS (M + H)+ 561,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und n-Propyl-isocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[5-(3-propyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-propyl­ ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,451 min, FAB-MS (M + H)+483,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 5-Amino­ pentansäure und Allylisocyanat umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2- [5-(3-allyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-(5-(3-allyl-ureido)- pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,414 min, FAB-MS (M + H)+ 481,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 3-Amino­ propansäure und Ameisensäureethylester umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-[2-(3-ethoxycarbonylamino-propanoylamino)-ethanoylamino]- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3- ethoxycarbonylamino-propanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,467 min, FAB-MS (M + H)+ 442,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 3-Amino­ propansäure und Ameisensäurebenzylester umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-[2-(3-benzyloxycarbonylamino-propanoylamino)-ethanoylamino]- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3- benzyloxycarbonylamino-propanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,758 min, FAB-MS (M + H)+ 504,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 3-Amino­ propansäure und Ameisensäure-2,2-dimethylproylester umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimethyl­ propoxycarbonylamino)-propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,801 min, FAB-MS (M + H)+ 484,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Ameisensäureethylester umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-[-2-(4-ethoxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-[-2-(4- ethoxycarbonylamino-butanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,501 min, FAB-MS (M + H)+ 456,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Ameisensäurebenzylester umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(4- benzyloxycarbonylamino-butanoylamino)-ethanoylamino]-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,789 min, FAB-MS (M + H)+ 518,2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit FMOC-geschütztem 4-Amino­ butansäure und Ameisensäure-2,2-dimethyl-propylester umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimethyl­ propoxycarbonylamino)-butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,842 min, FAB-MS (M + H)+ 498,2.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel 6 Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I:
worin
X unabhängig voneinander O oder S
Y NH, O, S
R1 H, A, Ar, Het, Hal, NO2, CN, OH, OA, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2
R2 H, A, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet, (CH2)mCHACycloalkyl,
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis 8 C-Atomen und 1 bis 2 Doppelbindungen
Het einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OH, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA, NA2 oder NO2 substituiert sein kann
m 0, 1 oder 2
n 1, 2, 3 oder 4
bedeutet,
deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese:
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyl-thioureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(4-ureido-butanoylamino)-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-ethyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-cyclohexyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-isopropyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-butyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-tert.-butyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-methyl-thioureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-methyl-thioureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-phenyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-phenylethyl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chloro-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-ureido-propanoylamino)-ethanoylamino]- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-ethyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-cyclohexyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-butyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-tert.-butyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-methyl-thioureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-phenyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-phenylethyl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chloro-phenylethyl)-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-chloro-phenylethyl)-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-chloro-phenylethyl)-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-methoxy-phenyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-ureido)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyl-thioureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-fluoro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-propyl)-ureido)-propanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-allyl-ureido)-propanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(5-ureido-pentanoylamino)-ethanoylamino]- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-ethyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-cyclohexyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-isopropyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-butyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-tert.-butyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-methyl-thioureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-phenyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-phenylethyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chloro-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methoxy-phenyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyl-thioureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]­ ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-methyl-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-fluoro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-methoxy-benzyl)-ureido)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-propyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-allyl-ureido)-butanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((R)-1-phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-1-phenylethyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen-1-yl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-benzyl-thioureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naphthalen-2-yl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-methyl-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4-dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-(5-(3-(4-fluoro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3,4-dichloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chloro-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-(5-(3-(4-methoxy-benzyl)-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-(5-(3-propyl-ureido)-pentanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-allyl-ureido)-pentanoylamino]-ethanoylamino}- propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-ethoxycarbonylamino-propanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxycarbonylamino-propanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[-2-(4-ethoxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)- pentanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-ethoxycarbonylamino-propanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxycarbonylamino-propanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- propanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[-2-(4-ethoxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxycarbonylamino-butanoylamino)- ethanoylamino]-propionsäure oder
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure
sind.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, deren Stereoisomere sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man:
  • a) eine Verbindung der Formel II:
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- oder Aminogruppe aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen,
    mit einer Verbindung der Formel III:
    worin R2 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt,
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1 und/oder R2 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
    oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV:
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    mit einer Verbindung der Formel V:
    worin n und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt,
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1 und/oder R2 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
    oder
  • c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R1 und/oder R2 in einen oder mehrere Reste R1 und/oder R2 umwandelt,
    indem man beispielsweise:
    • a) eine Hydroxygruppe alkyliert,
    • b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • c) eine Carboxygruppe verestert,
    • d) eine Aminogruppe alkyliert,
    • e) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt oder
    • f) eine Aminogruppe acyliert
    oder
  • d) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI:
    worin die freie Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegt,
    mit einer Verbindung der Formel II,
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen, zu einer Verbindung der Formel IV,
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt,
    die Schutzgruppe an der Aminogruppe abspaltet,
    die Verbindung der Formel IV anschließend gemäß b) mit einer Verbindung der Formel V,
    worin n und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt,
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1 und/oder R2 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
und/oder
eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrinagonisten und/oder -antagonisten, insbesondere als Integrinantagonisten.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, deren Stereoisomere und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate enthält.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, von Lungenfibrose, Lungenembolie, Thrombose, insbesondere tiefen Venenthrombosen, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Aneurysma dissecans, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Apoplexie, Angina pectoris, insbesondere instabiler Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten, wie Osteoporose, Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget, maligner Hypercalcämie, inkompatibler Bluttransfusion, pathologisch angiogenen Krankheiten, wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, Corneatransplantation, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Arteriosklerose, Psoriasis, Restenose, insbesondere nach Angioplastie, Multipler Sklerose, Absumptio placentaris, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, akutem Nierenversagen sowie zur Wundheilung.
DE10118550A 2001-04-14 2001-04-14 Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶ Withdrawn DE10118550A1 (de)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10118550A DE10118550A1 (de) 2001-04-14 2001-04-14 Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶
PL02363328A PL363328A1 (en) 2001-04-14 2002-03-13 Ligands des integrins avss6
BR0208885-1A BR0208885A (pt) 2001-04-14 2002-03-13 Inibidores de integrina alfavbeta6
CA002444247A CA2444247A1 (en) 2001-04-14 2002-03-13 Inhibitors of integrin .alpha.v.beta.6
CZ20033000A CZ20033000A3 (cs) 2001-04-14 2002-03-13 Inhibitory integrinů a(v)B6
SK1373-2003A SK13732003A3 (sk) 2001-04-14 2002-03-13 Inhibítory integrínov 'alfa'v'beta'6
JP2002581384A JP2004528325A (ja) 2001-04-14 2002-03-13 インテグリンαｖβ６の阻害剤
US10/474,802 US20040142877A1 (en) 2001-04-14 2002-03-13 Ligands of the $g(a)v$g(b)6 integrin
MXPA03009318A MXPA03009318A (es) 2001-04-14 2002-03-13 Ligandos de integrina alfa v beta 6.
