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WO1998011780A1 - Nouvelle association parasiticide - Google Patents

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WO1998011780A1
WO1998011780A1 PCT/FR1997/001548 FR9701548W WO9811780A1 WO 1998011780 A1 WO1998011780 A1 WO 1998011780A1 FR 9701548 W FR9701548 W FR 9701548W WO 9811780 A1 WO9811780 A1 WO 9811780A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
radical
compound
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1997/001548
Other languages
English (en)
Inventor
Anne-Marie Huet
Bruno Julia
Jean-Pierre Etchegaray
André WEIL
Philippe Jeannin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Original Assignee
Merial SAS
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP51433498A priority Critical patent/JP3756194B2/ja
Priority to BRPI9713469-4B1A priority patent/BR9713469B1/pt
Priority to AU42110/97A priority patent/AU733408B2/en
Priority to DE19781981A priority patent/DE19781981B3/de
Priority to DE19781981T priority patent/DE19781981T1/de
Priority to GB9906314A priority patent/GB2334888B/en
Application filed by Merial SAS, Merial Inc filed Critical Merial SAS
Publication of WO1998011780A1 publication Critical patent/WO1998011780A1/fr
Priority to SE9900893A priority patent/SE9900893L/xx
Priority to US09/271,470 priority patent/US6482425B1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US09/376,736 priority patent/US6426333B1/en
Priority to US10/155,397 priority patent/US6962713B2/en
Priority to US10/279,356 priority patent/US6998131B2/en
Priority to US11/055,234 priority patent/US20050192319A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an improvement in methods for controlling animal parasites, namely parasites of small mammals and birds, and in particular ectoparasite insects and endoparasites, in particular filarial and worms.
  • endectocompounds having some activity against endoparasites and including avermectins and their derivatives and related products such as ivermectin.
  • Such substances are, for example, described in US Patents 3,950,360 and 4,199,569. It has often been proposed to combine parasiticides with the aim of broadening the antiparasitic spectrum and we have already mentioned, among many others, the combination of the above-mentioned derivatives of 1-N-phenylpyrazoles with avermectins, iver ectins and milbemycin, without, however, determining the particular interest that such an association could have, taking into account the numerous and complex host-parasite interactions.
  • Patent application AU-A-16 427/95 mentions the association of a substituted 1-N pyrazole derivative of this type with avermectins, ivermectin or moxydectin, among a very large number of insecticides or parasiticides of different types, including fipronil, without, however, giving an indication of a composition comprising such an association, and without establishing a distinction concerning the targets likely to be targeted by particular associations, among the innumerable parasites which can potentially be affected.
  • the invention proposes, in particular, to improve the methods of combating parasites of small mammals, and in particular cats and dogs, with the aim of ridding these animals of all the parasites commonly encountered.
  • the invention proposes in particular to ensure effective and lasting destruction of ectoparasites such as fleas and ticks and possibly scabies and lice and of endoparasites such as filaria, and in particular heartworm, and roundworms of the digestive tract, in cats and dogs.
  • ectoparasites such as fleas and ticks and possibly scabies and lice
  • endoparasites such as filaria, and in particular heartworm, and roundworms of the digestive tract, in cats and dogs.
  • roundworms or nematodes are targeted in particular roundworms (in particular Toxocara canis), an ylostomes (in particular Ancylostoma caninum) and echinococcocci and whipworms, in particular Trichuris vulpis.
  • the object of the invention is in particular to use parasiticides already known for preparing a composition which is extremely active against fleas and, where appropriate, against ticks.
  • Another objective of the invention is to produce such compositions which make it possible, among other things, to effectively combat certain endoparasites and in particular filaria and / or roundworms.
  • the very high efficiency of the process and of the composition according to the invention implies not only a high instantaneous efficiency but also a very long lasting efficiency after the treatment of the animal.
  • Chip within the meaning of the present invention means in particular the Ctenocephalid species, in particular felis and canis.
  • nematodes include Toxacara Canis, Ancylostoma caninum and Trichuris vulpis.
  • the subject of the invention is a method of combating parasites and in particular ectoparasites and, preferably also endoparasites of small mammals and in particular dogs and cats, characterized in that the animal is treated, preventively or curatively , by administration in effective paraciticide doses and proportions, of at least one compound (A) belonging to formula (I)
  • R 1 is a halogen atom, CN or methyl;
  • R 2 is S (0) n R 3 or 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl or haloalkyl;
  • R 3 is alkyl or haloalkyl
  • R 5 and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (0) alkyl, S (0) ⁇ CF 3 or alkoxycarbonyl radical; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
  • R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical
  • R 8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom
  • R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom
  • R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
  • R .. and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom and optionally CN or NO 2 , but H or halogen being preferred;
  • R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) CF 3 or SF 5 group ;
  • m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0.1 or 2;
  • the parasiticide (B) is chosen from the group formed by avermectins, iver ectin, abamectin, doramectin, moxydectin, milbemycins and derivatives of these compounds.
  • the alkyl radicals of the definition of the compounds (A) of the formula (I) generally comprise from 1 to 6 carbon atoms.
  • the ring formed by the divalent alkylene radical representing R 5 and R 6 as well as the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are attached, is generally a 5, 6 or 7-membered ring.
  • a preferred class of compounds (A) of formula (I) comprises the compounds such that R 1 is CN, R 3 is haloalkyl, R ⁇ is NH 2 , R.,. and R 12 are, independently of each other, a halogen atom, R 13 is haloalkyl. More preferably, X is CR 12 .
  • a compound (A) of formula (I) very particularly preferred in the invention is l- [2,6-Cl 2 4-CF 3 phenyl] 3-CN 4- [SO-CF 3 ] 5-NH-, pyrazole, hereinafter called compound A and whose common name is fipronil.
  • the administration of the two types of compound can be concomitant and preferably simultaneous in the form of a single composition.
  • the administration can be punctual over time, and in this case, it is preferred that the treatment according to the invention is implemented monthly in dogs and cats.
  • Frequencies lower than the monthly frequency are also possible, for example bi or quarterly, or even more.
  • a method of permanent control in an environment in which the animal undergoes a high parasitic pressure is characterized by administration at a frequency well below daily administration.
  • the administration can however also be continuous using means, known per se, allowing a slow release or salting out of the associated compounds in the treatment. Mention may in particular be made of microspheres based on polylactic acid polymer or on polylactic glycolic copolymer.
  • the administration of the compounds for the treatment can be carried out by a systemic route, for example an oral or parenteral route.
  • the administration is carried out topically, on the animal's skin or coat.
  • the animal in the case of topical administration, will be administered a single composition containing the compounds (A) and (B) in a substantially liquid vehicle and in a form allowing a single application, or repeated a few times. , on a very localized area of the animal, preferably between the two shoulders (spot on type formulation). It has been noted, remarkably, that such a formulation makes it possible to obtain great efficacy in the pet both against ecto- target parasites and endoparasites.
  • the treatment is carried out so as to administer to the animal, at one time, a dose containing between 0.001 and 100 mg / kg of derivative (A) and containing between 0.1 and 1000 ⁇ g / kg of compound of type (B), in particular in the case of direct topical administration.
  • the quantity of compound (A) for the small animal is greater than 0.01 mg and in a particularly preferred range between 1 to 50 mg / kg of animal weight.
  • the doses may comprise the compounds (A) and (B) in the same abovementioned intervals.
  • the salting-out rate is of the order of 0.001 to 0.5 mg , preferably from 0.05 to 0.1 mg / kg per day for the compound (A) and from 0.1 to 200 ⁇ g / kg per day for the compound (B).
  • the dose results in a blood concentration greater than or equal to 1 ng, for example 1 to 50 ng / ml for compound (A).
  • the objective of this process is non-therapeutic and in particular concerns the cleaning of animal hair and skin by elimination of parasites which are present as well as their residues and droppings.
  • the treated animals thus present a more pleasant coat to the eye and to the touch.
  • the invention also relates to such a method for therapeutic purposes, intended to treat and prevent parasitic diseases having pathogenic consequences.
  • the subject of the invention is also a composition, in particular for the fight against fleas in small mammals, in particular dogs and cats, characterized in that it comprises on the one hand at least one compound (A) of formula (I) as defined above, and on the other hand, at least one endectocidal compound (B) in quantities and proportions having a parasiticidal efficacy for the flea and the worms, in a vehicle acceptable for the animal.
  • the preferred class of compounds of formula (I) is that which has been defined above.
  • a compound of formula (I) very particularly preferred in the invention is ' 1- [2,6-Cl 2 4-CF 3 phenyl] 3-CN 4- [SO-CF-.] 5-NH 2 pyrazole.
  • a compound chosen from the group formed by ivermectin and ilbemycin is preferred for small animals.
  • the effective amount in a dose is, for compound (A), preferably between 0.001, preferably 0.1, and 100 mg, and particularly preferably from 1 to 50 mg / kg of animal weight, the amounts higher being intended for a very prolonged release in or on the body of the animal.
  • the effective amount of compounds (B) in a dose is preferably between 0.1 ⁇ g, preferably 1 ⁇ g, and 1 mg, and in a particularly preferred manner from 5 to 200 ⁇ g / kg of animal weight.
  • the proportions, by weight, of compounds of formula (I) and of compounds (B) are preferably between 5/1 and 10 000/1.
  • the vehicle can be simple or complex and is suitable for the route and mode of administration chosen.
  • composition according to the invention can be in topical form, in particular in the form of solution, suspension, microemulsion or emulsion to be poured or spread on the animal (pour-on type solution), solution, suspension, microemulsion or more concentrated emulsion for a specific application on an area of the animal, generally between the two shoulders (spot-on solution), oil, cream, ointment or any other fluid formulation for topical administration.
  • the particularly preferred formulation which has a particularly surprising effectiveness, in particular in dogs and cats, and generally small mammals, is the suspension or concentrated solution for occasional application (solution of the so-called spot on type).
  • Such a preparation presents, in a particularly preferred manner, the compounds (A) and (B) in a skin application vehicle containing an organic solvent, and, preferably, an organic cosolvent and / or "a crystallization inhibitor.
  • the crystallization inhibitor may in particular be present at a rate of 1 to 20% (W / V), preferably 5 to 15%, this inhibitor preferably responding to the test according to which: 0.3 ml of a solution comprising 10 % (W / V) of the compound of formula (I) in the solvent defined under c) below, as well as 10% of this inhibitor, are deposited on a glass slide at 20 ° C. for 24 hours, after which little or no crystals are observed with the naked eye, in particular less than 10 crystals, preferably 0 crystals, on the glass slide.
  • the organic solvent will preferably have a dielectric constant of between 10 and 35, preferably between 20 and 30, the content of this solvent in the overall composition preferably representing the complement to 100% of the composition.
  • the organic cosolvent will preferably have a boiling point of less than 100 ° C, preferably of less than 80 ° C, and will have a dielectric constant of between 10 and 40, preferably between 20 and 30 d.
  • This cosolvent may advantageously be present in the composition according to a weight / weight ratio (P / P) relative to the solvent of between 1/15 and 1/2; the cosolvent is volatile in order to serve in particular as a drying promoter and is miscible with water and / or solvent.
  • the composition can optionally comprise water, in particular at a rate of 0 to 30% (volume per volume V / V), in particular from 0 to 5%.
  • composition can also comprise an antioxidant agent intended to inhibit oxidation in air, this agent being in particular present at a rate of 0.005 to 1% (W / V), preferably from 0.01 to 0.05%.
  • organic solvents it is possible to use in particular: acetone, ethyl acetate, ethanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide, dichloromethane, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol).
  • solvents can be supplemented with various excipients depending on the nature of the phases sought, such as caprylic triglyceride / C8-C10 caprate (Estasan or Miglyol 812), oleic acid, propylene glycol.
  • crystallization inhibitors which can be used in the invention, there may be mentioned in particular:
  • polyvinylpyrrolidone polyvinyl alcohols, copolymers of vinyl acetate and of vinylpyrrolidone, polyethylene glycols, benzyl alcohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoxyethylene sorbitan esters; lecithin, sodium carboxymethylcellulose; acrylic derivatives such as methacrylates and others, - anionic surfactants such as alkaline stearates, in particular sodium, potassium or ammonium; calcium stearate, triethanolamine stearate; sodium abietate; alkyl sulfates, especially sodium lauryl sulfate and sodium cetyl sulfate; sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium dioctylsulfosuccinate; fatty acids, especially those derived from coconut oil,
  • - cationic surfactants such as water-soluble quaternary ammonium salts of formula N + R'R “R '” R “", Y " in which the radicals R are hydrocarbon radicals, optionally hydroxylated, and Y " is an anion of a strong acid such as the halide, sulfate and sulfonate anions; cetyltri-methylammonium bromide is one of the cationic surfactants which can be used,
  • non-ionic surfactants such as sorbitan esters, optionally polyoxyethylenated, in particular Polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers; polyethylene glycol stearate, polyoxyethylene derivatives of castor oil, esters polyglycerol, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide,
  • a crystallization inhibitor pair namely the combination of a film-forming agent of poly eric type and of a surfactant.
  • These agents will in particular be chosen from the compounds mentioned above as an crystallization inhibitor.
  • non-ionic surfactants will be mentioned very particularly, preferably polyoxyethylenated sorbitan esters and in particular the various grades of polysorbate, for example Polysorbate 80.
  • Film-forming agent and surfactant may in particular be incorporated in close or identical amounts within the limit of the total amounts of crystallization inhibitor mentioned elsewhere.
  • the couple thus constituted remarkably ensures the objectives of absence of crystallization on the hair and of maintaining the cosmetic appearance of the coat, that is to say without tendency to sticking or to the tacky appearance, despite the strong concentration of active ingredient.
  • drying promoter cosolvent there may be mentioned in particular: absolute ethanol, isopropanol (propanol 2), ethanol.
  • antioxidant agent conventional agents such as: butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, ascorbic acid, sodium metabisulfite, propyl gallate, sodium thiosulfate, mixture of at most two of them are used in particular.
  • compositions are usually prepared by simple mixing of the constituents as defined above; advantageously, one begins by mixing the active ingredient in the main solvent, and then adding the other ingredients or adjuvants.
  • the applied volume can be of the order of
  • 0.3 to 1 ml preferably of the order of 0.5 ml for the cat, and of the order of 0.3 to 3 ml for the dog, depending on the weight of the animal.
  • Microemulsions are also well suited for spot topical application.
  • Microemulsions are quaternary systems comprising an aqueous phase, an oily phase, a surfactant and a cosurfactant. They are translucent and isotropic liquids. They consist of stable dispersions of micro-droplets of the aqueous phase in the oily phase, or conversely of microdroplets of the oily phase in the aqueous phase. The size of these microdroplets is less than 200 nm (1,000 to 100,000 nm for emulsions).
  • the interfacial film consists of an alternation of surfactant (TA) and co-surfactant (Co-TA) molecules which, by lowering the interfacial tension, allows the spontaneous formation of the microemulsion.
  • the oily phase may in particular be formed from mineral or vegetable oils, unsaturated polyglycosylated glycerides or triglycerides, or mixtures of such compounds. They will preferably be triglycerides and more particularly medium chain triglycerides, for example caprilyc / caprate triglyceride C8-C10. The oily phase will represent in particular from 2 to 15%, more particularly from 7 to 10%, preferably from 8 to 9% V / V of the microemulsion.
  • the aqueous phase may in particular be selected from water, glycol derivatives' eneral, such as propylene glycol, glycol ethers, polyethylene glycols, glycerol. Propylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether and dipropylene glycol monoethyl ether are preferred. It will intervene at a rate notably from 1 to
  • the surfactant will preferably be chosen from diethylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, polyglycolysed C8-C10 glycerides, polyglyceryl 6-dioLeate;
  • the cosurfactant will preferably be chosen from short-chain alcohols such as ethanol and propanol. It may also be one of the compounds mentioned as a surfactant. Certain compounds are common to the three components aqueous phase, surfactant and co-surfactant.
  • the co-surfactant to surfactant ratio will preferably be from 1/7 to 1/2. There will preferably be 25 to 75% V / V of surfactant and 10 to 55% V / V of co-surfactant in the microemulsion.
  • crystallization inhibitors defined above can advantageously be added to the microemulsion. It will preferably be a couple crystallization inhibitor as described above, in particular Polysorbate 80 and polyvidone (polyvinylpyrrolidone) such as Kollidon 17 PF from BASF, Germany. The amounts will be the same as for the spot-on skin solution, for example around 5% / V of each of the compounds of the crystallization inhibitor pair.
  • the active compounds (A) and (B) may be present in the proportions indicated for the spot-on type skin solution.
  • all the usual formulations may be used such as solutions, microemulsions, emulsions or suspensions to be mixed with food, or palatable formulations such as pellets or tablets, powders, capsules or others.
  • the preferred compound (A) is, in the case of an oral absorption composition, the derivative of formula (II)
  • a formulation in solution for injection preferably by subcutaneous route, preferably with an oily adjuvant, for example, a mixture of organic solvents and vegetable oils, is preferred.
  • an oily adjuvant for example, a mixture of organic solvents and vegetable oils
  • composition for parenteral administration can also be produced in particulate form, in particular nanoparticles and nanocapsules, microparticles, microcapsules, liposomes or also in the form implants.
  • These particles can be produced, in particular, from polylactic, polylactic-glycolic acid polymer, for example in water or in a vegetable oil or a medium chain triglyceride.
  • the compositions according to the invention have proved to be extremely effective for the very long-term treatment of fleas in mammals and in particular small mammals such as dogs and cats.
  • compositions according to the invention can be extended to the treatment of ectoparasites, even endoparasites for which the composition turns out to have a real utility and capable of being practically obtained, according to the criteria of veterinary art and, in particular, against major endoparasites, in particular the parasite of heartworm disease and / or roundworms.
  • a composition based on fipronil and milbemectin can also be used, in particular against filariae and roundworms.
  • a subject of the invention is also the use of at least one compound of formula (I) and at least one compound of type (B), as defined above, for the preparation of a composition such as defined above.
  • a mixture of fipronil and ivermectin is produced which is packaged in capsules of the conventional type.
  • a capsule is intended to treat a dog weighing 10 kg. It contains 200 mg of fipronil and 2.5 mg ivermectin.
  • the dogs are treated orally and experimentally infested with 100 fleas and 50 ticks on D-1, D7 and a weekly rhythm then up to 42 days after treatment. The results show the effectiveness of this treatment.
  • ivermectin can be replaced by another endectocide (B), for example milbemycin at a rate of 500 ⁇ g / kg of animal weight.
  • endectocide for example milbemycin at a rate of 500 ⁇ g / kg of animal weight.
  • fipronil can be replaced, preferably at the same dose, by vaniliprole.
  • EXAMPLE 2 Preparation of a concentrated solution for spot application (Spot-on).
  • a concentrated solution for skin application is prepared containing, by weight per volume of solution, 10% of fipronil and 0.25% of ivermectin.
  • the administration volume is 1 ml per 10 kg of animal weight.
  • the composition is as follows in weight / volume:
  • composition includes:
  • Transcutol plays the role of surfactant (TA) and ethanol or propanol 2, that of co-surfactant (Co-TA). From a mixture of medium chain triglycerides (Estasan) immiscible with propylene glycol, they make it possible to obtain an isotropic transparent microemulsion. The crystallization inhibitor couple will be added once the microemulsion has been formed.
  • TA surfactant
  • Co-TA co-surfactant
  • a monthly or even bimonthly treatment of the dog allows total control of fleas, ticks and parasites of heartworm.
  • a group of dogs is treated subcutaneously with a 3.3% w / v solution of fipronil and 0.08% ivermectin in a mixture of solvents organic and vegetable oil or medium chain triglycoside
  • Minimum effective plasma concentrations are obtained for at least three months against fleas and ticks and heartworm cycles are interrupted.
  • Dogs are treated subcutaneously with microspheres of polylactic acid polymer, or of polylactic-glycolic copoly era PLA 100 DL, of molecular weight 100,000 approximately at 15% m / V in water or in a vegetable oil or in a medium chain triglyceride containing 3.3% w / V in fipronil and 0.08% w / V in ivermectin, at a rate of 0.3 ml / kg.
  • Effective plasma concentrations of fipronil are obtained for at least six to seven months against fleas and ticks.

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Abstract

Procédé et composition contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats. La composition comporte un composé (A) de formula (I) et un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique.

Description

" Nouvelle association parasiticide" .
La présente invention a trait à un perfectionnement des procédés de lutte contre des parasites des animaux, à savoir des parasites des petits mammifères et des oiseaux, et notamment les insectes ectoparasites et les endoparasites, notamment filaires et vers.
Elle a trait également à une nouvelle composition pour cet usage, sur la base d'une combinaison associant, de façon synergique, des parasiticides déjà connus. Elle a' enfin trait à l'utilisation de tels parasiticides déjà connus pour la préparation d'une composition contre les parasites et, notamment, les associations de parasites précitées.
Une nouvelle famille d'insecticides à base de 1-N-phénylpyrazoles a été décrite dans les brevets EP-A- 295 217 et EP-A-352 944. Les composés des familles définis dans ces brevets sont extrêmement actifs et l'un de ces composés, le l-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4- [ SO-CF3] 5-NH-, pyrazole, dont la dénomination commune est fipronil, s'est avéré particulièrement efficace, non seulement contre les parasites de culture, mais également contre les ectoparasites des mammifères et notamment, mais non exclusivement, les puces et les tiques.
On connaît également des composés endectoci- des présentant une certaine activité contre des endoparasites et comprenant les avermectines et leurs dérivés et des produits proches tels que 1 ' ivermectine. De telles substances sont, par exemple, décrites dans les brevets US 3 950 360 et 4 199 569. On a souvent proposé d'associer des parasiticides dans le but d'élargir le spectre antiparasitaire et l'on avait déjà évoqué, parmi de nombreuses autres, l'association des dérivés précités de 1-N-phénylpyrazoles aux avermectines, iver ectines et milbemycine, sans, pourtant, déterminer l'intérêt particulier que pourrait avoir une telle association, compte tenu des nombreuses et complexes interactions hôtes-parasites. La demande de brevet AU-A-16 427/95 mentionne l'association d'un dérivé de 1-N pyrazole substitué de ce type avec les avermectines, 1 ' ivermectine ou la moxydectine, parmi un très grand nombre d'insecticides ou parasiticides de différents types, dont d'ailleurs le fipronil, sans, cependant, donner d'indication sur une composition comprenant une telle association, et sans établir de distinction concernant les cibles susceptibles d'être visées par des associations particulières, parmi les innombrables parasites pouvant être potentiellement atteints.
En dehors d'un enseignement très général, l'art antérieur ne permet donc pas de distinguer, dans chaque cas particulier, les animaux et les parasites pour lesquels une association particulière pourrait être utile, ni la forme d'une composition contenant une telle association.
Par ailleurs, l'art antérieur est muet sur les présentations, dosages, posologies et voies d'administration d'associations de ces parasiticides dont les sites, modes d'action, durées d'action et cibles sont très différents.
L'invention se propose, notamment, de perfectionner les procédés de lutte contre les parasites des petits mammifères, et notamment chats et chiens, dans le but de débarrasser ces animaux de la totalité des parasites couramment rencontrés.
L'invention se propose notamment d'assurer une destruction efficace et durable des ectoparasites tels que les puces et les tiques et éventuellement les gales et poux et d ' endoparasites tels que les filaires, et notamment la dirofilariose, et les vers ronds du tube digestif, chez les chats et les chiens.
Parmi les vers ronds ou nématodes sont visés notamment les ascaris (notamment Toxocara canis), an ylostomes (notamment Ancylostoma caninum) et les echinococcoques et trichures, notamment Trichuris vulpis. L'invention a notamment pour objectif d'utiliser des parasiticides déjà connus pour préparer une composition extrêmement active contre les puces et le cas échéant contre les tiques.
Un autre objectif de l'invention est de réaliser de telles compositions qui permettent, entre autre, de lutter efficacement contre certains endoparasites et notamment les filaires et/ou les vers ronds. La très grande efficacité du procédé et de la composition selon l'invention sous-entend non seulement une grande efficacité instantannée mais également une efficacité de très longue durée après le traitement de l'animal. Par puce au sens de la présente invention on entend notamment les espèces Cténocéphalides, notamment felis et canis.
Par filaire on entend, notamment, Dirofilaria immitis. Parmi les autres nématodes on entend notamment Toxacara Canis, Ancylostoma caninum et Trichuris vulpis.
L'invention a pour objet un procédé de lutte contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats, caractérisés en ce que l'on traite l'animal, préventivement ou curativement, par administration en doses et proportions efficacement paraciticides, d'une part d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I)
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dans laquelle :
R1 est un atome d'halogène, CN ou méthyle ;, R2 est S(0)nR3 ou 4 , 5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl ;
R3 est alkyl ou haloalkyl ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, ou C(O)0R7, alkyl, haloalkyl ou 0R3 ou un radical -N=C(•R9) ( R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment 1 ' atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C(0)alkyl, S(0)ΓCF3 ou alcoxycarbonyle ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ; R8 représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d ' ydrogène ; R9 représente un radical alkyl ou un atome d ' hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, ou alkyl ; R.. et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant préférés ; R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R-2, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R1 est éthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R4 est NH2, R., est Cl, R13 est CF3, et X est N ; ou bien R2 est 4 , 5-dicyanoimidazol 2-yle, R4 est Cl, R^ est Cl, R13 est CF3, et X est =C-C1 et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique.
De préférence, le parasiticide (B) est choisi dans le groupe formé par les avermectines, 1 ' iver ectine , 1 ' abamectine, la doramectine, la moxydectine, les milbé- mycines et les dérivés de ces composés.
La structure, les caractéristiques et les procédés de fabrication des composés de type (B) sont bien connus de l'homme de l'art et on pourra se référer à la littérature technique et commerciale largement disponible. Pour les avermectines, 1 ' ivermectine et
1 'abamectine, on peut se référer, par exemple, à l'ouvrage "Ivermectin and Abamectin", 1989 par M. H. FISCHER and H. MROZIK, William C. CAMPBELL, éd. Springer
Verlag. ou ALBERS-SCHONBERG et al. (1981) "Avermectins
Structure Détermination". J. Am. Chem. Soc. 103: 4216-
4221. Pour la doramectine on pourra consulter notamment
"Veterinary Parasitology" vol. 49 n° 1, juillet 1993: 5- 15. Pour les milbémycines on pourra se référer, entre autres, à DAVIES H. G. et al., 1986, "Aver ectins and Milbemycins" . Nat. Prod. Rep. 3: 87-121, Mrozik H. et al, 1983, Synthesis of milbemycins fro avermectins, Tetrahedron lett. 24: 5333-5336 ainsi que US-A-4 134 973. Les radicaux alkyle de la définition des composés (A) de la formule (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant R5 et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels R5 et R6 sont rattachés, est générale- ment un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons.
