DE19916837A1

DE19916837A1 - Dibenzoazulenderivate

Info

Publication number: DE19916837A1
Application number: DE19916837A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Staehle; Rudolf Gottschlich; Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2000-10-19
Also published as: CZ20013704A3; EP1169306A1; US6521646B1; PL350354A1; NO20014976L; BR0009690A; HUP0200643A3; WO2000063178A1; AU3817400A; ZA200109343B; HUP0200643A2; CA2367359A1; AR023496A1; MXPA01010294A; KR20010102570A; NO20014976D0; SK14342001A3; JP2002542231A; CN1345312A; RU2001129708A

Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, m und n DOLLAR A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate DOLLAR A können als Integrin-Inhibitoren insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufs, bei Thrombose, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Osteoporose, bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden und in der Tumortherapie verwendet werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
R¹ OR⁴, NHR⁴ oder NA"₂,
R² H, Hal, NO₂, NHR⁴, NA"₂, OR⁴, SO₃R⁴, SO₂R⁴ oder SR⁴,
R³ NH₂, H₂N-C(=NH) oder H₂N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
oder R⁵-NH-,
R⁴ H, A, Ar oder Aralk,
R⁵ einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder
ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH₂, NO₂, =NH oder =O substituiert sein kann,
A unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶ substituier tes Alkyl mit 1-15 C- oder Cycloalkyl mit 3-15 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
R⁶ Hal, NO₂, NHA', NA"₂, OA', Phenoxy, CO-A', SO₃A', CN, NHCOA', COOA', CONA'₂ oder SO₂A',
A' H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A" Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen und/oder R⁶ substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1, 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
Aralk unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶ substi tuiertes Aralkylen mit 7-14 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus WO 97/01540 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der α_v-Integrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine α_vβ₃ und a_vβ₅. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin- Rezeptor α_vβ₃.

Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267-12271 (1990) beschrieben wird.

B. Felding-Habermann und D. A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezep toren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor α_vβ₃.

Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel wirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix proteinen ist von P. C. Brooks, R. A. Clark und D. A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.

Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D. A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.

Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin dungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions test erbracht werden, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wird.

P. C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) α_vβ₃-Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumor induzierter angiogener Krankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unter drückung der Angiogenese eingesetzt werden.

Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein IIb/IIIa) blockieren, verhindern als GPIIb/IIIa-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikro thromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt.

Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/IIIb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.

Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio sklerose eingesetzt werden.

Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist.

Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als GPIIb/IIIa-Antagonisten zur Belkämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin clie Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin- Inhibitoren.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre unbedenklichen Salze und Solvate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektüon, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs prozesse.

Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Sub stanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implan tate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,

oder

1. daß man einen Rest R¹, R² und/oder R³ in einen anderen Rest R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise
- a) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
- b) einen Ester verseift,
- c) eine Carbonsäure zu einem Alkohol reduziert,
- d) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Solvate der Verbin dungen eingeschlossen. Darunter werden Additionsverbindungen mit z. B. Wasser (Hydrate) oder Alkoholen wie Methanol oder Ethanol verstanden.

Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:

Ac = Acetyl
BOC = tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z = Benzyloxycarbonyl
DCCl = Dicyclohexylcarbodiimid
DBU = 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
DMF = Dimethylformamid
DOPA = (3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin
DPFN = 3,5-Dimethylpyrazol-1-formamidinium-nitrat
DMAP = Dimethylaminopyridin
EDCl = N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
Et = Ethyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
Me = Methyl
MTB-Ether = Methyl-tert.-butylether
Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu = N-Hydroxysuccinimid
Np = Neopentyl
OBn = Benzylester
OBut = tert.-Butylester
Oct = Octanoyl
OMe = Methylester
OEt = Ethylester
Orn = Ornithin
PQA = Phenoxyacetyl
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumtetra fluoroborat
TFA = Trifluoressigsäure
pTSS-Salz = para-Toluolsulfonsäuresalz
Trt = Trityl (Triphenylmethyl)
Z oder CBZ = Benzyloxycarbonyl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Die nachstehende Formel I

bedeutet

oder

d. h., Formel I umfaßt solche Verbindungen der Formeln I' und I", die eine Einfach- als auch eine Doppelbindung zwischen C-1 und C-11a aufweisen.

Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2-, 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, sowie z. B. Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.

A' bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.

A" bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl oder 3-Menthyl.

Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, ferner auch Hexylen, Heptylen, Ocytylen, Nonylen oder Decylen.

Aralk ist Aralkylen und bedeutet vorzugsweise Alkylenphenyl und ist z. B. vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.

CO-A' ist Alkanoyl oder Cycloalkanoyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl oder Octadecanoyl.

Bevorzugte Substituenten R⁶ für Alkyl, Ar, Cycloalkyl und Aralk sind vorzugsweise z. B. Hal, NO₂, NH₂, NHA", wie z. B. Methylamino, NA"₂, wie z. B. Dimethylamino, Methoxy, Phenoxy, Acyl wie z. B. Formyl oder Acetyl, CN, NHCOA', wie z. B. Acetamido, COOA', wie z. B. COOH oder Methoxycarbonyl, CONA'2'' oder SO₂A', insbesondere z. B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.

In den Resten Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl können jeweils eine, zwei oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein.

Ar-CO ist Aroyl und bedeutet vorzugsweise Benzoyl oder Naphthoyl.

Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methyl thiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfon ylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- ocler p-Nitrophenyl, weiter bevor zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom phenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6- methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-ch lor-, 2-Methyl-6- chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butylphenyl, 2,5-Di methylphenyl, p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethyl phenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5- methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2- Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, Naphthyl, 1,3-Benzo dioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxa diazol-5-yl.

Weiter bedeutet Ar vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-oder-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyll, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzis oxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benziso thiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazollinyl.

R⁵ ist ein ein- oder zweikerniger Heterocyclus, vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyi, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tearazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyr azinyl, 2-, 3-, 4-, 5-6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo thienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

R⁵ kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5- Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder-3-furyl, 1,3-Dioxolan-4- yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrol yl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.

Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH oder =O substituiert sein.

R⁵ bedeutet ganz besonders bevorzugt 1H-Imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-1H- imidazol-2-yl, 5-Oxo-4, 5-dihydro-1H-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1H-Benz imidazol-2-yl, 2H-Pyrazol-2-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 2-Imino-imidazolidin-4-on- 5-yl, 1-Alkyl-1, 5-dihydro-imidazol-4-on-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyrimidin-2-yl oder 1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl.

R¹ bedeutet insbesondere z. B. Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy carbonyl, CONH₂, CONHMe, CONHEt, CONMe₂ oder CONEt₂.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet R¹ Carboxy oder Ethoxycarbonyl.

R² bedeutet vorzugsweise z. B. H, Hal, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, iso-Butylsulfonyl, 2,2-Dimethylpropylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet R² H.

R³ bedeutet vorzugsweise z. B. H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H- Imidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 5-Oxo-4,5- dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 1H-Benzimidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2- ylamino, 2-Imino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1,5-dihydro imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia) R² H bedeutet;
in Ib) R² H und
R¹ COOH oder COOA bedeuten;
in Ic) R² H,
R¹ COOH oder COOA und
R³ H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H-Imidazol-2- ylamino, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 5- Oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 1H-Benz imidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2-ylamino, 2- Imino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1,5- dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1,4,5,6- Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino bedeuten;
in Id) m 0 oder 1 bedeutet;
in Ie) m 0 oder 1 und
R² H bedeutet;
in If) R² H,
R¹ COOH oder COOA und
m 0 oder 1 bedeuten;
in Ig) R² H,
R¹ COOH oder COOA und
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.- Butyl und
m 0 oder 1 bedeuten;
in Ih) R² H,
R¹ COOH oder COOA,
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.- Butyl,
R³ H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H-Imidazol-2- ylamino, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 5- Oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 1H-Benz imidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2-ylamino, 2- Imino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1,5- dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1,4,5,6- Tetrahydro-pyrimiclin-2-ylamino bedeuten;
m 0 oder 1 und
n 2, 3 oder 4 bedeuten;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Besonders bevorzugt sind die Gruppen der nachstehenden Verbindungen mit den jeweils angegebenen Formeln