RU2003130639/04A RU2003130639A (ru) 2001-04-14 2002-03-13 Ингибиторы интегрина
HU0303804A HUP0303804A3 (en) 2001-04-14 2002-03-13 Ligands of the avss6 integrin, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CNA028081722A CN1501827A (zh) 2001-04-14 2002-03-13 整联蛋白αvβ6抑制剂
EP02747260A EP1379495A2 (de) 2001-04-14 2002-03-13 Liganden des integrins avss6
KR10-2003-7013447A KR20030090739A (ko) 2001-04-14 2002-03-13 αｖβ6 인테그린의 리간드
PCT/EP2002/002728 WO2002083627A2 (de) 2001-04-14 2002-03-13 Liganden des integrins alpha-v-beta-6
ZA200308857A ZA200308857B (en) 2001-04-14 2003-11-13 Ligands of integrin avbeta6.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10118550A DE10118550A1 (de) 2001-04-14 2001-04-14 Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10118550A1 true DE10118550A1 (de) 2002-10-17

Family

ID=7681550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10118550A Withdrawn DE10118550A1 (de) 2001-04-14 2001-04-14 Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040142877A1 (de)
EP (1) EP1379495A2 (de)
JP (1) JP2004528325A (de)
KR (1) KR20030090739A (de)
CN (1) CN1501827A (de)
BR (1) BR0208885A (de)
CA (1) CA2444247A1 (de)
CZ (1) CZ20033000A3 (de)
DE (1) DE10118550A1 (de)
HU (1) HUP0303804A3 (de)
MX (1) MXPA03009318A (de)
PL (1) PL363328A1 (de)
RU (1) RU2003130639A (de)
SK (1) SK13732003A3 (de)
WO (1) WO2002083627A2 (de)
ZA (1) ZA200308857B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102659946A (zh) 2002-03-13 2012-09-12 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗αvβ6抗体
US7838252B2 (en) * 2005-02-17 2010-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating a subject having an anthrax toxin mediated condition
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
JP2009542810A (ja) 2006-07-10 2009-12-03 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｓｍａｄ４欠損癌の増殖を阻害するための組成物および方法
JP2010506944A (ja) * 2006-10-19 2010-03-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア インテグリンαＶβ６のアンタゴニストを用いる慢性喘息の処置および予防
WO2014018913A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 University Of Connecticut Santacruzamate a compositions and analogs and methods of use
WO2014144466A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
IL266343B2 (en) * 2016-11-01 2024-01-01 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Alpha-v beta-6 integrin ligands and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69015374T2 (de) * 1989-01-10 1995-05-04 Sumitomo Chemical Co Dispersionsfarbstoffzubereitung zum Färben oder Bedrucken von hydrophoben Fasermaterialien.
DE3927069A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-21 Basf Ag Phenonazofarbstoffe und verfahren zum thermischen transfer dieser farbstoffe
US5550098A (en) * 1991-11-14 1996-08-27 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
CA2371824A1 (en) * 1999-02-20 2000-08-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung .beta.-alanine derivatives
DE19933173A1 (de) * 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶

Also Published As

Publication number Publication date
PL363328A1 (en) 2004-11-15
ZA200308857B (en) 2004-09-13
CA2444247A1 (en) 2002-10-24
CN1501827A (zh) 2004-06-02
US20040142877A1 (en) 2004-07-22
MXPA03009318A (es) 2004-02-12
HUP0303804A2 (hu) 2004-03-29
JP2004528325A (ja) 2004-09-16
WO2002083627A3 (de) 2003-10-09
SK13732003A3 (sk) 2004-02-03
RU2003130639A (ru) 2005-04-10
BR0208885A (pt) 2004-06-29
WO2002083627A2 (de) 2002-10-24
HUP0303804A3 (en) 2005-09-28
EP1379495A2 (de) 2004-01-14
CZ20033000A3 (cs) 2004-02-18
KR20030090739A (ko) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10112771A1 (de) Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
EP0907637A1 (de) Phenylalanin-derivate als integrin-inhibitoren
DE19654483A1 (de) Phenylalanin-Derivate
EP1097127A1 (de) Diacylhydrazinderivate als integrin-inhibitoren
EP0964856A1 (de) Bicyclische aromatische aminosäuren
EP1153014B1 (de) Beta-alaninderivate
EP1472224B1 (de) 3-alkanoylamino-propionsäure-derivate als inhibitoren des integrins avss6
DE19850131A1 (de) Chromenon- und Chromanonderivate
EP1290010A1 (de) Pyridin-2-yl-aminoalkylcarbonylglycyl-beta-alanin und derivate
DE10063173A1 (de) Harnstoff- und Urethanderivate
DE10118550A1 (de) Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶
DE10209692A1 (de) Isochinolinderivate
DE10041423A1 (de) Biphenylderivate
EP1194401B1 (de) Diacylhydrazinderivate
DE10127041A1 (de) Integrinantagonisten
DE19939981A1 (de) Neue Inhibitoren des Integrins alphavß3
DE10139059A1 (de) Thioamide
DE19916837A1 (de) Dibenzoazulenderivate
DE10041428A1 (de) Biphenylderivate
DE19937394A1 (de) Fluorenderivate
DE19912187A1 (de) Tetrahydrofuranderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee