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DE1965963B2 - Steroidoxazolidine und steroidoxazolidinoxazine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Steroidoxazolidine und steroidoxazolidinoxazine und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE1965963B2
DE1965963B2 DE19691965963 DE1965963A DE1965963B2 DE 1965963 B2 DE1965963 B2 DE 1965963B2 DE 19691965963 DE19691965963 DE 19691965963 DE 1965963 A DE1965963 A DE 1965963A DE 1965963 B2 DE1965963 B2 DE 1965963B2
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DE
Germany
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diene
dione
dihydroxy
fluoro
compound
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Application number
DE19691965963
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English (en)
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DE1965963C (de
DE1965963A1 (de
Inventor
Giangiacomo Winters Giongo Mailand Nathansohn (Italien)
Original Assignee
Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
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Publication date
Application filed by Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien) filed Critical Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
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Publication of DE1965963B2 publication Critical patent/DE1965963B2/de
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Publication of DE1965963C publication Critical patent/DE1965963C/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

HO
CH2R1
NH,
OH
in der R1 die Hydroxy- oder Benzoyloxygruppe ist, mit Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd oder Dimethoxypropan bei einer Temperatur, die zwischen 00C und der Siedetemperatur der Carbonylverbindung bzw. ihres funktioneilen Derivates liegt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
CH2R1
HO
NH
azoxyverbindungen mit Acetaldehyd bzw. Formaldehyd zu Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt :
HO
20 in der beide Substituenten R die Methylgruppe darstellen oder einer die Methylgruppe und der andere Wasserstoff ist.
35 Gegenstand der Erfindung sind Steroidoxazolidine und Steroidoxazolidinoxazine, nämlich
/1,21 -Dihydroxy^a-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion-[ 17o,l 6a-d]-oxazolidin-21-benzoat (I),
1 l0,21-Dihydroxy-9a-fluorpregna-l,4-dien-
3,20-dion-[ 17a,l6«-d]-2'-methyloxazolidin (II), dessen 21-Acetat (III) und 21-Benzoat (IV),
ll/J^l-Dihydroxy^a-fluorpregna-lA-dien-3,20-dion-[ 17o,l 6a-d]-2',2'-dimethyloxazolidin (V),
/f ,21 -Dihydroxy^a-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion-[ 17o,l 6a-d]-2'-phenyloxazolidin (VI),
9a-Fluor-l 10-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolidin-[3',4'-c]-2H-tetrahydro-1,3-oxazin-5' '-on (V 11),
9a-Fluor-ll/i-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-[17a,16a-d]-oxazolidin-[3',4'-c]-2"-methyl-2H-tetrahydro-l,3-oxazin-5"-on (VIII) und
9a-Fluor-11 ^-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-[ 17a, 16a-d]-2'-methyloxazolidin-[3 ',4'-c] 2"-methyl-2 H-tetrahydro-1,3-oxazin-5 "-on (K).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
40
CH2R1
6o
in der beide Substituenten R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellen bzw. ein SubstituentR die Methyl- e'er Phenylgruppe und der andere Wasserstoff ist, gegebenenfalls ^ie Benzoyloxygruppe durch Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls die 21ständige Hydroxygruppe in eine Acetoxygruppe überführt oder entsprechende 21-Hy-HO
in der R1 die Hydroxy- oder Benzoyloxygruppe ist,
■mit Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd oder Dimethoxypropan bei einer Temperatur, die zwischen 0° C und der Siedetemperatur der Carbonylverbindung bzw. ihres funktionellen Derivats liegt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
HO
CH2R1
CO
NH
HO
Verbindung Dosis, v/kg
oral		 Entzündungs
hemmende Wirkung
I
II
III
IV		 200
20
20
20		 25,30
34,84
34,97
34,27
20
in dor beide Substituenten R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellen bzw. ein Substituent R die Methyl- oder Phenylgruppe und der andere Wasserstoff ist, gegebenenfalls die Benzoyloxygruppe durch Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls die 21ständige 2-Hydroxygruppe in eine Acetoxygruppe überführt oder entsprechende 21-Hydroxyverbindungen mit Acetaldehyd bzw. Formaldehyd zu Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt
O /
CH, C
35
40
45
in der beide Substituenten R die Methylgruppe darstellen oder einer die Methylgruppe und der andere Wasserstoff ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung, wie die folgenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen, die unter Anwendung des Granulomtestes nach R. Meier et al, Experientia, Bd. 6, S. 1469 (1950), mit 11/?,21 - Dihydrox/pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion-[I7u,16a-d] - 2' - methyloxazolin - 21 - acetat als Vergleichssubstanz erhalten v, nrden. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt, denen die Nebenniere entfernt worden war.