Une classe préférée de composés (A) de formule (I) comprend les composés tels que R1 est CN, R3 est haloalkyl, R^ est NH2, R.,. et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, R13 est haloalkyl.. De préférence encore, X est C-R12.
Un composé (A) de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le l-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl] 3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH-, pyrazole, dénommé ci-après le composé A et dont la dénomination commune est fipronil.
La préparation de composés (A) de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevets WO 87/3781, 93/6089, 94/21606 ou européenne 295117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu des "Chemical Abstracts" et des documents qui y sont cités.
L'administration des deux types de composés peut être concomitante et de préférence simultanée sous forme d'une composition unique.
L'administration peut être ponctuelle dans le temps, et dans ce cas, on préfère que le traitement selon l'invention soit mis en oeuvre mensuellement chez le chien et chez le chat.
Des fréquences inférieures à la fréquence mensuelle sont également possible, par exemple bi ou trimestrielles, ou même davantage. En d'autres termes, un procédé de lutte permanente dans un milieu dans lequel l'animal subit une forte pression parasitaire se caractérise par une administration à une fréquence bien au- dessous d'une administration quotidienne. L'administration peut cependant également être continue à l'aide de moyens, en soi connus, permettant une libération ou relarguage lent des composés associés dans le traitement. On peut notamment citer les microsphères à base de polymère acide polylactique ou de copolymère polylactique glycolique.
Dans ce cas on préférera administrer à l'animal, par une voie assurant une bonne distribution systémique, un mélange de deux formulations à libération contrôlée, l'une contenant le composé (A) et l'autre le composé (B) .
L'administration des composés pour le traitement peut être effectuée par une voie systémique, par exemple une voie orale ou parentérale.
De préférence, l'administration est effectuée de façon topique, sur la peau ou le pelage de l'animal.
De préférence, en cas d'administration topique, on administrera à l'animal une composition unique contenant les composés (A) et (B) dans un véhicule sensiblement liquide et sous une forme permettant une application unique, ou répétée un petit nombre de fois, sur une zone très localisée de l'animal, de préférence entre les deux épaules (formulation de type spot on). On a pu constater, de façon remarquable, qu'une telle formulation permettait d'obtenir une grande efficacité chez l'animal de compagnie à la fois contre les ecto- parasites et les endoparasites visés.
De préférence, le traitement est conduit de façon à administrer à l'animal, en une seule fois, une dose contenant entre 0,001 et 100 mg/kg de dérivé (A) et contenant entre 0,1 et 1 000 μg/kg de composé de type (B), notamment dans le cas d'une administration topique directe.
De préférence la quantité de composé (A) pour l'animal de petite taille est supérieure à 0,01 mg et de façon particulièrement préférée comprise entre 1 à 50 mg/kg de poids d'animal.
Pour une administration par voie orale ou parentérale, les doses peuvent comprendre les composés (A) et (B) dans les mêmes intervalles précités. Dans le cas où les composés du traitement selon l'invention sont administrés de façon continue, par exemple, à partir de moyens de relarguage à distribution systémique, on préfère que le débit de relarguage soit de l'ordre de 0,001 à 0,5 mg, de préférence de 0,05 à 0,1 mg/kg par jour pour le composé (A) et de 0,1 à 200 μg/kg par jour pour le composé (B).
Dans le cas d'une administration par voie systémique orale ou parentérale, on préfère que la dose aboutisse à une concentration sanguine supérieure ou égale à 1 ng, par exemple 1 à 50 ng/ml pour le composé (A).
A cette fin, on peut préférer utiliser des formulations à relarguage contrôlé. Cependant, du fait de la persistance de l'activité du fipronil et des dérivés de type (B) on peut préférer pour des raisons de simplicité, procéder à une administration systémique à l'aide de véhicules usuels.
L'objectif de ce procédé est non thérapeutique et en particulier concerne le nettoyage des poils et de la peau des animaux par élimination des parasites qui sont présents ainsi que leurs résidus et déjections. Les animaux traités présentent ainsi un poil plus agréable à l'oeil et au toucher.
L'invention concerne aussi un tel procédé à visée thérapeutique, destiné à traiter et prévenir les parasitoses ayant des conséquences pathogènes.
L'invention a également pour objet une composition, notamment pour la lutte contre les puces chez les petits mammifères, notamment chiens et chats, caractérisée en ce qu'elle comporte d'une part au moins un composé (A) de formule (I) telle que définie ci- dessus, et d'autre part, au moins un composé endectocide (B) en quantités et proportions ayant une efficacité parasiticide pour la puce et les vers, dans un véhicule acceptable pour l'animal.
La classe préférée de composés de formule (I) est celle qui a été définie plus haut.
Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le ' l-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4- [SO-CF-.] 5-NH2 pyrazole.
Parmi les composés de type (B), on préfère, pour les petits animaux, un composé choisi dans le groupe formé par 1 ' ivermectine et la ilbémycine. La quantité efficace dans une dose est, pour le composé (A), de préférence comprise entre 0,001, préférentiellement 0,1, et 100 mg, et de façon particulièrement préférée de 1 à 50 mg/kg de poids d'animal, les quantités plus élevées étant prévues pour une libération très prolongée dans ou sur le corps de l'animal.
La quantité efficace de composés (B) dans une dose est de préférence comprise entre 0,1 μg, préférentiellement 1 μg, et 1 mg, et de façon particulièrement préférée de 5 à 200 μg/kg de poids d'animal. Les proportions, en poids, de composés de formule (I) et de composés (B) sont, de préférence comprises entre 5/1 et 10 000/1.
Le véhicule peut être simple ou complexe et il est adapté à la voie et au mode d'administration choisis.
Ainsi, la composition selon l'invention peut se présenter sous forme topique, notamment sous forme de solution, suspension, microémulsion ou émulsion a déverser ou répandre sur l'animal (solution de type pour- on), de solution, suspension, microémulsion ou émulsion plus concentrée pour une application ponctuelle sur un endroit de l'animal, généralement entre les deux épaules (solution de type spot-on), d'huile, de crème, de pommade ou toute autre formulation fluide pour administration topique.
La formulation particulièrement préférée, et qui présente une efficacité particulièrement surprenante, notamment chez le chien et le chat, et d'une façon générale les petits mammifères, est la suspension ou solution concentrée pour application ponctuelle (solution de type dit spot on).
Une telle préparation présente, de façon particulièrement préférée, les composés (A) et (B) dans un véhicule d'application cutanée contenant un solvant organique, et, de préférence, un cosolvant organique et/ou "un inhibiteur de cristallisation.
Le composé (A) de formule (I) peut être avantageusement présent dans cette formulation à raison de 1 à 20 %, de préférence de 5 à 15 % (pourcentages en poids par volume = P/V) .
