DE19781981B3

DE19781981B3 - Neue Pestizidkombination

Info

Publication number: DE19781981B3
Application number: DE19781981A
Authority: DE
Inventors: Anne-Marie Huet; Bruno Julia; Jean-Pierre Etchegaray; André Weil; Philippe Jeannin
Original assignee: Merial SAS; Merial Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS; Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2013-05-29
Anticipated expiration: 2017-09-16
Also published as: IT1297193B1; BE1011370A5; ITTO970823A1; JP2001503390A; BR9713469B1; HRP970510A2; ES2166300A1; JP3756194B2; CH693732A8; AU733408B2; ES2166300B1; SE9900893D0; ZA978355B; GB2334888A; IE970675A1; FR2753377A1; WO1998011780A1; CH693732A5; JP2006056897A; BR9713469A

Abstract

Zubereitung zur Behandlung von Ektoparasiten und/oder Endoparasiten in oder auf Hunden oder Katzen, wobei die Zubereitung für die punktuelle Verabreichung vom „Spot-on” Typ topisch auf die Haut oder das Fell zwischen den beiden Schulterblättern des Hundes oder der Katze hergerichtet ist, und umfasst: (a) eine Verbindung (A) die 1-[4-CF3-2,6-Cl2-Phenyl]-3-cyano-4-[CF3-SO]-5-NH2-pyrazol ist, die in einer Menge von 5 bis 15% (G/V) vorliegt; (b) eine parasitizid wirksame Menge einer Verbindung (B) die ein Avermectin oder Milbemycin ist; und (c) einen Träger für die Anwendung auf der Haut, der ein organisches Lösungsmittel enthält, das ausgewählt ist aus Diethylenglykolmonoethylether, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol und Dimethylformamid.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung zur Behandlung von Ektoparasiten und/oder Endoparasiten in oder auf Hunden oder Katzen, wobei die Zubereitung für die punktuelle Verabreichung vom „Spot-on” Typ topisch auf die Haut oder das Fell zwischen den beiden Schulterblättern des Hundes oder der Katze hergerichtet ist, und umfasst: (a) eine Verbindung (A) die 1-[4-CF₃-2,6-Cl₂-Phenyl]-3-cyano-4-[CF₃-SO]-5-NH₂-pyrazol ist, die in einer Menge von 5 bis 15% (G/V) vorliegt; (b) eine parasitizid wirksame Menge einer Verbindung (B) die ein Avermectin oder Milbemycin ist; und (c) einen Träger für die Anwendung auf der Haut der ein organisches Lösungsmittel enthält das ausgewählt ist aus Diethylenglykolmonoethylether, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol und Dimethylformamid.
Es wurde bereits eine neue Familie von Insektiziden auf der Grundlage von 1-N-Phenylpyrazolen in den europäischen Patentanmeldungen EP 0 295 217 A1 und EP 0 352 944 A1 beschrieben. Die Verbindungen der in diesen Patentanmeldungen definierten Familien sind extrem wirksam, wobei eine dieser Verbindungen, nämlich 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃-Phenyl]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂-pyrazol, deren generische Bezeichnung Fipronil ist, sich als besonders wirksam erwiesen hat nicht nur gegen Kulturparasiten, sondern auch gegen Ektoparasiten von Säugern und insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, gegen Flöhe und Zecken.
Es sind weiterhin endektozide Verbindungen bekannt, die eine gewisse Wirkung gegen Endoparasiten ausüben und Avermectine und Derivate davon sowie ähnliche Produkte, wie Ivermectin, umfassen. Solche Substanzen sind beispielsweise in der US 3 950 360 A und US 4 199 569 A beschrieben.
Es ist häufig vorgeschlagen worden, Parasitizide zu kombinieren, um auf diese Weise das antiparasitäre Spektrum zu verbreitern und es wurde bereits unter anderem die Kombination der oben genannten Derivate von 1-N-Phenylpyrazolen mit Avermectinen, Ivermectinen und Milbemycin vorgeschlagen, ohne jedoch das besondere Interesse zu erkennen, welches eine solche Kombination haben könnte angesichts der vielfältigen und komplizierten Wirts/Parasiten-Wechselwirkungen.
Die australische Patentanmeldung AU 16 42 795 A erwähnt die Kombination eines substituierten 1-N-Pyrazol-Derivats dieses Typs mit Avermectinen, Ivermectin oder Moxydectin, neben einer sehr großen Anzahl von Insektiziden oder Parasitiziden unterschiedlicher Arten, darunter Fipronil, ohne daß jedoch ein Hinweis auf eine Zubereitung gegeben wird, die eine solche Kombination enthalten würde und ohne Unterscheidungen zu treffen bezüglich der angestrebten Parasiten, die mit besonderen Kombinationen bekämpft werden könnten, unter den unzähligen Parasiten, welche potentiell erreicht werden könnten.
Neben einer sehr allgemeinen Lehre ermöglicht der Stand der Technik somit nicht, in jedem besonderen Fall jene Tiere und Parasiten zu unterscheiden, für die eine besondere Kombination nützlich sein könnte, noch die Form einer Zubereitung, die eine solche Wirkstoffkombination enthält.
Darüber hinaus schweigt sich der Stand der Technik über die Anwendungsformen; Dosierungen, Wirkstoffmengen und Verabreichungswege von Kombinationen dieser Parasitizide aus, deren Angriffsstellen, Wirkungsmechanismen, Wirkungsdauern und Zielbereiche sehr unterschiedlich sind.
Die vorliegende Erfindung schlägt insbesondere vor, Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten kleiner Säuger, und insbesondere von Katzen und Hunden, zu verbessern mit dem Ziel, diese Tiere von der Gesamtheit der häufig angetroffenen Parasiten zu befreien.
Die Erfindung zielt insbesondere darauf ab, eine wirksame und dauerhafte Zerstörung von Ektoparasiten, wie von Flöhen und Zecken, und gegebenenfalls von Krätze und Läusen, und von Endoparasiten, wie von Fadenwürmern, wie insbesondere Dirofilariose, und Rundwürmern des Verdauungstrakts, bei Katzen und Hunden, anzugeben.
Als Rundwürmer oder Nematoden werden insbesondere Spulwürmer (insbesondere Toxocara canis), Ankylostomae (insbesondere Ankylostoma caninum) und Echinokokken und Trichuris, insbesondere Trichuris vulpis, bekämpft.
Die Erfindung betrifft eine Zubereitung zur Behandlung von Ektoparasiten und/oder Endoparasiten in oder auf Hunden oder Katzen, wobei die Zubereitung für die punktuelle Verabreichung vom „Spot-on” Typ topisch auf die Haut oder das Fell zwischen den beiden Schulterblättern des Hundes oder der Katze hergerichtet ist, und umfasst: (a) eine Verbindung (A) die 1-[4-CF₃-2,6-Cl₂-Phenyl]-3-cyano-4-[CF₃-SO]-5-NH₂-pyrazol ist, die in einer Menge von 5 bis 15% (G/V) vorliegt; (b) eine parasitizid wirksame Menge einer Verbindung (B) die ein Avermectin oder Milbemycin ist; und (c) einen Träger für die Anwendung auf der Haut der ein organisches Lösungsmittel enthält das ausgewählt ist aus Diethylenglykolmonoethylether, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol und Dimethylformamid.
Die sehr starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung umfaßt nicht nur eine starke augenblickliche Wirksamkeit, sondern auch eine Wirkung von langer Dauer nach der Behandlung des Tieres.
Als Floh im Sinne der Erfindung versteht man insbesondere die Art der Ctenocephaliden, insbesondere von Katzen und Hunden.
Unter Fadenwürmern versteht man insbesondere Dirofilaria immitis.
Unter den anderen Nematoden versteht man insbesondere Toxocara canis, Ankylostoma caninum und Trichuris vulpis.
Beschrieben ist ein Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten, und insbesondere von Ektoparasiten und vorzugsweise auch von Endoparasiten kleiner Säuger und insbesondere von Hunden und Katzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Tier vorbeugend oder heilend durch die Verabreichung von parasitizid wirksamen Dosierungen und Verhältnissen einerseits mindestens einer Verbindung (A), die der Formel (I) entspricht
in der:
R₁ ein Halogenatom, eine CN-Gruppe oder eine Methylgruppe;
R₂ eine Gruppe der Formel S(O)_nR₃ oder eine 4,5-Dicyanoimidazol-2-yl-gruppe oder eine Halogenalkylgruppe;
R₃ eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe;
R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom; oder eine Gruppe der Formel NR₅R₆, S(O)_mR₇, C(O)R₇ oder C(O)OR₇, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel OR₈ oder der Formel -N=C(R₉)(R₁₀);
R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Halogenalkylgruppe, C(O)-Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel S(O)_rCF₃ oder eine Alkoxycarbonylgruppe; oder R₅ und R₆ gemeinsam eine zweiwertige Alkylengruppe, die durch ein oder zwei zweiwertige Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein kann;
R₇ eine Alkylgrupe oder Halogenalkylgruppe;
R₈ eine Alkylgruppe, Halogenalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom;
R₉ eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom;
R₁₀ eine Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Gruppen wie OH, -O-Alkyl, -S-Alkyl, Cyano oder Alkyl substituiert sein kann;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und gegebenenfalls CN oder NO₂, wobei jedoch H oder Halogen bevorzugt sind; R₁₃ ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe, Halogenalkoxygruppe
oder eine Gruppe der Formel S(O)_qCF₃ oder SF₅;
m, n, q und r unabhängig voneinander ganze Zahlen mit Werten von 0, 1 oder 2;
X ein dreiwertiges Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R₁₂, wobei die drei anderen Valenzen des Kohlenstoffatoms Teil des aromatischen Rings sind;
mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn R₁ eine Methylgruppe darstellt, R₃ eine Halogenalkylgruppe, R₄ NH₂, R₁₁ Cl, R₁₃ CF₃ und X N darstellen; oder R₂ eine 4,5-Dicyanoimidazol-2-yl-gruppe, R₄ Cl, R₁₁ Cl, R₁₃ CF₃ und X =C-Cl darstellen,
und andererseits mindestens einer Verbindung (B), die aus einem endektoziden Parasitizid vom Typ eines makrocyclischen Lactons gebildet ist, behandelt.
Das Parasitizid (B) wird aus der Gruppe der Avermectine und Milbemycine, vorzugsweise aus Ivermectin, Abamectin, Doramectin, Moxydectin, und den Derivaten dieser Verbindungen ausgewählt.
Die Struktur, die Eigenschaften und die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Typs (B) sind dem Fachmann gut bekannt, wozu auf die in großem Umfang verfügbare technische und kommerzielle Literatur Bezug genommen werden kann.
Bezüglich der Avermectine, Ivermectin und Abamectin kann man beispielsweise auf das Werk ”Ivermectin and Abamectin”, 1989 von M. H. FISCHER und H. MROZIK, William C. CAMPBELL, Hgb. Springer Verlag, oder ALBERS-SCHÖNBERG et al. ”Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc. 103 (1981), 4216–4221 verweisen. Bezüglich Doramectin ist insbesondere auf ”Veterinary Parasitology”, Vol. 49, Nr. 1, Juli 1993, 5–15 Bezug zu nehmen. Bezüglich der Milbemycine kann man unter anderem auf H. G. DAVIES et al., ”Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep. 3 (1986), 87–121, H. Mrozik et al., Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett. 24 (1983), 5333–5336 sowie auf US 4 134 973 A Bezug nehmen.
