BRPI0802255A2 - composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatos - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO DE USO TóPICO PARA CONTROLE DE ECTOPARASITOS EM CãES E GATOS. A presente invenção trata de uma nova formulação tópica (drop spot) para controle de ectoparasitos de cães e gatos, a qual compreende o princípio ativo Fipronil e/ou seus derivados e sais, além de antioxidantes e um veículo adequado. A utilização de um solvente orgânico com função carreador transdérmico, faz com que o produto tenha um período residual maior e conseqúentemente uma maior eficácia.
Description
COMPOSIÇÃO DE USO TÓPICO PARA CONTROLE DE ECTOPARASITOS EMCÃES E GATOS
CAMPO DE APLICAÇÃO
A presente invenção trata-se de uma formulação de uso tópico (drop spof) para utilização na veterinária para o tratamento e controle das dermatopatiasparasitárias de cães e gatos, principalmente puliciose e ixodidiose.
ESTADO DA TÉCNICA
As dermatopatias de origem parasitária são incriminadas como a maior partedas alterações dermatológicas encontradas na rotina clinica de pequenos animais,assumindo um papel de destaque em diversas espécies de animais domésticos,não só pela magnitude de sua ocorrência, como pela importância médico-veterinária inerente a algumas delas.
A medicina veterinária tem atingido importantes avanços em relação aoconhecimento, tratamento e controle das dermatopatias parasitárias dos animais de companhia (principalmente cães e gatos). O controle e tratamento da infestação porpulgas, carrapatos e sarnas tem sido um dos primeiros objetivos das empresasfarmacêuticas veterinárias, não somente pelo desconforto causado, como também,pelas doenças transmitidas por eles aos animais (babesiose, erliquiose eleishmaniose) e aos seres humanos (febre maculosa).
A puliciose, ou infestações causadas por pulgas, é uma ocorrência comumem animais domésticos e em ambientes domiciliares. A principal pulga que infestacães e gatos é a Ctenocephalides felis felis, de ocorrência elevada, principalmentenos países tropicais e temperados. As pulgas são hospedeiras intermediárias docestóide de cães e gatos Dipylidium caninum, do filarídeo parasito de cães
Dipetalonema reconditum, vetor da rickettsiose felina (Rickettsia felis), da doençada arranhadura do gato (Bartonella henseale) e da micoplasmose canina(Mycoplasma haemocanis) e felina {Mycoplasma haemofelis); mais recentementefoi descrito seu envolvimento na transmissão do vírus da leucemia felina e suapossível participação na epidemiologia da leishmaniose canina.
A pulga também está relacionada à Dermatite Alérgica a Picada de Pulga(DAPP) em cães e gatos, provocada pela ação da saliva, que contém substânciasalergênicas que causam reações cutâneas intensas em animais hipersensíveis. Ossintomas distribuem-se de forma característica pela parte interna da coxa e doabdômen e ao longo da espinha dorsal e dos quartos traseiros; freqüentemente oanimal perde pêlo e a pele fica vermelha e irritada. Em casos mais intensos, osanimais apresentam nódulos inchados e com crostas, lesões com pus e placascutâneas amareladas. Não há predisposição sexual ou etária, porém a maioria doscasos ocorre entre dois e cinco anos de idade.
A ixodidiose ou infestação por carrapatos, que acometem os países de climatropical, é causada principalmente pelo Rhipicephalus sanguineus. Essa espécieaproveitou o crescimento das grandes cidades e o aquecimento central promovidopelas edificações para disseminar-se através da zona urbana, onde freqüentementedá origem a enormes populações de difícil tratamento e controle e que causaminúmeros prejuízos aos animais devido à espoliação sangüínea, podendo causaranemia e em casos severos a morte do animal, além de causar irritação, prurido eperda do apetite. Os carrapatos podem transmitir inúmeras doenças aos cães comoa babesiose canina causada pela Babesia canis e a erliquiose canina causada pelaEhrlichia canis.
O ácaro Otodectes cynotis habita o conduto auditivo de várias espéciesanimais, principalmente cães e gatos, sendo a infestação denominada sarnaotodécica. A transmissão ocorre por contato direto, sendo os ácaros altamentecontagiosos. O ciclo de vida se passa todo sobre os hospedeiros, durando em tornode três semanas. É um parasito bastante ativo e sua presença está, geralmente,associada ao prurido e ao aumento na produção de secreção, que pode gerarinfecções secundárias bacterianas e fúngicas e causar grande incômodo aosanimais.
A escabiose, causada por outro ácaro de grande importância veterinária,Sarcoptes scabiei, é uma doença debilitante, extremamente pruriginosa e queapresenta características endêmicas entre humanos, animais domésticos esilvestres em todo o mundo. Este parasito passa todo seu ciclo de vida, que duraem torno de três semanas, no hospedeiro.