60
Verbindung Dosis, y/kg Entzündungs
hemmende Wirkung
oral %
V 60 31,21
Vl 300 40,40
VII 30 31,00
Viii 100 37,76
DC 30 36,23
Vergleichs 500 46,7
substanz 1500 49,4
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man durch Hydrolyse von entsprechenden, in den britischen Patentschriften 1077 392 und 1077 393 beschriebenen in 2'-SteIIung nicht substituierten 5ΐβΓθΐΰ-[1ΐ7α,16α-α]-οχ3Ζθ1ιηβη mit einer starken Säure nach der folgenden Gleichung
Vorzugsweise bewirkt man die hydrolytische Spaltung mit einer Mischung aus verdünnter wäßriger Salzsäure und einem niederen Alkanol unter Erhitzen zum Rückfluß, so daß das Hydrochlorid des 16a-Hydroxy-17a-aminosteroids erhalten wird, aus dem man in üblicher Weise das freie Amin gewinnen kann.
Die Kondensationsreaktion zwischen dem 16«-Hydroxy-17d-aminosteroid und der Carbonylverbindung oder ihrem funktionellen Derivat, z. B. dem Acetal, kann in Gegenwart von Wasser, aber auch unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 0 und I1OO0C durchgeführt werden, auch bei einer höheren Temperatur, wenn das funktionelle Derivat der Carbonylverbindung ohne Zersetzung über 100° C siedet.
Wenn R1 in der allgemeinen Formel für das 16a-Hydroxy-17a-amiinosteroid eine freie Hydroxylgruppe ist, erhält man bei der Umsetzung eine Mischung aus dem Steroidoxazolidin und dem Steroidoxazolidinoxazin. Sie kann durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden. In dieser Mischung kann eine der beiden Komponenten überwiegen, gegebenenfalls so stark, daß sie das einzige gewinnbare Produkt darstellt. Obwohl keine allgemeine Regel besteht, kann man annehmen, daß bei der Umsetzung des 16a-Hydroxy-17a-aminosteroids mit einem Keton überwiegend das Steroidoxazolidin gebildet wird. Bei der Umsetzung mit einem Aldehyd entsteht dagegen im allgemeinen das Steroidoxazolidinoxazin. Der Reaktionsverlauf wird auch durch die Größe der in der Carbonylverbindung vorhandenen Gruppen beeinflußt, d. h., durch sterische Behinderung durch die Alkyl- und Arylgruppen R kann die Umsetzung in Richtung der Bildung der Steroidoxazolidine verschoben werden. Wenn die Steroid-
oxazolidine eine &eie 21ständige Hydroxylgruppe aufweisen, können sie durch Behandlung mit der Carbonylverbindung in Steroidoxazolidinoxazine umgewandelt werden, vorausgesetzt, es steht auch hier keine sterische Behinderung entgegen. Bedeutet wenigstens eines der Symbole R in der Strukturformel für die Steroidoxazolidine Wasserstoff, so erhält man bei der Umsetzung mit der Carbonylverbindung das gewünsciite Steroidoxazolidinoxazin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
9a-Fluor-ll0,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,2O-dion-
[17a,16a-d]-2',2'-dimethyloxazolidin '5
Zur Herstellung des Ausgangsstoff werden 100 mg 9a - Fluor - 11/i,21 - dihydroxy - pregna - 1,4 - dien-3,20-dion-[17a,16a-d]-oxazolin mit 4 ml Äthanol und 1,5 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrere Male in Äthanol aufgenommen, wobei jedesmal das Äthanol bis zur Trockne abgedampft wird. Schließlich wird der feste Rückstand in Äthanol gelöst, aus der Lösung durch Zugabe von Diäthyläther wieder ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 17a - Amino - 9a - fluor -11ß.16a,21 - tnhydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-hydrochlorid in Form von Kristallen, die bis zu einer Temperatur von 280 C nicht schmelzen. Ausbeute: 85 mg.