R² H,
R¹ COOH oder COOA,
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.- Butyl,
R³ H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H-Imidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 5-Oxo-4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-ylamino, 1H-Benzimidazol-2-ylamino, 2H- Pyrazol-2-ylamino, 2-Imino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1,5-dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1,4,5,6-Tetrahydro pyrimidin-2-ylamino bedeuten;
m 0 oder 1 und
n 2, 3 oder 4 bedeuten;

R² H,
R¹ COOH oder COOA,
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.- Butyl,
R³ H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H-Imidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 5-Oxo-4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-ylamino, 1H-Benzimidazol-2-ylamino, 2H- Pyrazol-2-ylamino, 2-Imino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1,5-dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1,4,5,6-Tetrahydro pyrimidin-2-ylamino bedeuten;
m 0 oder 1 und
n 2, 3 oder 4 bedeuten;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehr erer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxy schutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch an stelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralk oxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbon yl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbon yl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxy carbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Per chlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfon säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essig säure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugs weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata lysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylengly koldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Ferner ist es möglich, daß man einen Rest R¹, R² und/oder R³ in einen anderen Rest R¹, R² und/oder R³ umwandelt.

Insbesondere kann man einen Carbonsäureester in eine Carbonsäure umwandeln.

5o ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen. Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z. B. mit NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise zwischen 10 und 40°C.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.

Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R³ H₂N-C(=NH)-NH- bedeutet, kann man eine entsprechende Aminoverbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1-Amidino- 3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise zwischen 60 und 120°C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R³ = -C(=NH)-NH₂) kann man an ein Nitril der Formel I (R³ = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H₂S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungs mittel, z. B. CH₃l, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH₃ zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°C.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammonium salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Be tracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milch säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie β- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3.

Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchemi schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagier en, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implan tate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die an gegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO₂ oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) ent halten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel als therapeutische Wirkstoffe.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.

Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana logie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Integrininhibitoren, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschrie benen Verbindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugs weise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin dung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)^+.

Die angegebenen R_f-Werte wurden dünnschichtchromatographisch mit DC-Folien, Kieselgel 60 F₂₅₄ bestimmt.

Beispiel 1 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 3,5 g (0.011 mol) (3-Methoxy-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-essigsäureethylester in 50 ml 1n HCl und 80 ml Dioxan wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man 3,0 g (3-Methoxy-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-essigsäure ("AB"), R_f 0,68 (Essigester)

Eine Lösung von 3,0 g ("AB") in 50 ml Thionylchlorid wird mit einigen Tropfen DMF versetzt und bei 80° 1 Stunde gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst, auf -10° abgekühlt und 1,61 g Aluminiumchlorid zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man arbeitet wie üblich auf und reinigt über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 4 : 1). Man erhält 1,7 g 8-Methoxy- 1,6,11,11a-tetrahydro-dibenzo[cd,g]azulen-2-on ("AC"), R_f 0,51; EI 264

Zu einer Lösung von 2,1 g "AC" in 30 ml THF unter Argonatmosphäre werden 0,64 g NaH gegeben. Nach 30 Minuten Rühren gibt man 3,4 ml Dimethylcarbonat zu und rührt anschließend noch 4 Stunden nach. Man arbeitet wie üblich auf, reinigt über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 4 : 1) und erhält 1, 8 g 8-Methoxy-2-oxo-1,6,11,11a-tetrahydro-1H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AD"), R_f 0,40; EI 322

Zu einer Lösung von 1,0 g "AD" in 155 ml THF gibt man 9,3 g Ionenaustauscher Amberlite I und anschließend 0,59 g Natriumborhydrid. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nach Entfernen des Ionenaustauschers und Lösungsmittels erhält man 8-Methoxy-2-hydroxy- 1,6,11,11a-tetrahydro-1H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AE"), R_f 0,69 (Petrolether/Essigester 1 : 1); EI 324