Atualmente existem inúmeros compostos de vários grupos químicos quepodem ser utilizados no controle dos ectoparasitos de animais. Entre estes grupospodemos citar os organoclorados (cuja utilização está atualmente proibida),organofosforados, piretrinas, piretróides, fenilpirazol, lactonas macrocíclicas,neonicotinóides, além dos reguladores de crescimento de insetos (IGR - InsectGrowth Regulatoi).
O fipronil é uma molécula sintética pertencente ao grupo químico fenilpirazolque tem como principal característica a elevada eficácia inseticida e acaricida, suaampla margem de segurança e longo poder residual. O fipronil é indicado para otratamento e prevenção das ectoparasitoses (pulgas, carrapatos e sarna) dos cãese gatos. Trabalhos demonstram a sua eficiência como acaricida em cães e gatosem aplicações semanais por até 4 a 6 semanas, sendo a sua aplicação por viatópica (spray e pour on).
O fipronil possui um modo de ação diferente dos inseticidas/acaricidasclássicos. É uma molécula extremamente ativa, causando interrupção na funçãonormal dos neurônios. Age ligando-se aos receptores GABA, bloqueando os canaisde cloro dos neurônios do sistema nervoso central. O receptor GABA é responsávelpela inibição da atividade neuronal (previne a estimulação excessiva dosneurônios). Quando as funções do sistema nervoso são bloqueadas pelo fipronil, oresultado é uma hiperexcitação neuronal e morte dos parasitos. O fipronil mata osectoparasitos por contato com o pêlo.
Nas formulações drop spot, observa-se, a partir do local de aplicação, atranslocação do fipronil, por difusão passiva, através das secreções sebaceaspresentes nos pêlos e na pele. Essa particularidade do fipronil garante,independentemente da formulação, sua persistência em altas concentrações nacobertura pilosa de cães e gatos, garantindo sua eficácia mesmo quando osanimais são molhados ou banhados. O fipronil, quando aplicado topicamente,distribui-se rapidamente através da epiderme e das unidades pilossebáceas,armazenando-se nas glândulas sebaceas, sendo liberado gradualmente via duetosfoliculares. Estudos realizados em ratos para avaliar a absorção, distribuição,metabolismo, excreção e farmacocinética do fipronil provou que após administraçãooral os metabólitos são eliminados pelas fezes (45-75%) e urina (5-25%). Resíduosdo produto foram encontrados na gordura, glândula adrenal, pâncreas, pele, fígado,rim e músculo. O estudo de farmacocinética mostrou que a meia vida plasmática dofipronil varia entre 149 e 200 horas após a administração do produto por via oral.
Um estudo realizado em cães da raça Beagle foi conduzido com o objetivode determinar a distribuição e absorção do fipronil, quando administradotopicamente. Para tanto, procedeu-se a marcação do fipronil com 14C que foiadministrada pela via tópica na dose de 12 mg/kg. Posteriormente, biópsias de peleforam realizadas (5 mm2) nos dias 3; 7; 15; 21; 29 e 56 após a aplicação. Daanálise destes fragmentos de pele retirados da região lombar, foi determinado que,entre os dias 7 e 56, o 14C-fipronil encontrava-se em altas concentrações no estratocórneo e nas glândulas sebaceas. Foi observado o fenômeno de que o acúmulo do14C-fipronil no sebo se dava pela sua migração através da pele e dos pêlos. Noentanto, não foi detectada nenhuma radioatividade na hipoderme, no tecido adiposoe nem nas células da camada basal da epiderme, o que revela que o fipronilpraticamente não é absorvido. A longa persistência da radioatividade nas estruturascutâneas e nos pêlos mantém boa concordância com a duração da atividade dofipronil após a aplicação tópica.
O fipronil possui uma ampla margem de segurança em virtude da diferençaestrutural do receptor GABA dos invertebrados e dos vertebrados, justificando suasegurança e a sua utilização em cadelas e gatas gestantes ou em lactação, emfilhotes, animais adultos e idosos. Estudos realizados em animais de laboratóriocomprovaram que o fipronil não é carcinogênico, teratogênico ou mutagênico,mostrando assim sua segurança no uso em fêmeas prenhes e animais jovens.
Muitos documentos tratam de formulações a base de fipronil e suasassociações para o controle de ectoparasitos de cães e gatos. Um exemplo é odocumento PI 9510073 3, que trata de uma formulação para combate de pulgas ecarrapatos, cujos veículos são um inibidor de cristalização (polivinilpilorridona) e umsolvente orgânico (acetona). Outro exemplo seria uma formulação a base de fipronilassociado a um inibidor de crescimento, para o controle de pulgas e carrapatos(PI9702150 4).