Analyse für C21H28FNO5HCl:
Berechnet ... C 58,66, H 6.80. Cl 8.25;
gefunden .... C 57,81, H 6,86. Cl 8.30.
Eine Suspension von 2 g des erhaltenen 17a-Amino-9a - fluor - 1 l/i,16a,21 - trihydroxy - pregna -1.4 - dien-3,20-dion-hydrochlorids in 11 ml Dimethylformamid und 24 ml 2,2-Dimethoxypropan wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wird von Feststoffen abfiltriert, mit Aktivkohle behandelt und erneut filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zunächst mit 5 ml Methanol gewaschen und dann aus 150 ml Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 0,97 g 9a-Fluor- 1M,21 -dihydroxy - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion - [ 17a, 16a-d ] - 2', 2'-dimethyloxazolidin;F. = 2900C.
Analyse Tür C24H32FNO5: Berechnet ... C 66,50, H 7,44, N 3,23;
gefunden .... C 66,61, H 7,70, N 3,24.
Beispiel 2
9a - Fluor -11 β - hydroxy - androsta -1,4 - dien - 3 - on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolidin-[3',4'-c]-2"-rnethyl-2 H-tetrahydro-1,3-oxazin-5' -on
Ig 17a - Amino - 9a - fluor -11 /Ϊ, 1 6a,21 - trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-hydrochlorid, hergestellt wie im Beispiel 1 angegeben, wird in 5 ml H2O von 0° C suspendiert und mit 5 ml Acetaldehyd versetzt. Danach läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 90 Minuten langem Stehen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, bei 80° C im Vakuum getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,91 g der obigen Verbindung; F. = 260 bis 2700C.
Analyse für C25H32FNO5:
Berechnet ... C 67,35, H 7,24;
gefunden .... C 67,16. H 7,50.
Beispiel 3
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17c-Amino-9a - fluor - 11/U6a,21 - trihydrcxy - pregna -1,4 - dien-3,20-dion-21-benzoat, wurde eine Mischung aus 13g 110,21 - Dihydroxy - 9α - fluorpregna - 1,4 - dien-3?20-dion-[17o,16a-d]-oxazolin, 50 ml Pyridin und 13 g Benzoesäureanhydrid 1,5 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt, danach in 800 ml Eiswasser und 50 ml konzentrierte HCl gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das erhaltene 21-Benzoat des 110,21 - Dihydroxy - 9.« - fluorpregna - 1,4 - dien-3 ^O-dion-Cna^ocHfl-oxazolins wurde aus Methanol umkristallisiert; F. = 276 bis 278°C; [α]'? = 171,3 (c = 1 in CHCl., (.
1 g des erhaltenen 21-Benzoats wurde' 2 Stunde mit 15 ml wäßriger 20%iger HCl und 40 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Man erhielt das Hydrochlorid von 17u - Amino - 9α - fluor -11,ί,16<ι,21 - trihydroxypregna-1.4-dien-3.20-dion-21-benzoat vom Schmelzpunkt 2600C (unter Zersetzung), aus dem das freie Amin in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit ein^rn Alkalihydroxid oder -^arboaat und Abfiltrieren des Niederschlages, gewonnen werden kann. Man kpr>n auch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahieren und anschließend das Lösungsmittel abdampfen; F. = 190"C (unter Zersetzung).
a) I l/d-Dihydroxy^a-fluorpregna-M-dien-3,20-dion-[ 17«, 16-i-d]-oxazolidin
b) 9a-Fluor-l !,-/-hydroxyandrosta-l^-dienO-on-[ 1 In. 16n-d]-oxa7olidin-[3 '.4'-c]-2"-methyl-
2 H-tetrahydro-1.5-oxazin-5"-on
a) Eine Mischung aus 3 g des vorstehend hergestellten i7a - Amino - 9« - fluor - 11/ί,16·ΐ,21 - trihydroxypregna-1.4-dien-3,20-dion-21-benzoats und 30 ml wäßrigem 36%igem Formaldehyd läßt man über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Verdünnen mit Wasser werden 3 g 1 l/i,21-Dihydroxy-9a - fluor - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion - [ 17a, 16«-d]-oxazolidin-21-benzoat gesammelt; F. = 266 C (unter Zersetzung). Aus dem Benzoat erhält man das 21-Hydroxysteroid durch Hydrolyse mit methanolischem Natriumhydroxid bei 00C innerhalb einer Stunde; F. = 226° C (unter Zersetzung).