Die Alkylgruppen bei der Definition der Verbindungen (A) der Formel (I) umfassen im allgemeinen 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der durch die zweiwertige Alkylengruppe R₅ und R₆ sowie das Stickstoffatom, an das R₅ und R₆ gebunden sind, gebildete Ring ist im allgemeinen ein Ring mit 5, 6 oder 7 Kettengliedern.
Eine Klasse von Verbindungen (A) der Formel (I) umfaßt die Verbindungen, bei denen R₁ CN, R₅ Halogenalkyl, R₄ NH₂, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander ein Halogenatom, R₁₃ Halogenalkyl bedeuten. Vorzugweise stellt X den Rest C-R₁₂ dar.
Erfindungsgemäß ist die Verbindung (A) 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃-Phenyl]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂-pyrazol, die nachfolgend als Verbindung A bezeichnet wird und deren generische Bezeichnung Fipronil lautet.
Die Herstellung der Verbindung (A) kann nach irgendeinem der Verfahren erfolgen, die in den Patentanmeldungen WO 87/03 781 A1 , WO 93/06 089 A1 , WO 94/21 606 A1 oder der EP 0 295 117 A1 beschrieben sind, oder mit Hilfe irgendeines anderen Verfahrens, welches dem Fachmann auf dem Gebiet der chemischen Synthese zur Verfügung steht. Für die chemische Realisierung der erfindungsgemäßen Produkte ist davon auszugehen, daß der Fachmann unter anderem den gesamten Inhalt der ”Chemical Abstracts” sowie der darin genannten Druckschriften zur Verfügung hat.
Die Verabreichung der beiden Arten von Verbindungen kann gleichzeitig und vorzugsweise simultan in Form einer einzigen Zubereitung erfolgen.
Die Verabreichung kann bezüglich der Zeit punktuell erfolgen, wobei jedoch eine monatliche Anwendung bei Hunden und Katzen durchgeführt werden kann.
Verabreichungsfrequenzen geringer als die monatliche Verabreichung können ebenfalls angewandt werden, beispielsweise zweimonatliche oder dreimonatliche oder noch längermonatliche Verabreichung. Mit anderen Worten zeichnet sich eine permanente Bekämpfung in einem Medium, in dem das Tier einem starken Parasitendruck unterliegt, durch eine Verabreichung mit einer Frequenz aus, die weit unterhalb einer täglichen Verabreichung liegt.
Die Verabreichung kann jedoch kontinuierlich mit Hilfe von an sich bekannten Mitteln erfolgen, welche eine langsame Freisetzung der Verbindungen sicherstellen, die bei der Behandlung eingesetzt werden. Man kann insbesondere Mikrokügelchen auf der Grundlage von Polymilchsäure-Polymeren oder Polymilchsäure/Glykol-Copolymeren nennen.
In diesem Fall ist dem Tier eine Mischung aus zwei Zubereitungen mit gesteuerter Freisetzung auf einem Wege zu verabreichen, welcher eine gute systemische Verteilung sicherstellt, wobei die eine Zubereitung die Verbindung (A) und die andere die Verbindung (B) enthält.
Die Verabreichung der Verbindungen für die Behandlung kann auf systemischem Wege beispielsweise auf oralem oder parenteralem Wege erfolgen.
Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung topisch auf die Haut oder das Fell des Tieres.
Erfindungsgemäß verabreicht man im Fall einer topischen Anwendung dem Tier eine einzige Zubereitung, welche die Verbindungen (A) und (B) in einem im wesentlichen flüssigen Medium und in einer Form enthält, welche eine einzige Anwendung oder eine wiederholte Anwendung in geringer Anzahl auf einem sehr lokalisierten Bereich des Tiereszwischen den beiden Schulterblättern (Formulierung des Spot-on-Typs) ermöglicht. Es hat sich in überraschender Weise gezeigt, daß eine solche Zubereitung es ermöglicht, eine starke Wirksamkeit bei dem Herdentier so wohl gegen die angestrebten Ektoparasiten als auch die angestrebten Endoparasiten zu erreichen.
Die Behandlung kann in der Weise erfolgen, daß man dem Tier in einer einzigen Gabe, insbesondere im Fall einer direkten topischen Anwendung, eine Dosis verabreicht, die zwischen 0,001 und 100 mg/kg der Verbindung (A) und zwischen 0,1 und 1.000 μg/kg der Verbindung des Typs (B) enthält.
Die Menge der Verbindung (A) kann für ein Kleintier oberhalb 0,01 mg und zwischen 1 und 50 mg pro kg Körpergewicht des Tieres liegen.
Zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege können die verabreichten Gaben die Verbindungen (A) und (B) in den oben genannten Intervallen enthalten.
Wenn die nach der Erfindung zur Behandlung verwendeten Verbindungen in kontinuierlicher Weise verabreicht werden, beispielsweise anhand von Mitteln mit verzögerter systemischer Freisetzung, kann die Wirkstofffreigabe im Bereich von 0,001 bis 0,5 mg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg/kg pro Tag für die Verbindung (A) und 0,1 bis 200 μg/kg pro Tag für die Verbindung (B) betragen.
Im Fall einer Verabreichung auf oralem oder parenteralem systemischem Wege kann die Dosis zu einer Blutkonzentration von gleich oder größer als 1 ng, beispielsweise 1 bis 50 ng/ml für die Verbindung (A) führen.
Zu diesem Zweck kann man Formulierungen mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung verwenden. Jedoch kann es aufgrund der anhaltenden Wirksamkeit von Fipronil und den Derivaten des Typs (B) aus Gründen der Einfachheit erwünscht sein, eine systemische Verabreichung mit Hilfe üblicher Trägermaterialien zu bewirken.
Das Ziel dieses Verfahrens ist nicht therapeutisch und betrifft insbesondere die Reinigung des Fells und der Haut der Tiere durch die Beseitigung der vorhandenen Parasiten sowie ihrer Rückstände und Ausscheidungen. Die in dieser Weise behandelten Tiere besitzen dadurch ein für das Auge und für den Griff angenehmeres Fell.