OBJETIVOS
A presente invenção refere-se a uma nova formulação utilizável no controlee tratamento das dermatopatias parasitárias de cães e gatos, principalmente apuliciose e ixodidiose. Isto porque reúne uma molécula de ação letal (efeito "knockdown") sobre os ectoparasitos, causando um rápido alívio aos animais. A utilizaçãode um solvente orgânico, que tem a função anti-cristalizante e de ser um carreadortransdérmico, faz com que o produto tenha um período residual maior econseqüentemente uma maior eficácia.
DESCRICÀO RESUMIDA DA INVENÇÃO
A presente invenção trata de composição de uso tópico para controle deectoparasitos de cães e gatos, compreendendo o princípio ativo Fipronil e/ou seusderivados e sais, formulado com um ou mais carreadores transdérmicos quefacilitam a absorção do produto pela via tópica, aumentando assim, a sua eficáciano combate aos ectoparasitos de cães e gatos, além de anti-oxidantes e veículoadequado.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção trata de formulação de uso tópico, preferencialmente"drop spot", para controle de ectoparasitos de cães e gatos, a qual compreende oprincípio ativo Fipronil e/ou seus derivados e sais, um carreador transdérmico, alémde anti-oxidantes e veículo adequado.
A composição "drop spot' refere-se a uma composição de uso tópico que éaplicado em apenas um ponto do corpo do animal (pescoço). A partir deste ponto, oprincípio se distribui rapidamente por toda a superfície corpórea, conferindo assimuma proteção generalizada. O Fipronil desloca-se através da epiderme,armazenando-se nas glândulas sebáceas, sendo liberado gradativamente, via dutosfoliculares.
O produto é uma formulação inovadora, cuja composição é diferenciadadevido à utilização de um carreador transdérmico, ou seja, um solvente orgânico quefacilita a absorção do produto pela via tópica, aumentando assim a sua eficácia nocontrole e tratamentos das dermatopatias parasitárias, principalmente a ixodidiose epuliciose que acometem os cães e gatos.
A dose recomendada de Fipronil para o combate e controle dos ectoparasitosde cães e gatos é de 6,7 mg/kg, sendo a concentração no produto final de 10%, ouseja, 100 mg/mL, o que eqüivale a 0,67 mL/10 kg de peso vivo do animal. Aformulação é dita em proporções ideais, sendo que o componente principalpode variar obedecendo à seguinte faixa:
Fipronil a 100%............................... 80,0 a 120,0 mg/mL (80 a 120%)
Os solventes orgânicos empregados na composição, que funcionam comocarreadores transdérmicos e agentes anti-cristalizantes, podem ser escolhidosentre dimetilsulfóxido, álcool etílico, ácidos láticos, álcool alifático contendo de 1 a 5carbonos, ácidos orgânicos, propilenoglicol e seus derivados, isoparafinas, ésteralquilbenzílicos, éster dialquílicos, éster benzilbenzílicos, cetonas alifáticas,hidrocarbonetos alifáticos, etilenoglicol e seus derivados, poliálcoois pirrolidonas eseus derivados, oleato de etila.
Para efeito desta invenção o carreador transdérmico é preferencialmente odimetilsulfóxido, que pode ser utilizado numa faixa de concentração entre 50% a90% da formulação, sendo que dados de literatura e provas de eficácia realizadas acampo nas espécies alvos (cão e gato), indicam que a concentração preferencialdeste carreador é de 80% da formulação, ou seja, 80 ml_ de dimetilsulfóxido em100ml_ do produto.
A invenção contempla ainda em sua formulação a inclusão de antioxidantescomo o butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), ácido ascórbico,palmitato de ascorbila, monotioglicerol, propilgallato, dióxido de enxofre, tocoferol,tocoferol acetato, soluções oleosas de tocoferol, que apresentam a função deconservar as características físico-químicas do produto. Entre os antioxidantes,emprega-se preferencialmente butilhidroxianisol (BHA) e butilhidroxitolueno (BHT).
Como veículo, a formulação pode conter álcool isopropílico, álcool etílico oupropilenoglicol, mas preferencialmente álcool isopropílico.
Para a fabricação de 100 litros de solução, apresentam-se asseguintes faixas quali-quantitativas e respectivos componentes básicos:
Fipronil a 100% 5,00 a 20,00 Kg
Butilhidroxianisol (BHA) 0,015 a 0,022 Kg
Butilhidroxitolueno (BHT) 0,007 a 0,011 Kg
Dimetilsuifóxido 50,00 a 90,00 L
Álcool Isopropílico q.s.p. 100,00 L
As concentrações preferenciais de butilhidroxianisol e butilhidroxitoluenosão de 0,18mg/ml_ e 0,09 mg/mL, respectivamente.