L'inhibiteur de cristallisation pourra être notamment présent à raison de 1 à 20 % (P/V), de préférence de 5 à 15 %, cet inhibiteur répondant de préférence au test selon lequel : 0,3 ml d'une solution comprenant 10 % (P/V) du composé de formule (I) dans le solvant défini sous c) ci-après, ainsi que 10 % de cet inhibiteur, sont déposés sur une lame de verre à 20°C pendant 24 heures, à la suite de quoi on observe à l'oeil nu peu ou pas de cristaux, notamment moins de 10 cris- taux, de préférence 0 cristaux, sur la lame de verre.
Le solvant organique aura de préférence une constante diélectrique comprise entre 10 et 35, de préférence entre 20 et 30, la teneur de ce solvant dans la composition globale représentant de préférence le complément à 100 % de la composition.
Le cosolvant organique aura de préférence un point d'ébullition inférieur à 100°C, de préférence inférieur à 80°C, et aura une constante diélectrique comprise entre 10 et 40, de préférence entre 20 et 30 j ce cosolvant peut avantageusement être présent dans la composition selon un ratio poids/poids (P/P) par rapport au solvant compris entre 1/15 et 1/2 ; le cosolvant est volatil afin de servir notamment de promoteur de séchage et est miscible à l'eau et/ou au solvant. Quoique ceci ne soit pas préféré, la composition peut éventuellement comprendre de l'eau, notamment à raison de 0 à 30 % (volume par volume V/V) , en particulier de 0 à 5 %.
La composition peut aussi comprendre un agent antioxydant destiné à inhiber l'oxydation à l'air, cet agent étant notamment présent à raison de 0,005 à 1 % (P/V), de préférence de 0,01 à 0,05 %.
Comme solvants organiques on peut utiliser en particulier : l'acétone, 1 'éthylacétate, le éthanol, l'éthanol, 1 ' isopropanol, le diméthylformamide, le dichlorométhane, le monoéthyléther de diéthylèneglycol (Transcutol) . Ces solvants peuvent être complétés par divers excipients selon la nature des phases recherchées, tels que triglycéride caprylique/caprate C8-C10 (Estasan ou Miglyol 812), acide oléique, propylène glycol. Comme inhibiteur de cristallisation utilisable dans l'invention, on peut citer en particulier :
- la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols , l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylénés ; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique ; les dérivés acryliques tels que méthacrylates et autres, - les tensioacitifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium ; le stéarate de calcium, le stéarate de triéthanolamine ; l'abiétate de sodium ; les sulfates d'alkyle, notamment le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium ; le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, notamment ceux dérivés de l'huile de coprah,
- les tensioactifs cationiques tels que les sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule N+R'R"R' "R"", Y" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y" est un anion d'un acide fort tel que les anions halogé- nure, sulfate et sulfonates ; le bromure de cétyltri- méthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les sels d'aminé de formule N+R'R"R'" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ; le chlorhydrate d'octadécyl- a ine fait partie des tensioactifs cationiques utilisa- blés,
- les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyéthylénés, en particulier Polysorbate 80, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés ; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin, les esters de polyglycérol, les alcools gras polyoxyéthylénés, les acides gras polyoxyéthylénés, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène,
- les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la betaïne,
- ou de préférence un mélange d'au moins deux d'entre eux.
De manière particulièrement préférée, on utilisera un couple inhibiteur de cristallisation, à savoir la combinaison d'un agent filmogène de type poly érique et d'un agent tensio-actif. Ces agents seront notamment choisis parmi les composés cités plus haut comme inhibiteur de cristallisation.
Parmi les agents fil ogènes de type poly- mérique particulièrement intéressants, on peut citer :
- les différents grades de polyvinyl- pyrrolidone,
- les alcools polyvinyliques, et
- les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone.
Pour ce qui est des agents tensio-actifs, on citera tout particulièrement les tensioactifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitane polyoxyéthylénés et notamment les différents grades de Poly- sorbate, par exemple le Polysorbate 80.
Agent filmogène et agent tensioactif pourront notamment être incorporés en quantités proches ou identiques dans la limite des quantités totales d'inhibiteur de cristallisation mentionnées par ailleurs. Le couple ainsi constitué assure de manière remarquable les objectifs d'absence de cristallisation sur le poil et de maintien de l'aspect cosmétique du pelage, c'est-à-dire sans tendance au collage ou à l'aspect poisseux, malgré la forte concentration en matière active. Comme cosolvant promoteur de séchage, on peut citer en particulier : l'éthanol absolu, 1 ' isopropanol (propanol 2), le éthanol.
Comme agent antioxydant, on utilise notamment les agents classiques tels que : butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluène, acide ascorbique, métabisulfite de sodium, gallate de propyle, thiosulfate de sodium, mélange d'au plus deux d'entre eux.
Ces compositions concentrées se préparent habituellement par simple mélange des constituants tels que précédemment définis ; de manière avantageuse, on commence par mélanger la matière active dans le solvant principal, et on ajoute ensuite les autres ingrédients ou adjuvants. Le volume appliqué peut être de l'ordre de
0,3 à 1 ml, de préférence de l'ordre de 0,5 ml pour le chat, et de l'ordre de 0,3 à 3 ml pour le chien, en fonction du poids de l'animal.
Les microémulsions sont aussi bien adaptées à l'application topique ponctuelle.
Les microémulsions sont des systèmes quaternaires comprenant une phase aqueuse, une phase huileuse, un tensioactif et un cotensioactif . Il s'agit de liquides translucides et isotropes. Elles sont constituées de dispersions stables de micro-gouttelettes de la phase aqueuse dans la phase huileuse, ou inversement de microgouttelettes de la phase huileuse dans la phase aqueuse. La taille de ces microgouttelettes est inférieure à 200 nm (1 000 à 100 000 nm pour les émulsions). Le film interfacial est constitué d'une alternance de molécules tensioactives (TA) et co- tensioactives (Co-TA) qui, en abaissant la tension interfaciale, permet la formation spontanée de la microémulsion. La phase huileuse pourra notamment être formée d'huiles minérales ou végétales, de glycérides polyglycosylés insaturés ou de triglycérides, ou encore de mélanges de tels composés. Il s'agira de préférence de triglycérides et plus particulièrement de triglycéri- des à chaîne moyenne, par exemple triglycéride caprilyque/ caprate C8-C10. La phase huileuse représentera notamment de 2 à 15 %, plus particulièrement de 7 à 10 %, de préférence de 8 à 9 % V/V de la microémulsion. La phase aqueuse pourra notamment être choisie parmi eau, des dérivés de glycol en' énéral, tels que propylène glycol, éthers de glycol, polyéthylène glycols, glycérol. On préférera le propylèneglycol , le diéthylène glycol monoéthyl éther et le dipropylène glycol monoéthyléther. Elle interviendra à raison notamment de 1 à
4 % V/V dans la microémulsion.