Ebenfalls beschrieben ist ein solches Verfahren mit therapeutischem Ziel, welches darauf abzielt, Parasitosen mit pathogenen Konsequenzen zu behandeln und ihnen vorzubeugen.
Die Erfindung betrifft eine Zubereitung zur Behandlung von Ektoparasiten und/oder Endoparasiten in oder auf Hunden oder Katzen, wobei die Zubereitung für die punktuelle Verabreichung vom „Spot-on” Typ topisch auf die Haut oder das Fell zwischen den beiden Schulterblättern des Hundes oder der Katze hergerichtet ist, und umfasst: (a) eine Verbindung (A) die 1-[4-CF₃-2,6-Cl₂-Phenyl]-3-cyano-4-[CF₃-SO]-5-NH₂-pyrazol ist, die in einer Menge von 5 bis 15% (G/V) vorliegt; (b) eine parasitizid wirksame Menge einer Verbindung (B) die ein Avermectin oder Milbemycin ist; und (c) einen Träger für die Anwendung auf der Haut der ein organisches Lösungsmittel enthält das ausgewählt ist aus Diethylenglykolmonoethylether, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol und Dimethylformamid. Als Verbindungen des Typs (B) sind für kleine Tiere Verbindungen bevorzugt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Ivermectin und Milbemycin umfaßt.
Die wirksame Menge im Rahmen einer solchen Gabe liegt für die Verbindung (A) vorzugsweise zwischen 0,001, bevorzugter 0,1, und 100 mg, und in besonders bevorzugter Weise im Bereich von 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Tieres, wobei die höheren Mengen für eine sehr lange Freisetzung im oder auf dem Körper des Tieres vorgesehen sind.
Die wirksame Menge der Verbindungen (B) in einem solchen Präparat liegt vorzugsweise zwischen 0,1 μg, bevorzugter 1 μg, und 1 mg und besonders bevorzugter im Bereich von 5 bis 200 μg/kg, bezogen auf das Gewicht des Tieres.
Das Gewichtsverhältnis der Verbindung (A) und der Verbindung (B) liegt vorzugsweise zwischen 5/1 und 10.000/1.
Das Trägermaterial kann einfach oder komplex sein und ist an den ausgewählten Verabreichungsweg und die gewählte Verabreichungsform angepaßt.
Die erfindungsgemäße Zubereitung liegt in einer topischen Form vor, und zwar in Form einer Lösung, Suspension, Mikroemulsion oder Emulsion in konzentrierterer Form zur punktuellen Anwendung auf einem Bereich des Tieres, im allgemeinen zwischen den beiden Schulterblättern (Lösung des Spot-on-Typs).
Die erfindungsgemäße Zubereitung, welche eine besonders überraschende Wirksamkeit insbesondere beim Hund und der Katze und ganz allgemein bei kleinen Säugern entfaltet, ist eine konzentrierte Suspension oder Lösung für die punktuelle Anwendung (Lösung des Spot-on-Typs).
Eine solche Zubereitung enthält die Verbindungen (A) und (B) in einem Trägermaterial für die Hautanwendung, welches ein organisches Lösungsmittel und vorzugsweise ein organisches Co-Lösungsmittel und/oder einen Kristallisationsinhibitor enthält.
Die Verbindung (A) liegt in einer Menge von 5 bis 15% (Gewicht/Volumen-Prozentsätze (G/V)) vor.
Der Kristallisationsinhibitor kann insbesondere in einer Menge von 1 bis 20% (G/V), vorzugsweise von 5 bis 15%, vorhanden sein, wobei dieser Inhibitor bevorzugt dem Test entspricht, nach dem 0,3 ml einer Lösung, die 10% (G/V) der Verbindung der Formel (I) in dem nachfolgend unter c) definierten Lösungsmittel sowie 10% dieses Inhibitors enthält, während 24 Stunden bei 20°C auf ein Glasplättchen aufgebracht werden, wonach man mit dem Auge feststellt, ob wenig oder keine Kristalle, insbesondere weniger als 10 Kristalle, vorzugsweise 0 Kristalle, auf dem Glasplättchen vorhanden sind.
Das organische Lösungsmittel kann eine Dielektrizitätskonstante zwischen 10 und 35, beispielsweise zwischen 20 und 30 besitzen, wobei der Gehalt dieses Lösungsmittels in der Gesamtzusammensetzung die Ergänzung auf 100% der Zubereitung ausmachen kann.
Das organische Co-Lösungsmittel kann einen Siedepunkt von weniger als 100°C, beispielsweise weniger als 80°C besitzen, und eine Dielektrizitätskonstante zwischen 10 und 40, beispielsweise zwischen 20 und 30, wobei dieses Co-Lösungsmittel mit Vorteil in einem Gewichts/Gewichts-Verhältnis (G/G), bezogen auf das Lösungsmittel, zwischen 1/15 und 1/2 in der Zubereitung vorhanden ist. Dieses Co-Lösungsmittel ist flüchtig, um insbesondere als Mittel zur Förderung der Trocknung zu dienen, und ist mit Wasser und/oder dem Lösungsmittel mischbar.
Wenngleich dies nicht bevorzugt ist, kann die Zubereitung gegebenenfalls Wasser, insbesondere in einer Menge von 0 bis 30% (Volumen/Volumen V/V), insbesondere 0 bis 5% enthalten.
Die Zubereitung kann weiterhin ein Antioxidationsmittel enthalten, welches dazu dient, die Oxidation durch die Luft zu inhibieren, wobei dieses Mittel insbesondere in einer Menge von 0,005 bis 1%/G/V), vorzugsweise von 0,01 bis 0,05%, vorhanden ist.
Als organisches Lösungsmittel ist erfindungsgemäß zu verwenden: Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dichlormethan, Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol). Diese Lösungsmittel können durch verschiedene Trägermaterialien in Abhängigkeit von der Art der gewünschten Phasen ergänzt werden, wie Caprylsäuretriglycerid/Caprat C8-C10 (Estasan oder Miglyol 812), Ölsäure und Propylenglykol.
Als erfindungsgemäß verwendbaren Kristallisationsinhibitor kann man insbesondere nennen:

– Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Vinylacetat/Vinylpyrrolidon-Copolymere, Polyethylenglykole, Benzylalkohol, Mannit, Glycerol, Sorbit, polyoxyethylierte Sorbitanester; Lecithin, Natrium-carboxymethylcellulose; Acrylderivate, wie Methacrylate und dergleichen,
– anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkalimetallstearate, insbesondere Natrium-, Kalium- oder Ammoniumstearate; Calciumstearat, Triethanolaminstearat; Natriumabietat; Alkylsulfate, insbesondere Natriumlaurylsulfat und Natriumcetylsulfat; Natriumdodecylbenzolsulfonat und Natriumdioctylsulfosuccinat; Fettsäuren, insbesondere jene, die von Kokosöl abgeleitet sind;
– kationische oberflächenaktive Mittel, wie wasserlösliche quaternäre Ammoniumsalze der Formel N⁺R'R''R'''R'''', Y^–, worin die Gruppen R gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffreste sind und Y^– ein Anion einer starken Säure ist, wie ein Halogenid-, Sulfat- und Sulfonatanion; Cetyltrimethylammoniumbromid ist ebenfalls ein geeignetes kationisches oberflächenaktives Mittel;
– die Aminsalze der Formel N⁺R'R''R''', worin die Gruppen R gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppen sind; Octadecylamin-Hydrochlorid ist ebenfalls ein geeignetes kationisches oberflächenaktives Mittel;
– nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie gegebenenfalls polyoxyethylierte Sorbitanester, insbesondere Polysorbat 80, polyoxyethylierte Alkylester; Polyethylenglykolstearat, polyoxyethylierte Derivate von Rizinusöl, Polyglycerolester, polyoxyethylierte Fettalkohole, polyoxyethylierte Fettsäuren, Ethylenoxid/Propylenoxid-Copolymere;
– amphotere oberflächenaktive Mittel, wie substituierte Laurylverbindungen von Betain;
– oder vorzugsweise eine Mischung aus mindestens zwei Materialien dieser Art.