Zu einer Lösung von 0,3 g "AE" in 18 ml Dichlormethan und 0,14 ml Triethylamin wird eine katalytische Menge DMAP gegeben. Man kühlt im Eisbad, gibt 0,063 ml Methansulfonylchlorid zu und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Entfernung der Lösungsmittel wird über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 5 : 1) filtriert. Nach Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 50 ml Toluol gelöst, mit 0,179 DBU versetzt und 16 Stunden bei 80° gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 9 : 1) gereinigt. Man erhält 90 mg 8-Methoxy-6,11-dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AF"), R_f 0.68 (Petrolether/Essigester 4 : 1)

Eine Suspension von 0,44 g Aluminiumchlorid und 0,26 g Ethanthiol wird im Eisbad gekühlt. Dazu gibt man eine Lösung von 0,2 g "AF" in 5 ml Dichlormethan. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit 2 N HCl und rührt nach. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 181 mg 8- Hydroxy-6,11-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AG"), R_f 0.368 (Petrolether/Essigester 4 : 1); EI 292

Zu einer Lösung von 440 mg "AG" und 865 mg Triphenylphosphin in 20 ml DMG gibt man bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre eine Lösung von 532 mg 2-(3-Hydroxy-propylamino)-pyridin-N-oxid und 540 mg Diethylazodicarboxylat in 10 ml DMF. Man rührt 3 Tage nach, trennt das Lösungsmittel ab und reinigt über Kieselgel 60 (Essigester/Methanol 9 : 1). Man erhält 80 mg 8-[3-(1-Oxy-pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro- 2H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AH"), R_f 0,42 (Essigester/Methanol 4 : 1)

Eine Lösung von 80 mg "AH" und 0,063 ml Phosphortrichlorid in 15 ml Chloroform wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt. Man erhält 7,6 mg 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AI"), R_f 0,66 (Essigester).

Beispiel 2 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäure

Eine Lösung von 7,6 mg "AI" in 1,5 ml Dioxan wird mit 2,0 ml 1 N HCl versetzt und 16 Stunden bei 110° gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro- 2H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäure Hydrochlorid, R_f 0,62 (Essigester/Methanol 95 : 5 +1% TEA).

Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man nachstehende Verbindungen 8-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-2,6,11,11a- tetrahydro-1H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäure,
{8-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-2,6,11,11a- tetrahydro-1H-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}-essigsäure.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel 6: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Beispiel I: Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹OR⁴, NHR⁴ oder NA"₂,
R² H, Hal, NO₂, NHR⁴, NA"₂, OR⁴, SO₃R⁴, SO₂R⁴ oder SR⁴, R³NH₂, H₂N-C(=NH) oder H₂N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, oder R⁵-NH-,
R⁴ H, A, Ar oder Aralk,
R⁵ einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH₂, NO₂, =NH oder = O substituiert sein kann,
A unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶ substituiertes Alkyl mit 1-15 C- oder Cycloalkyl mit 3-15 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylen gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
R⁶ Hal, NO₂, NHA', NA"₂, OA', Phenoxy, CO-A', SO₃A', CN, NHCOA', COOA', CONA'₂ oder SO₂A',
A' H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A" Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen und/oder R⁶ substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1, 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Aralk unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶ substituiertes Aralkylen mit 7-14 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1

a) 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäure;
b) 8-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]- 2,6,11,11a-tetrahydro-1H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäure;
c) {8-[3-(1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]- 2,6,11,11a-tetrahydro-9H-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}-essigsäure;

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet,

oder

a) daß man einen Rest R¹, R² und/oder R³ in einen anderen Rest R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise
- 1. eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
- 2. einen Ester verseift,
- 3. eine Carbonsäure zu einem Alkohol reduziert,
- 4. ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als GPIIb/IIIa-Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkran kungen und Arteriosklerose.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als α_v-Integrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Throm bosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose und rheumatischer Arthritis.

7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, da durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze oder Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als therapeutische Wirkstoffe.

10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstel lung eines Arzneimittels zur Verwendung als α_v-Integrin-Inhibitor.