Segundo a presente invenção, a formulação é indicada para controle deectoparasitos de cães e gatos, que podem ser pulgas (Ctenocephalides felis felis eCtenocephalides canis), ácaros (Sarcoptes scabiei var. canis., Notoedres cati,Otodectes cynotis.) e carrapatos (Rhipicephalus sanguineus, Amblyoma spp., Ixodes spp.).
Esta formulação também é indicada como auxiliar no controle dasinfestações por cestódeos (Dipylidium caninum) que acometem cães e gatos, umavez que as pulgas são hospedeiros intermediários desta tênia. Combate, ainda, ocarrapato dos cães (Rhipicephalus sanguineus), fato essencial já que este éresponsável pela transmissão de babesiose e erliquiose caninas, doençascausadas pela Babesia canis e Erlichia canis, respectivamente. Auxilia, também, notratamento e controle da Dermatite Alérgica a Picada de Pulga (DAPP) e pode serutilizado no controle dos ácaros causadores das sarnas otodécica (Otodectescynotis) e sarna sarcóptica (Sarcoptes scabiei).
Seguem abaixo os exemplos que contemplam o processo produtivo, amargem de segurança e eficácia do produto, apenas com o intuito de melhorcaracterizar a invenção, porém sem a intenção de restringir a formulação aquidescrita.Exemplo 1: Processo de obtenção do produto
A) Em um tanque de aço inox com capacidade adequada carregar, sobagitação, 90% do Dimetilsulfóxido;
B) Sob agitação carregar o Fipronil e agitar até total dissolução.
C) Adicionar o Isopropanol, o butilhidroxianisol e o butilhidroxitolueno eagitar até obter uma solução límpida.
D) Completar o volume com o restante do Dimetilsulfóxido.
E) Agitar por 15 minutos.
F) Filtrar o produto para recipiente devidamente limpo e identificado usando:
• Pré-filtro: elemento filtrante de 5 micra
• Filtro terminal: elemento filtrante de 1 micra
• Carcaça de Aço inóx ou plástico
G) Coletar uma amostra de 100ml do produto e enviar ao Controle deQualidade para efetuar análise físico-química.
H) Após liberação do Controle de Qualidade o produto aguarda a liberaçãodo setor de envase para sua transferência.
I) Rotular as bisnagas previamente, se necessário.
J) Regular e envasar o produto obedecendo às quantidades descritas naOrdem de Produção no limite de variação especificado.
K) Controlar o volume a cada 15 minutos, registrando os valores obtidos nográfico de Peso/Volume.
L) Realizar a embalagem final.
Exemplo 2: Margem de segurança
Para demonstrar a segurança da formulação inventada, foram realizadostestes de segurança em animais de laboratórios e na espécie alvo (cães e gatos).
Os testes realizados foram:
1. Teste de toxicidade oral aguda para ratos
2. Teste de toxicidade cutânea para ratos
3. Teste de sensibilização dérmica
4. Teste de Segurança em cães e gatos
O teste de toxicidade oral aguda para ratos foi realizado com o objetivo deobter informações do potencial de letalidade oral da formulação, em ratos (Rattusnorvegicus, linhagem Wistar). Foram utilizados 6 animais (3 machos e 3 fêmeas)que receberam por via oral o produto na dose de 2.000 mg/kg. Os animais foramobservados por um período de 14 dias quanto às alterações em pele, pêlos, olhos,mucosas; além de dispnéia, alterações comportamentais, tremores, convulsões,salivação, diarréia, letargia, sonolência, coma e morte. Durante o período de teste,não foram observados sinais evidentes de toxicidade após a administração daformulação pela via oral na dose máxima recomendada. Portanto, de acordo com aclassificação do GHS (Tabela 1 abaixo), a toxicidade do produto pode serclassificada na categoria 5 e a DL 50 do produto pode ser considerada superior adose máxima recomendada de 2.000 mg/kg.
Tabela 1. Classificação toxicológica segundo GHS
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O teste de toxicidade cutânea aguda para ratos foi realizado com o objetivode obter informações do potencial de toxicidade dérmica da formulação, em ratos(Rattus novergicus, linhagem Wistar). Foram utilizados 10 animais (5 machos e 5fêmeas), que tiveram o pêlo dorsal do tronco removidos e raspados. Esses animaisforam pesados e identificados individualmente com canetas coloridas. O volumeutilizado foi calculado de acordo com o peso corpóreo na dose de 4.000 mg/kg eaplicado uniformemente sobre um área de aproximadamente 10% da área total dasuperfície do corpo do animal. Para manter o produto em contato com a pele doanimal e evitar a ingestão ou inalação, os mesmos foram alojados individualmenteem caixas pequenas, de forma a dificultar qualquer movimentação. Ao final doperíodo de 24 horas de exposição, os resíduos do produto foram removidos. Osratos foram observados por um período de 14 dias quanto à ocorrência dealterações em pele, pêlos, olhos, mucosas, dispnéia, alterações comportamentais,tremores, convulsões, salivação, diarréia, letargia, sonolência, coma e morte. Todosos animais apresentaram aumento de peso durante o período de teste; não foramobservadas, nos animais tratados, outras alterações. De acordo com o protocolointernacional utilizado, a toxicidade cutânea aguda pode ser considerada superior a4.000 mg/kg.