Besonders bevorzugt verwendet man ein Kristallisationsinhibitor-Paar, d. h. eine Kombination aus einem Filmbildner vom Typ eines Polymers und einem oberflächenaktiven Mittel. Diese Mittel werden insbesondere aus den oben als Kristallisationsinhibitoren genannten Verbindungen ausgewählt.
Als besonders interessante Filmbildner des Polymer-Typs kann man nennen:

– die verschiedenen Qualitäten von Polyvinylpyrrolidon;
– Polyvinylalkohole und
– Vinylacetat/Vinylpyrrolidon-Copolymere.

Als oberflächenaktive Mittel kann man insbesondere nichtionische oberflächenaktive Mittel nennen, vorzugsweise polyethoxylierte Sorbitanester und insbesondere die verschiedenen Polysorbat-Qualitäten, beispielsweise Polysorbat 80.
Der Filmbildner und das oberflächenaktive Mittel können insbesondere in Mengen eingearbeitet werden, die ähnlich oder identisch sind mit den Grenzen der Gesamtmengen, die oben unter anderem für die Kristallisationsinhibitoren angegeben worden sind.
Das in dieser Weise gebildete Wirkstoffpaar stellt in bemerkenswerter Weise die Abwesenheit einer Kristallisation auf der Haut sicher und hält das kosmetische Aussehen des Fells aufrecht, d. h. ohne eine Tendenz zum Kleben oder zum staubigen Aussehen trotz der starken Wirkstoffkonzentration.
Das Co-Lösungsmittel zur Förderung der Trocknung ist erfindungsgemäß: absolutes Ethanol, Isopropanol (Propanol-2) oder Methanol.
Als Antioxidationsmittel verwendet man insbesondere die klassischen Mittel, wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Propylgallat, Natriumthiosulfat und Mischungen aus zwei oder mehreren Verbindungen dieser Art.
Diese konzentrierten Zubereitungen werden üblicherweise durch einfaches Vermischen der Bestandteile, wie sie oben definiert worden sind, hergestellt. In bevorzugter Weise beginnt man mit dem Vermischen des Wirkstoffs mit dem Haupt-Lösungsmittel und gibt anschließend die anderen Bestandteile oder Hilfsstoffe zu.
Das angewandte Volumen kann im Bereich von 0,3 bis 1 ml, vorzugsweise im Bereich von 0,5 ml, für Katzen und im Bereich von 0,3 bis 3 ml für Hunde in Abhängigkeit von dem Gewicht des Tieres liegen.
Die beschriebenen Mikroemulsionen sind ebenfalls gut für die punktuelle topische Anwendung geeignet.
Die Mikroemulsionen sind quaternäre Systeme mit einer wäßrigen Phase, einer öligen Phase, einem oberflächenaktiven Mittel und einem co-oberflächenaktiven Mittel. Es handelt sich um translucide und isotrope Flüssigkeiten.
Sie sind aus stabilen Dispersionen von Mikrotröpfchen der wäßrigen Phase in der Ölphase oder umgekehrt von Mikrotröpfchen der Ölphase in der Wasserphase gebildet. Die Teilchengröße dieser Mikrotröpfchen liegt unterhalb 200 nm (1.000 bis 100.000 nm für Emulsionen). Die Grenzflächenschicht wird durch alternierende oberflächenaktive Moleküle (TA) und co-oberflächenaktive Moleküle (Co-TA) gebildet, welche durch Absenken der Grenzflächenspannung die spontane Bildung der Mikroemulsion ermöglichen.
Die Ölphase kann insbesondere aus mineralischen oder pflanzlichen Ölen, polyglykolisierten ungesättigten Glyceriden oder Triglyceriden oder schließlich aus Mischungen solcher Verbindungen gebildet sein. Es handelt sich vorzugsweise um Triglyceride und insbesondere Triglyceride mit mittlerer Kette, beispielsweise Caprylsäuretriglycerid/Caprat C₈-C₁₀. Die Ölphase stellt insbesondere 2 bis 15%, insbesondere 7 bis 10%, vorzugsweise 8 bis 9%, V/V der Mikroemulsion.
Die wäßrige Phase kann insbesondere aus Wasser, Glykolderivaten ganz allgemein, wie Propylenglykol, Glykolethern, Polyethylenglykolen und Glycerin ausgewählt werden. Propylenglykol, Diethylenglykolmonoethylether und Dipropylenglykolmonoethylether sind bevorzugt.
Sie bilden insbesondere 1 bis 4% V/V der Mikroemulsion.