Le tensio-actif sera de préférence choisi parmi le diéthylène glycol monoéthyl éther, le dipropy- lèneglycol monométhyl éther, les glycérides C8-C10 polyglycolysés, le 6-dioLéate polyglycéryl ;
Le cotensioactif sera de préférence choisi parmi les alcools à chaîne courte tels que éthanol et propanol. Il pourra aussi s'agir de l'un des composés cités comme tensioactif. Certains composés sont communs aux trois composants phase aqueuse, tensio-actif et co-tensioactif.
Toutefois on fera en sorte d'utiliser des composés différents pour chaque composant d'une même formulation.
Le rapport co-tensioactif sur tensio-actif sera de préférence de 1/7 à 1/2. On aura de préférence de 25 à 75 % V/V de tensioactif et de 10 à 55 % V/V de co-tensioactif dans la microémulsion.
On pourra avantageusement ajouter à la microémulsion, un ou plusieurs inhibiteurs de cristallisation définis plus haut. Il s'agira de préférence d'un couple inhibiteur de cristallisation tel que décrit plus haut, en particulier Polysorbate 80 et polyvidone (polyvinyl- pyrrolidone) tel que Kollidon 17 PF de BASF, Allemagne. Les quantités seront les mêmes que pour la solution cutanée spot-on, par exemple environ 5 % /V de chacun des composés du couple inhibiteur de cristallisation.
Les composés actifs (A) et (B) pourront être présents dans les proportions indiquées pour la solution cutanée de type spot-on. Pour une administration par voie orale, on pourra utiliser toutes les formulations habituelles telles que solutions, microémulsions, émulsions ou suspensions à mélanger aux aliments, ou formulations appétentes telles que boulettes ou comprimés, poudres, gélules ou autres.
Le composé (A) préféré est, dans le cas d'une composition à absorption orale, le dérivé de formule (II)
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Pour une administration parentérale, on préférera une formulation en solution injectable, de préférence, par voie sous-cutanée, de préférence avec un adjuvant huileux, par exemple, un mélange de solvants organiques et d'huiles végétales.
La composition à administration parentérale peut également être réalisée sous forme particulaire, notamment nanoparticules et nanocapsules, microparticu- les, microcapsules, liposomes ou encore sous forme d'implants. Ces particules peuvent être réalisées, notamment, en polymère acide polylactique, polylactique- glycolique, par exemple dans l'eau ou dans une huile végétale ou un triglycéride à chaîne moyenne. Les compositions selon l'invention se sont révélées extrêmement efficaces pour le traitement de très longue durée des puces des mammifères et notamment de petits mammifères tels que chiens et chats.
Elles présentent également une efficacité certaine contre d'autres insectes parasites et notamment les tiques et les mouches et l'on comprend que l'on peut étendre l'application de la composition selon l'invention au traitement d ' ectoparasites, voire d' endoparasites pour lesquels la composition s'avère présenter une utilité réelle et susceptible d'être pratiquement obtenue, selon les critères de l'art vétérinaire et, notamment, contre des endoparasites majeurs, notamment le parasite de la dirofilariose et/ou les vers ronds.
Ainsi, par exemple, une composition à base de fipronil et de milbemectine peut également être utilisée, notamment contre les filaires et les vers ronds.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) et d'au moins un composé de type (B), tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'une composition telle que définie ci- dessus.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif. EXEMPLE 1 : Préparation d'une formulation à absorbtion orale pour chien.
On réalise un mélange de fipronil et d' ivermectine que l'on conditionne dans des gélules de type classique- Une gélule est prévue pour traiter un chien de 10 kg. Elle contient 200 mg de fipronil et 2,5 mg d ' ivermectine .
Les chiens sont traités par voie orale et expérimentalement infestés avec 100 puces et 50 tiques à J-l, J7 et un rythme hebdomadaire ensuite jusqu'à 42 jours après traitement. Les résultats montrent l'efficacité de ce traitement.
Dans les gélules 1 ' ivermectine peut être remplacé par un autre endectocide (B), par exemple la milbemycine à raison de 500 μg/kg de poids animal. De même le fipronil peut être remplacé, de préférence à égalité de dose, par le vaniliprole.
EXEMPLE 2 : Préparation d'une solution concentrée pour application ponctuelle (Spot-on) .
On prépare une solution concentrée pour application cutanée contenant, en poids par volume de solution, 10 % de fipronil et 0,25 % d ' ivermectine. Le volume d'administration est de 1 ml par 10 kg de poids animal. La composition est la suivante en poids/volume :
- fipronil : 10 % - ivermectine : 0,25 %
- Polyvinylpyrrolidone (Kollidon 17 PF): 5 %
- Polysorbate 80 (Tween 80) : 5 %
- éthanol : 10 %
- Transcutol QSP : 100 %. EXEMPLE 3 ; Préparation d'une microémulsion concentrée pour application ponctuelle (spot-on) .
Les ingrédients retenus sont les suivants :
- phase huileuse : triglycéride caprylique/caprate C8-C10 (Estasan) - phase aqueuse : propylèneglycol
- tensioactif : diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol)
- cotensioactif : éthanol ou propanol 2
- couple inhibiteur de cristallisation : Polysorbate 80 (Tween 80) et polyvinylpyrrolidone (Kollidon 17 PF) .
Un exemple de composition comporte :
- fipronil : 10 g
- ivermectine : 0,5 g
- Estasan : 8 , 5 ml
- Transcutol : 60 ml
- éthanol : 15 ml
- Kollidon 17 PF : 5 g
- Tween 80 : 5 g
- propylèneglycol QSP : 100 ml.- Dans la formulation décrite, le Transcutol joue le rôle du tensio-actif (TA) et l' éthanol ou propanol 2, celui de co-tensioactif (Co-TA). A partir d'un mélange de triglycérides à chaîne moyenne (Estasan) non miscible au propylène glycol, ils permettent d'obtenir une microémulsion transparente isotrope. Le couple inhibiteur de cristallisation sera ajouté une fois le microémulsion formée. EXEMPLE 4 :
Cinq chiens de 12 kg, à jeun reçoivent l'application de 1 ml de composition selon l'exemple 2 ou 3, soit 100 mg de fipronil et 2,5 mg d ' ivermectine par application cutanée localisée entre les deux épaules. Les mesures faites dans le plasma des animaux montrent l'obtention d'un pic d' ivermectine de 1 000 à 1 500 à 2 000 pg/ l.
Un traitement mensuel ou même bimensuel du chien permet de contrôler totalement les puces, les tiques ainsi que les parasites de la dirofilariose.
EXEMPLE 5 : Préparation d'une composition injectable.