O teste de sensibilização dérmica foi realizado com objetivo de obterinformações sobre os efeitos sensibilizantes da formulação na pele de cobaias,definido por reações imunológicas que em animais de laboratório se caracterizampelo aparecimento de edemas e eritemas. No teste foram utilizados 30 animaisdivididos em 2 grupos (Controle: 10 animais e Tratado: 20 animais). O grupo tratadorecebeu 3 aplicações tópicas do produto sem diluição, enquanto o grupo controlerecebeu 3 aplicações de água deionizada; todas no mesmo local, por 2 semanas(dia 0, dia 6-8, dia 13-15) consecutivas, por um período de 6 horas. Os animaispermaneceram sem receber tratamento após o término do período de indução, deforma a permitir o desenvolvimento do estado de hipersensibilidade. No dia 27-29foi realizada a exposição de desafio. Um patch embebido com o produto foiaplicado no flanco direito (não tratado), previamente tricotomizada de todos osanimais, e mantido por 6 horas. Após 24 e 48 horas da remoção do patch, foramrealizadas avaliações da presença de eritema e edema. Os animais foram pesadosno início e no término do teste. A formulação, nas condições de teste, foi classificado como não sensibilizante.
0 teste de segurança em cães e gatos foi realizado com o objetivo deidentificar quaisquer reações dermatológicas ou sistêmicas após a aplicação doproduto. No teste foram utilizados 60 cães e 48 gatos de diversas raças, idades esexo, divididos em 5 grupos de 12 animais para cães e 4 grupos de 12 animais paragatos:
• 12 cães (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças, com idade entre 1e 2 meses de idade (neonatos) tratados com a formulação;
• 12 cães (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças, com idade maiorque 2 meses até 1 ano e Vz (filhotes) tratados com a formulação;
. 12 cães (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças com idade maior
que 1 ano e Vz até sete anos (adultos) tratados com a formulação;
• 12 cães (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças com idade maiorque sete anos (idosos) a formulação;
• 12 cães, fêmeas, prenhes, em diversos estágios de gestação tratados com a formulação.
• 12 gatos (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças, com idade entre
1 e 2 meses de idade (neonatos) tratados com a formulação;
• 12 gatos (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças, com idade maiorque 2 meses até 1 ano e Vz (filhotes) tratados com a formulação;• 12 gatos (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças com idade maiorque 1 ano e Vá até sete anos (adultos) tratados com a formulação;
• 12 gatos (6 machos e 6 fêmeas) de diversas raças com idade maiorque sete anos (idosos a formulação;
A formulação mostrou-se segura quando utilizado em cães de diversasraças, idade, sexo e em vários estágios de gestação, não apresentando nenhumaalteração morfológica, comportamental ou sinais de intoxicação. Em fêmeasprenhes não causou alterações fetais ou abortos.Exemplo 3: Testes de eficácia pulguicida da formulação em cães
A formulação a base de fipronil mais um solvente orgânico, que serve comoum carreador transdérmico na presente invenção, sob a forma drop spot,demonstrou uma excelente atividade pulguicida (Ctenocephalides felis felis) noteste controlado em cães.
No estudo de eficácia pulguicida foram utilizados 12 cães divididos em 2grupos de 6 animais cada:
• Grupo Controle: 6 cães artificialmente infestados com pulgas e nãotratados;
• Grupo Tratado: 6 cães artificialmente infestados com pulgas e tratadoscom a formulação.
Cada animal foi infestado com 100 pulgas (50 machos e 50 fêmeas) adultasnão alimentadas oriundas da colônia laboratorial. Os animais foram infestados nosdias: -1, +5, +12, +19, +26, +33 e avaliados 48 horas após cada infestação: dias +2, +7, +14, +21, +28 e + 35. As avaliações dos animais foram realizadas com oauxílio de um pente fino próprio para retirada de pulgas. As pulgas recuperadasforam quantificadas e fixadas em álcool 70°GL.
A eficácia pulguicida foi calculada com base na seguinte fórmula:Porcentagem de eficácia = (número médio de pulgas vivas recuperadas no grupocontrole - numero médio de pulgas vivas recuperadas no grupo medicado) /(número médio de pulgas vivas recuperadas no grupo controle) x 100.