Das oberflächenaktive Mittel ist insbesondere aus Diethylenglykolmonoethylether, Dipropylenglykolmonoethylether, polyglykolisierten C₈-C₁₀-Glyceriden und Polyglyceryl-6-dioleat ausgewählt.
Das co-oberflächenaktive Mittel ist vorzugsweise ausgewählt aus Alkoholen mit kurzer Kette, wie Ethanol und Propanol. Es kann sich auch um eine der oben erwähnten oberflächenaktiven Verbindungen handeln.
Bestimmte Verbindungen sind den drei Bestandteilen wäßrige Phase, oberflächenaktives Mittel und co-oberflächenaktives Mittel gemeinsam. Man kann jedoch verschiedene Verbindungen für jeden Bestandteil ein und derselben Zubereitung verwenden.
Das Verhältnis von co-oberflächenaktivem Mittel zu oberflächenaktivem Mittel beträgt vorzugsweise 1/7 bis 1/2. Bevorzugt enthält die Mikroemulsion 25 bis 75% V/V des oberflächenaktiven Mittels und 10 bis 55% V/V des co-oberflächenaktiven Mittels.
Mit Vorteil kann man der Mikroemulsion einen oder mehrere Kristallisationsinhibitoren der oben definierten Art zusetzen. Es handelt sich vorzugsweise um ein Kristallisationsinhibitor-Paar, wie es oben beschrieben worden ist, insbesondere Polysorbat 80 und Polyvidon (Polyvinylpyrrolidon), wie Kollidon 17 PF der Firma BASF, Deutschland. Die Mengen sind die gleichen für die Spot-on-Hautlösung, beispielsweise etwa 5% G/V jeder dieser Verbindungen des Kristallisationsinhibitor-Paars.
Die Wirkstoffe (A) und (B) können in den für die Hautlösung des Spot-on-Typs angegebenen Verhältnissen vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen haben sich als extrem wirksam erwiesen für die Behandlung während sehr langer Zeitdauern von Flöhen bei Säugern und insbesondere kleinen Säugern, wie Hunden und Katzen.
Sie entfalten weiterhin eine gewisse Wirksamkeit gegen andere Parasiteninsekten und insbesondere Zecken und Fliegen oder Mücken und es ist ersichtlich, daß man die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung auch auf die Behandlung von Ektoparasiten oder Endoparasiten erstrecken kann, für welche sich gezeigt hat, daß die Zubereitung eine reelle und in der Praxis erzielbare Wirksamkeit entfaltet gemäß den Kriterien der Veterinärmedizin, insbesondere gegen die hauptsächlichen Endoparasiten, insbesondere dem Parasit der Dirofilariose und/oder gegen Rundwürmer.
So kann beispielsweise eine Zubereitung auf der Grundlage von Fipronil und Milbemectin ebenfalls insbesondere gegen Fadenwürmer (Filaria) und Rundwürmer eingesetzt werden.
Weitere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Beispielen.
BEISPIEL 1 (nicht erfindungsgemäße Ausführungsform): Herstellung einer Zubereitung für die orale Verabreichung an den Hund
Man bereitet eine Mischung aus Fipronil und Ivermectin, welche man zu Gelkapseln klassischer Art verarbeitet. Eine Gelkapsel ist für die Behandlung eines Hundes mit einem Gewicht von 10 kg vorgesehen. Sie enthält 200 mg Fipronil und 2,5 mg Ivermectin.
Die Hunde werden auf oralem Wege behandelt und experimentell mit 100 Flöhen und 50 Zecken an den Tagen J-1, J7 und in einem wöchentlichen Rhythmus bis 42 Tage nach der Behandlung behandelt. Die Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit dieser Behandlung.
In den Gelkapseln kann Ivermectin durch ein anderes Endektozid (B) ersetzt werden, beispielsweise durch Milbemycin in einer Menge von 500 μg/kg des Körpergewichts des Tieres.
In gleicher Weise kann Fipronil vorzugsweise durch eine gleiche Dosis Vaniliprol ersetzt werden.
BEISPIEL 2: Herstellung einer konzentrierten Lösung für die punktuelle Anwendung (Spot-on)
Man bereitet eine konzentrierte Lösung für den Hautauftrag, die bezogen auf das Volumen der Lösung 10% Fipronil und 0,25% Ivermectin enthält. Das Verabreichungsvolumen beträgt 1 ml pro 10 kg Körpergewicht des Tieres. Die Zubereitung besitzt die folgende Zusammensetzung in Gewicht/Volumen:

– Fipronil: 10%

– Ivermectin: 0,25%

– Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 17PF): 5%

– Polysorbat 80 (Tween 80): 5%

– Ethanol: 10%

– Transcutol: ad 100%
BEISPIEL 3: Herstellung einer konzentrierten Mikroemulsion für die punktuelle Anwendung (Spot-on)
Die verwendeten Bestandteile sind die folgenden:

– Ölphase: Caprylsäuretriglycerid/Caprat C8-C10 (Estasan)
– Wäßrige Phase: Propylenglykol
– oberflächenaktives Mittel: Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol)
– co-oberflächenaktives Mittel: Ethanol oder Propanol-2
– Kristallisationsinhibitor-Paar: Polysorbat 80 (Tween 80) und Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 17 PF).

Ein Beispiel dieser Zubereitung enthält folgende Bestandteile:

– Fipronil: 10 g

– Ivermectin: 0,5 g

– Estasan: 8,5 ml

– Transuctol: 60 ml

– Ethanol: 15 ml

– Kollidon 17 PF: 5 g

– Tween 80: 5 g

– Propylenglykol: ad 100 ml
In der beschriebenen Zubereitung spielt Transcutol die Rolle des oberflächenaktiven Mittels (TA) und Ethanol oder Propanol-2 die des co-oberflächenaktiven Mittels (Co-TA). Ausgehend von einer Mischung aus Triglyceriden mittlerer Kette (Estasan), die mit Propylenglykol nicht mischbar sind, wird die Bildung einer isotropen transparenten Mikroemulsion möglich. Das Kristallisationsinhibitor-Paar wird auf einmal zu der gebildeten Mikroemulsion zugegeben.
BEISPIEL 4:
Man verabreicht fünf nüchternen Hunden mit einem Gewicht von 12 kg 1 ml der Zubereitung gemäß Beispiel 2 oder 3, d. h. 100 mg Fipronil und 2,5 mg Ivermectin durch lokale Hautanwendung zwischen den Schulterblättern. Die in dem Plasma der Tiere durchgeführten Messungen zeigen die Erzielung eines maximalen Ivermectin-Spiegels von 1.000 bis 1.500 bis 2.000 pg/ml.
Eine monatliche oder sogar zweimonatliche Behandlung des Hundes ermöglicht die vollständige Bekämpfung von Flöhen und Zecken sowie der Parasiten der Dirofilariose.
BEISPIEL 5 (nicht erfindungsgemäße Ausführungsform): Herstellung einer injizierbaren Zubereitung
Man behandelt eine Gruppe von Hunden auf subkutanem Wege mit einer Lösung von 3,3% G/V Fipronil und 0,08% Ivermectin in einer Mischung aus organischen Lösungsmitteln und einem pflanzlichen Öl oder einem Triglycerid mit mittlerer Kette:

– Fipronil 3,3 g

– Ivermectin 0,08 g

– Transcutol 15 ml

– Estasan ad 100 ml
Man erzielt minimal wirksame Plasmakonzentrationen während einer Zeitdauer von mindestens drei Monaten gegen Flöhe und Zecken und die Dirofilariose-Zyklen werden unterbrochen.
BEISPIEL 6 (nicht erfindungsgemäße Ausführungsform):
Man behandelt Hunde auf subkutanem Wege mit Mikrokügelchen aus Polymilchsäurepolymer oder Polymilchsäure/Glykol-Copolymer PLA 10 D. L. mit einem Molekulargewicht von etwa 100.000 in einer Menge von 15% G/V in Wasser oder in einem pflanzlichen Öl oder in einem Triglycerid mit mittlerer Kette, welches 3,3% G/V Fipronil und 0,08% G/V Ivermectin enthält, in einer Menge von 0,3 ml/kg. Man erzielt wirksame Plasmakonzentrationen von Fipronil während einer Zeitdauer von mindestens sechs bis sieben Monaten gegen Flöhe und Zecken.

Claims

Zubereitung zur Behandlung von Ektoparasiten und/oder Endoparasiten in oder auf Hunden oder Katzen, wobei die Zubereitung für die punktuelle Verabreichung vom „Spot-on” Typ topisch auf die Haut oder das Fell zwischen den beiden Schulterblättern des Hundes oder der Katze hergerichtet ist, und umfasst: (a) eine Verbindung (A) die 1-[4-CF₃-2,6-Cl₂-Phenyl]-3-cyano-4-[CF₃-SO]-5-NH₂-pyrazol ist, die in einer Menge von 5 bis 15% (G/V) vorliegt; (b) eine parasitizid wirksame Menge einer Verbindung (B) die ein Avermectin oder Milbemycin ist; und (c) einen Träger für die Anwendung auf der Haut, der ein organisches Lösungsmittel enthält, das ausgewählt ist aus Diethylenglykolmonoethylether, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol und Dimethylformamid.
Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, dass sie ferner Caprylsäuretriglycerid/Caprat C₈-C₁₀, Ölsäure, Propylenglycol oder Dipropylenglykolmonomethylether enthält.
Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Träger ferner ein organisches Co-Lösungsmittel umfasst und das organische Co-Lösungsmittel absolutes Ethanol, Isopropanol oder Methanol ist.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Co-Lösungsmittel in einem Gewichts/Gewichts-Verhältnis (G/G), bezogen auf das Lösungsmittel, zwischen 1/15 und ½ vorhanden ist.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung weiterhin Wasser in einer Menge von weniger als 30% (Volumen/Volumen) enthält.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung kein Wasser enthält.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Träger der Zusammensetzung einen Kristallisationsinhibitor umfasst.
Zubereitung nach Anspruch 7, wobei der Kristallisationsinhibitor ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon, Vinylacetat/Vinylpyrrolidon-Copolymeren, polyoxyethylierten Sorbitanestern und Mischungen davon.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Kristallisationsinhibitor in einer Menge von 5 bis 15% (Gewicht/Volumen) der Zusammensetzung vorliegt.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Kristallisationsinhibitor eine Kombination aus einem Filmbildner vom Typ eines Polymers und einem oberflächenaktiven Mittel ist.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung ein Antioxidationsmittel umfasst.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Antioxidationsmittel in einer Menge von 0,05 bis 1% (Gewicht/Volumen) der Zusammensetzung vorliegt und ausgewählt ist aus Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Propylgallat und Natriumthiosulfat.
Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Avermectin oder Milbemycin ausgewählt ist aus Ivermectin, Abamectin, Doramectin und Moxydectin.