b) Eine Mischung aus 11 g des vorstehenden Oxazolidins. 50 ml Wasser und 60 ml Acetaldehyd hält man 2 Stunden auf 0 C, fügt dann 100 ml Wasser zu und extrahiert mit Äthylacetat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 9a-Fluor-11 β - hydroxyandrosta -1,4 - dien - 3 - on - [ 17a, 16«-d]-oxazolidin - [3\4'-c] ■ 2" - methyl - 2 H - letrahydrol,3-oxazin-5"-on hat einen Schmelzpunkt von 248 bis 249 C.
Beispiel 4
11 ß,21 -Dihydroxy^a-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion-[ 17a, 16a-d]-2'-phenyloxazolidin
Geht man von der gleichen Verbindung wie in Beispiel 3 a) aus, verwendet jedoch Benzaldehyd an Stelle von Formaldehyd, so erhält man die obige Verbindung in Form ihres Benzoats; F. = 163°C. Die freie 21-Hydroxyverbindung erhält man durch milde alkalische Hydrolyse. F. = 138 bis 1400C.
Beispiel 5
a) 11 /3,21 -Dihydroxy^a-fluorpregna-l^dien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolidin
b) 9a-Fluor-ll^-hydroxyandrosta-l^-dien-ß-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolidin-[3',4'-c]-2H-tetrahydro-l,3-oxazin-5"-on
Die erste Verbindung wird aus der gleichen Ausgangsverbindung, wie sie für die Beispiele 3 und 4 ver-
18
wendet wurde, durch Umsetzung mit Acetaldehyd hergestellt. Das Benzoat hat einen Schmelzpunkt von 241 bis 243° C; der Schmelzpunkt der 21-Hydroxyverbindung beträgt 227 bis 228° C.
Das 21-Acetat hat einen Schmelzpunkt von 247 bis 249°C.
Die zweite Verbindung erhält man aus der vorstehenden 21-Hydroxyverbindung mit 36%igem Formaldehyd und Methanol bei Raumtemperatur; F = 285° C.
20951

Claims (8)

Patentansprüche:
1. ll^l-Dihydroxy-9a-fluorpregna-l,4-dien-3^0-dion-£17a,16a-d]-oxazolidin-21-benzoat
2. U&21 -Dihydroxy-^a-fluorpregna- 1,4-dien-3^0-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolidin, dessen 21-Acetat und 21-Benzoat
3. ll&21-Dihydroxy-9a-fiuorpregna-l,4-dien-3,20 - dion - [17o,16o-d] - 2'Jl' - dimethyloxazolidin.
4. n&n-Dihydroxy-9a-fiuorpregna-I,4-dien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolidin.
5. 9a - Fluor-llß-hydroxyandrosta-1,4- dien-3 - on - [17a,16o-d] -T- methyloxazolidin-[3',4'-c>2H-tetrahydro-l,3-oxaan-5"-on.
6. 9a- Fluor -1 Iß - hydroxyandrosta -1,4 - dien-3-on-[17o,16a-d]-oxazoüdin-[3',4'-c]-2"-methyI-
2 H-tetrahydro-l,3-oxazin-5"-on.
7. 9α - Fluor -1 ljS - hydroxyandrosta -1,4 - dien-
3 - on - [17u,16«-d] - 2' - methyloxazolidin-[3 ',4'-c] - 2" - methyl - 2 H - tetrahydro -1,3 - oxazin-5"-on.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE19691965963 1968-05-03 1969-04-29 Sterroidoxazolidine und Steroidoxazolidinoxazine und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1921778 Expired DE1965963C (de)

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IT1602968 1968-05-03
IT1602968 1968-05-03

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DE1965963C DE1965963C (de) 1973-09-06

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IL31997A0 (en) 1969-06-25
GB1254487A (en) 1971-11-24
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NO128608B (de) 1973-12-17
ES371991A1 (es) 1971-12-01
SE373578B (sv) 1975-02-10
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SE378250B (de) 1975-08-25
AT300218B (de) 1972-07-25
DE1921778A1 (de) 1969-11-20
SE363098B (de) 1974-01-07
AT291450B (de) 1971-07-12
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