A formulação se mostrou eficaz no controle de pulgas em cães por até 35dias, sem a necessidade de outra aplicação, como demonstrado na figura 1, ondeas barras do gráfico indicam a porcentagem de eficácia pulguicida da formulaçãodrop spot em cães ao longo dos dias pós-tratamento. O uso contínuo da formulaçãopode levar a uma descontaminação ambiental, prolongando o período de tratamento por até 90 dias.Exemplo 4: Testes de eficácia pulguicida da formulação em gatos
A formulação a base de fipronil da presente invenção, sob a forma dropspot, demonstrou uma excelente atividade pulguicida (Ctenocephalides felis felis)no teste controlado em gatos.
No estudo de eficácia pulguicida foram utilizados 12 gatos divididos em 2grupos de 6 animais:
• Grupo Controle: 6 gatos artificialmente infestados com pulgas e não tratados;
• Grupo Tratado: 6 gatos artificialmente infestados com pulgas e tratadoscom a formulação, conforme indicação de bula.
Cada animal foi infestado com 100 pulgas (50 machos e 50 fêmeas) adultasnão alimentadas oriundas da colônia laboratorial. Os animais foram infestados nosdias: -1, +5, +12, +19, +26, +33 e avaliados 48 horas após cada infestação: dias +2, +7, +14, +21, +28 e + 35. As avaliações dos animais foram realizadas com oauxílio de um pente fino próprio para retirada de pulgas. As pulgas recuperadasforam quantificadas e fixadas em álcool 70°GL
A eficácia pulguicida foi calculada com base na seguinte fórmula:Porcentagem de eficácia = (número médio de pulgas vivas recuperadas no grupocontrole - numero médio de pulgas vivas recuperadas no grupo medicado) /(número médio de pulgas vivas recuperadas no grupo controle) x 100.
A formulação se mostrou eficaz no controle de pulgas em gatos por até 35dias sem a necessidade de outra aplicação, como demonstrado na figura 2, ondeas barras do gráfico indicam a porcentagem de eficácia pulguicida da formulaçãodrop spot em gatos ao longo dos dias pós-tratamento. O uso contínuo desta podelevar a uma descontam inação ambiental, prolongando o período de tratamento poraté 90 dias.
Exemplo 5: Teste de eficácia carrapaticida em cães
A formulação da presente invenção, sob a forma drop spot, demonstrou umaexcelente atividade carrapaticida no teste controlado em cães par Riphicephalussanguineus.
No estudo foram utilizados 12 animais divididos em 2 grupos de 6 animaiscada, assim fixados:
• Grupo Controle: 6 cães artificialmente infestados com carrapatos e nãotratados;• Grupo Tratado: 6 cães artificialmente infestados com carrapatos etratados com a formulação, conforme indicação de bula.
Cada animal foi infestado com 50 carrapatos (25 machos e 25 fêmeas)adultos não alimentados, oriundos de colônia laboratorial. Os animais foraminfestados nos dias: -2, +5, +12, +19, +26, +33 e avaliados 48 horas após cadainfestação: dias + 2, +7, +14, +21, +28 e + 35. As avaliações dos animais foramrealizadas com o auxílio de um pente fino próprio para retirada de carrapatos. Oscarrapatos recuperados foram quantificados e fixados em álcool 70°GL.
A eficácia carrapaticida foi calculada com base na seguinte fórmula:
Porcentagem de eficácia = (número médio de carrapatos vivos recuperados nogrupo controle - numero médio de carrapatos vivos recuperados no grupomedicado) / (número médio de carrapatos vivos recuperados no grupo controle) x 100.
A formulação se mostrou eficaz no controle de carrapatos em cães por até30 dias, como demonstrado na figura 3, onde as barras do gráfico indicam aporcentagem de eficácia carrapaticida de formulação drop spot em cães ao longodos dias pós tratamento.
Exemplo 6: Avaliação do resíduo de Fipronil, em pêlos de cães tratados com aformulação, no controle de formas evolutivas de Ctenocephalides felis felispresentes no ambiente:
Para avaliação do efeito residual em pêlos de cães tratados com aformulação, foram testados 12 animais:
• Grupo Controle: 6 animais foram mantidos como controle e semtratamento;
• Grupo Tratado: 6 animais foram tratados com a formulação.
Quarenta e oito horas após o tratamento, os animais foram submetidos àtricotomia em regiões distintas do corpo (cernelha, dorso, base da cauda, ventre elados direito e esquerdo). Os pêlos tricotomizados de cada região foramhomogeneizados e acondicionados em placas de Petri descartáveis, devidamenteidentificadas com o dia do desafio, o nome do animal e o grupo ao qual pertencia.Foi utilizado 0,02 g de pêlo do grupo correspondente em cada tubo de ensaio. Osdesafios foram realizados nos dias +7, +14, +21, +28 e + 35. Todo materialrelacionado às pulgas foi oriundo de colônia laboratorial.