On traite un groupe de chiens par voie sous- cutanée à l'aide d'une solution à 3,3 % m/V de fipronil et 0,08 % d' ivermectine dans un mélange de solvants organiques et d'huile végétale ou de triglycoside à chaîne moyenne
- fipronil 3,3 g
- Ivermectine 0,08 g - Transcutol 15 ml
- Estasan QSP 100 ml.
Des concentrations plasmatiques minimum efficaces sont obtenues pendant une durée d'au moins trois mois contre les puces et les tiques et les cycles de dirofilariose sont interrompus.
EXEMPLE 6 :
On traite des chiens par voie sous-cutanée avec des microsphères de polymère acide polylactique, ou de copoly ère polylactique-glycolique PLA 100 D.L., de poids moléculaire 100 000 environ à 15 % m/V dans l'eau ou dans une huile végétale ou dans un triglycéride à chaîne moyenne et contenant 3,3 % m/V en fipronil et 0,08 % m/V en ivermectine, à raison de 0,3 ml/kg.
Des concentrations plasmatiques efficaces en fipronil sont obtenues pendant une durée d'au moins six à sept mois contre les puces et les tiques.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats, caractérisés en ce qu'elle comporte, dans un véhicule acceptable pour l'animal, des quantités et proportions ayant une efficacité parasiticide pour la puce et les vers d'une part d'au moins un composé A appartenant à la formule (I)
Figure imgf000023_0001
< ) dans laquelle :
R1 est un atome d'halogène, CN ou méthyle ; R2 est S(0)nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl ; R3 est alkyl ou haloalkyl ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7 ou C(0)OR7, alkyl, haloalkyl ou 0R8 ou un radical N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment 1 ' atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C(0) alkyl, S(0)rCF3 ou alcoxycarbonyle ; où R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le souffre ; R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ; Rg représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyl ou un atome d ' hydrogène ; R10 représente un groupe phényle ou hétéro- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, ou alkyl ;
R-- et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant préférés;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S(0) CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R- est éthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R4 est NH2, R^ est Cl, R13 est CF3, et X est N; ou bien R2 est 4 , 5-dicyanoimidazol
2-yle, R^ est Cl, Ή est Cl, R13 est CF3, et X est =C-C1. et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique .
2. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé (B) est choisi dans le groupe formé par les avermectines, 1 * ivermectine, 1 ' abamectine, la doramectine, la moxydectine, les milbé ycines et leurs dérivés.
3. Composition selon 1 ' une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les radicaux alkyle comportent de 1 à 6 atomes de carbone.
4. Composition selon l 'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant R- et R6, ainsi que l'atome d'azote auquel R5 et R6 sont rattachés, possède 5, 6 ou 7 chaînons.
5. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé (A) est tel que R1 est CN, et/ou R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R^ et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et R13 est haloalkyle. 6. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que le composé (A) est l-[2,
6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4- [S0-CF3 ] 5-NH2 pyrazole.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de type (B) est choisi parmi 1 ' ivermectine et les milbémycines.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la quantité efficace dans une dose est, pour le composé (A), comprise entre 0,001, préférentielle ent 0,1 et 100 mg/kg de poids d'animal, et, pour le composé (B) entre 0,1 μg, préférentiellement 1 μg et 1 mg/kg de poids d'animal.
9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que la quantité de composé (A) dans une dose est comprise entre 1 et 50 mg/kg.
10. Composition selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisée en ce que la quantité de composé (B) dans une dose est comprise entre 5 et 200 μg/kg.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que les proportions, en poids, de composés (A) de formule (I) et de composés (B) sont comprises entre 5/1 et 10 000/1.
12. Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme de solution, suspension, microémulsion ou émulsion concentrée pour application ponctuelle.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la composition présente les composés (A) et (B) dans un véhicule d'application cutanée contenant un solvant organique, et, éventuellement, un cosolvant organique et/ou un inhibiteur de cristallisation, de préférence un couple inhibiteur de cristallisation.
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, pour une administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme de solution, microémulsion, émulsion ou suspension à mélanger aux aliments, ou formulation appétente telle que boulettes ou comprimés, poudres, gélules.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé (A) est le dérivé de formule ( II ) :
Figure imgf000026_0001
16. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme de solution injectable.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée par un adjuvant huileux.
18. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme particulaire, notamment nanoparticules et nanocapsules , microparticules, microcapsules, liposomes, pour un relargage contrôlé.
19. Utilisation d'une part, d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I)
Figure imgf000027_0001
0) dans laquelle :
R1 est un at.ome d'halogène, CN ou méthyle ; R2 est S(0)nR3 pu 4 , 5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl;
R3 est alkyl ou haloalkyl ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7 ou C(0)OR7, - alkyl, haloalkyl ou 0R8 ou un radical N=C(R9)(R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment 1 ' atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C(0)alkyl, S(0)rCF3 ; où R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le souffre ;
R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ; R8 représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d ' hydrogène ; R9 représente un radical alkyl ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényle ou hétéro- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, ou alkyl ;
RΉ et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant préférés; R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R. est méthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R4 est NH2, R.,- est Cl, R13 est CF3, et X est N; ou bien R2 est 4 , 5-dicyanoimidazol 2-yle, R4 est Cl, RΉ est Cl, R13 est CF3, et X est =C-C1. et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique, pour la préparation d'une composition contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats.
20. Utilisation selon la revendication 19, pour la préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18.
21. Procédé de lutte contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats, caractérisés en ce que l'on traite l'animal, préventivement ou curativement, par administration en doses et proportions efficacement paraciticides, d'une part d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I)
Figure imgf000029_0001
G)
dans laquelle :
R1 est un atome d'halogène, CN ou méth le ; R2 est S(0)nR3 ou 4 , 5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl ;
R3 est alkyl ou haloalkyl ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, ou C(0)OR7, alkyl, haloalkyl ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ; Rs et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C(O) alkyl, S(0)rCF3 ou alcoxycarbonyle ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ;
R8 représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyl ou un atome d ' hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, ou alkyl ; RΉ et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant préférés ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SFg ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R4 est NH2, RΉ est Cl, R13 est CF3, et X est N ; ou bien R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle, R4 est Cl, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est =C-C1 et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique .
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le parasiticide (B) est choisi dans le groupe formé par les avermectines, 1 ' ivermectine,
1 'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les milbé- mycines et les dérivés de ces composés-
23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 et 22, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par administration d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par une administration au-dessous d'une administration quotidienne, notamment par une administration bi ou trimestrielle, de préférence mensuelle.
25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce que les composés (A) et (B) sont administrés sous une forme à libération ou relargage lent.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par administration, par une voie permettant une distribution systémique, d'un mélange de deux formulations à libération contrôlée, l'une contenant le composé (A) et l'autre le composé (B).
27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par voie systémique, notamment par voie orale ou parentérale.
28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par administration topique, notamment à l'aide d'une formulation de type spot on.
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