Para a avaliação da atividade adulticida, foram utilizadas 10 pulgas adultasnão alimentadas por tubo de ensaio em seis repetições (uma por cão), perfazendoum total de 60 adultos por grupo (controle e tratado). Os tubos foram vedados comtecido de nylon e elástico para impedir que os exemplares escapassem. No dia +2,foi adicionado o pêlo dos cães tratados com a formulação correspondente e o pêlodos cães do grupo controle aos tubos contendo os adultos devidamenteidentificados. O material foi avaliado com 10 minutos, 30 minutos, 2 horas, 8 horas,16 horas e 24 horas, com o auxílio de microscópio estereoscópico. O critério deavaliação utilizado foi a motilidade, ou seja, pulgas que apresentassemmovimentação foram consideradas vivas. Foram realizados novos desafios,utilizando-se a mesma metodologia descrita anteriormente, nos dias +7, +14, +21,+28 e +35. A formulação mostrou ser eficaz no auxilio ao controle das pulgasadultas no ambiente por até 35 dias após o tratamento (figura 4, onde o gráficorepresenta a porcentagem de eficácia residual em pêlos de cães tratados com aformulação drop spot no controle de pulgas adultas). O seu efeito máximo, acimade 90%, ocorreu após 16 horas de contato da pulga com o pêlo do animal tratado.
Para a avaliação da atividade larvicida, foram utilizadas 10 larvas de C. felisfelis, por tubo de ensaio em seis repetições, perfazendo um total de 60 larvas porgrupo (controle e tratado). Junto às larvas foram adicionadas 0,5g de uma dietanecessária para manutenção das larvas. Os tubos foram vedados com tecido denylon e elástico. Vinte dias após cada dia de desafio, o material foi fixado comálcool 70° GL e avaliado com o auxílio de microscópio estereoscópico, para verificarse o ciclo da pulga se completou com sucesso até a fase adulta. O produto mostrouser eficaz no auxilio ao controle das formas larvais no ambiente por até 14 diasapós o tratamento (figura 5, onde o gráfico representa a porcentagem de eficáciaresidual em pêlos de cães tratados com a formulação, no controle de larvas).
Para a avaliação da atividade ovicida, foram utilizados 10 ovos de C. felisfelis, por tubo de ensaio em seis repetições, perfazendo um total de 60 ovos porgrupo (controle e tratado). Os tubos foram vedados com tecido de nylon e elástico.Após um período de 72 horas de cada desafio, o material foi fixado com álcool 70°GL e avaliado com o auxílio de microscópio estereoscópico. O produto mostrou ser eficaz no auxilio ao controle das formas larvais no ambiente por até 28 dias após otratamento, como demonstrado na figura 6, cujo gráfico representa a eficáciaresidual em pêlos de cães tratados com a formulação no controle de ovos.
Exemplo 7: Teste de Eficácia Pós-Banho
No teste de eficácia carrapaticida em cães pós-banho foram utilizados 24 animais divididos em 4 grupos com 6 animais cada:• Grupo controle: 6 animais infestados com 50 carrapatos adultos (25fêmeas e 25 machos) sem banho e sem tratamento.
• Grupo I: 6 animais infestados com 50 carrapatos adultos (25 fêmeas e 25machos) tratados com a formulação e sem banho.
• Grupo II: 6 animais infestados com 50 carrapatos adultos (25 fêmeas e 25machos) tratados com a formulação, após serem banhados com saboneteneutro uma única vez.
• Grupo III: 6 animais infestados com 50 carrapatos adultos (25 fêmeas e 25machos) tratados com a formulação, após serem banhados com saboneteneutro. Os cães foram banhados semanalmente.
Os resultados estão representados na figura 7, onde o gráfico representa aeficácia carrapaticida (%) após diferentes períodos pós-banho, nos grupos I(aplicação sem banho), II (aplicação + banho único) e III (aplicação + banhosemanal).
Para o teste de eficácia pulguicida em cães pós-banho foram utilizados 24animais divididos em 4 grupos com 6 animais cada:
• Grupo Controle: 6 animais infestados com 100 pulgas adultas (50 fêmeas e50 machos) sem banho e sem tratamento.
• Grupo I: 6 animais infestados com 100 pulgas adultas (50 fêmeas e 50machos) tratadas com a formulação e sem banho.
• Grupo II: 6 animais infestados com 100 pulgas adultas (50 fêmeas e 50machos) tratadas com a formulação, após serem banhadas com saboneteneutro uma única vez.
• Grupo III: 6 animais infestados com 100 pulgas adultas (50 fêmeas e 50machos) tratadas com a formulação, após serem banhados com saboneteneutro. Os cães foram banhados semanalmente.
Os resultados estão representados na figura 8, onde o gráfico representa aeficácia pulguicida (%) após diferentes períodos pós-banho, nos grupos I (aplicaçãosem banho), II (aplicação + banho único) e III (aplicação + banho semanal).
Exemplo 8: Teste de Eficácia Sarnicida
O teste de eficácia sarnicida foi realizado para o tratamento da sarnasarcóptica (Sarcoptes scabei) e otodécica (Otodectes cynotis). O ensaioenvolvendo a formulação à base de fipronil e o solvente carreador transdérmico foirealizado em cães infestados naturalmente.No teste de eficácia para sarna sarcóptica, a fórmula testada foi aplicada porvia tópica, dorso do animal, no dia 0 (dia do exame e tratamento do animal) e no dia+15 (número de dias após o primeiro tratamento), sendo que posteriormente, todosanimais foram avaliados até o dia +45 pós-tratamento, sem que ocorresse recidivado quadro. A formulação foi 100% eficaz no tratamento (figura 9, onde o gráficorepresenta a eficácia sarnicida (%) sobre Sarcoptes scabei, após diferentesperíodos pós-aplicação).
Para o teste de eficácia para sarna otodécica, a fórmula testada foiadministrada aplicando-se 3 gotas no pavilhão auricular dos animais infestados e orestando administrado por via tópica no dorso do animal. O tratamento repetiu-seno dia +15 pós-tratamento e os animais foram avaliados até o dia +45, sem queocorresse recidiva do quadro; a formulação foi 100% eficaz no tratamento (figura10, onde o gráfico representa a eficácia sarnicida (%) sobre Otodectes cynotis,após diferentes períodos pós-aplicação).
Exemplo 9: Formulações
A fim de obter uma solução ideal, a presente invenção prevê que para cada100ml_ a formulação contenha os princípios ativos e excipientes arranjados naseguinte relação quali-quantitativa:
FIPRONIL 10 g
BUTILHIDROXIANIZOL 18 mg
BUTILHIDROXITOLUENO 9 mg
DIMETILSULFÓXIDO 80 ml_
ÁLCOOL ISOPROPÍLICO q.s.p. 100 mL
Claims (15)
1. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos de cães e gatoscaracterizados por compreender fipronil e/ou seus derivados e sais, além de umcarreador transdérmico, antioxidantes e veículo.
2. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 1 caracterizada pelo fato dos carreadores transdérmicospoderem ser escolhidos entre: dimetilsulfóxido, álcool etílico, ácido lático, álcoolalifático contendo de 1 a 5 carbonos, ácidos orgânicos, propilenoglicol e seusderivados, isoparafinas, éster alquilbenzílicos, éster dialquílicos, ésterbenzilbenzílicos, cetonas alifáticas, hidrocarbonetos alifáticos, etilenoglicol eseus derivados, poliálcoois pirrolidonas e seus derivados, oleato de etila.
3. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 2, caracterizada pelo fato do carreador transdérmico ser,preferencialmente, dimetilsulfóxido.
4. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 1 caracterizada pelos antioxidantes serem escolhidosentre: butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ácido ascórbico, palmitato deascorbila, monotioglicerol, propilgallato, dióxido de enxofre, tocoferol, tocoferolacetato, soluções oleosas de tocoferol.
5. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 4, caracterizada pelo fato dos antioxidantes serem,preferencialmente, butilhidroxianisol e butilhidroxitolueno.
6. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 1 caracterizada pelo veículo ser escolhido entre: álcoolisopropílico, álcool etílico, propilenoglicol.
7. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 6 caracterizada pelo fato do veículo ser,preferencialmente, álcool isopropílico.
8. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 1 caracterizada pelo fato da concentração do princípioativo variar entre 50 mg/mL e 200 mg/mL.
9. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 8 caracterizada pelo fato de empregar 100 mg/mL defipronil ou a concentração equivalente de seus derivados ou sais.
10. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 5, caracterizada pelo fato da concentração deantioxidantes variar entre 0,144 a 0,216 mg/mL de butilhidroxianisol e 0,072 a 0,108 mg/mL de butilhidroxitolueno.
11. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicações 1, 5 e 10, caracterizada pelo fato de compreender 0,18mg/mL de butilhidroxianisol e 0,09 mg/mL de butilhidroxitolueno.
12. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 3, caracterizada pelo fato da concentração dodimetilsulfóxido estar entre 50% a 90% da formulação.
13. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatossegundo reivindicação 3 e 12, caracterizada pelo fato da concentração dodimetilsulfóxido ser preferencialmente de 80%.
14. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães egatos, segundo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender:- fipronil;dimetilsulfóxido;butilhidroxianisol;- butilhidroxitolueno;- álcool isopropílico.
15. Composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães egatos, segundo a reivindicação 1, caracterizada por ser empregada no combatea pulgas, ácaros, carrapatos.
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