DE19636046A1

DE19636046A1 - Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

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Publication number: DE19636046A1
Application number: DE19636046A
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Amberg; Rolf Dr Jansen; Andreas Dr Kling; Dagmar Dr Klinge; Hartmut Dr Riechers; Stefan Dr Hergenroeder; Manfred Dr Raschack; Liliane Dr Unger
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-09-05
Filing date: 1996-09-05
Publication date: 1998-03-12
Also published as: HUP0000664A3; HUP0000664A2; WO1998009953A3; AR009543A1; ID19417A; NO991079D0; KR20000068446A; CO4900070A1; SK25999A3; CA2265504A1; BR9711693A; BG103258A; TR199900486T2; CN1236362A; NO312674B1; JP2000517329A; WO1998009953A2; NZ334548A; IL128743A0; PL331998A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endo thelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten fuhren kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud- Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology Z, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ET_A- und ET_B-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.

In WO 96/11914 wurden Carbonsäurederivate beschrieben, die jedoch mit hoher Affinität an den ET_A-Rezeptor, und mit einer wesentlich geringeren Affinität an den ET_B-Rezeptor binden (sog. ET_A-spezifi sche Antagonisten).

Als ET_A-spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche Anta gonisten, deren Affinität zum ET_A-Rezeptor mindestens zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ET_B-Rezeptor.

Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzu stellen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ET_A- und den ET_B-Rezeptor binden (sog. gemischte Antagonisten).

Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,1 und kleiner 10 ist.

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I

R¹ steht für Tetrazol oder für eine Gruppe

in der R folgende Bedeutung hat:

a) ein Rest OR⁷, worin R⁷ bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C₁-C₄-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₈-Alkyl, CH₂-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂;
Eine C₃-C₆-Alkenyl - oder eine C₃-C₆-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R⁷ kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C₁-C₄-Alkyl oder eins bis zwei C₁-C₄-Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R⁸ für
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂.
d) ein Rest worin R⁹ bedeutet:
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vor stehend genannt.

Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:

R² Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio, oder CR² ist mit CR¹⁰ wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.

X Stickstoff oder Methin.

Y Stickstoff oder Methin.

Z Stickstoff oder CR¹⁰, worin R¹⁰ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet oder CR¹⁰ zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauer stoff, Schwefel, -NH oder -NC₁-₄-Alkyl ersetzt sein können.
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.

R³ Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, oder CR³ ist mit CR¹⁰ wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.

R⁴ und R⁵ (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂ oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C₃-C₈-Cycloalkyl.

R⁶ C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyl oxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₃-C₈-Alkylcarbonylalkyl, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₁-C₄-Halogen alkyl, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxy carbonyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Dioxomethy len, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogen alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy wobei die Phenyl reste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio;
W Schwefel oder Sauerstoff.

Q Ein Spacer, der in seiner Länge einer C₂-C₄ Kette entspricht. Die Funktion von Q ist, in den Verbindungen der Formel I einen definierten Abstand zwischen den Gruppen R⁶ und W her zustellen. Der Abstand soll der Länge einer C₂-C₄-Alkylkette entsprechen. Dies kann mit einer Vielzahl von chemischen Resten erreicht werden, beispielsweise mit C₂-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Carboxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkyl thio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxy carbonyl, C_3-8-Alkylcarbonylalkyl, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio.

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C₃-C₈-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C₁-C₄-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor ethyl;
C₁-C₄-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C₁-C₄-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C₂-C₄-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C₂-C₄-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C₁-C₄-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C₃-C₆-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C₃-C₆-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C₁-C₄-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl thio;
C₁-C₄-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C₁-C₄-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, i-Propoxy carbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C₃-C₈-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
C₁-C₈-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C₁-C₄-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr schen.

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her stellung, wie z. B. II, III und IV, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ET_A und ET_B Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich be sonders als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist, kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw. deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Sub stituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.

In Formel V bedeutet R¹¹ Halogen oder R¹²-SO₂-, wobei R¹² C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Ver dünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Verbindungen des Typs I mit R¹ = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R¹ COOH bedeu tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.

Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.

Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.

Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R¹ COOH bedeutet, ausgeht und diese zu nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR⁷ umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe.

Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substi tuenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungs mitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.

Verbindungen der Formel I in denen R¹ Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R² Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C₁-C₄-Alkyl)₂, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy, oder CR² ist mit CR¹⁰ wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR¹⁰, worin R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet oder CR¹⁰ zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH₂O-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -CH=C(CH₃)-O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, oder -C(CH₃)=C(CH₃)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.

R³ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C₁-C₄-Alkyl)₂, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy, oder CR³ ist mit CR¹⁰ wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, NH(C₁-C₄-Alkyl) oder N(C₁-C₄-Alkyl)₂ oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C₃-C₈-Cycloalkyl;
R⁶ C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyl oxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂ oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₁-C₄-Halogen alkyl, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxy carbonyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Dioxo methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q C₂-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyl thio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂ oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R² Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, oder CR² ist mit CR¹⁰ wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR¹⁰, worin R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten oder CR¹⁰ zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH₂O-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -CH=C(CH₃)-O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, oder -C(CH₃)=C(CH₃)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff
R³ Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, oder CR³ ist mit CR¹⁰ wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkyl thio, NH(C₁-C₄-Alkyl) oder N(C₁-C₄-Alkyl)₂ oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C₅-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ C₅-C₇-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C₁-C₄-Alkoxy,
C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkylthio, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Acetyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethoxy, C₁-C₄-Alkyl thio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkyl thio;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q C₂-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pul monalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem/chro nischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vaso spasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-indu ziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmit tel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.

Diese Kombinationspräparate eigenen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver suchen zeigen:

Rezeptorbindungsstudien

Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ET_A- oder ET_B-Rezep tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.

Membranpräparation

Die ET_A- oder ET_B-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F₁₂-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall des integriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).

Bindungstests

Für den ET_A- und ET_B-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl₂, 40 µg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Pro tein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET₁ (ET_A-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET₃ (ET_B-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10^-7 M ET₁ bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.

Testung der ET-Antagonisten in vivo

Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.

Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.

p.o.-Testung der gemischten ET_A- und ET_B-Antagonisten

Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langan haltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körperge wicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körper gewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergier mitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Anti oxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Synthesebeispiele Beispiel 1 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpro pionsäuremethylester

7 g (27,5 mmol) 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäuremethylester und 5,5 g (30,2 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethanol wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur 5 Tropfen Bortri fluorid-Etherat zugegeben. Die Lösung wurde zwei Stunden gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (10,7 g, 89%) direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 2 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpro pionsäure

12 g (27,5 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester wurden in 110 ml Dioxan gelöst und mit 55 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 80°C gerührt. Zu dem Ansatz wurde Wasser gegeben und die wäßrige Phase mit Ether zweimal extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether/n-Hexan umkristallisiert und es konnten 10,2 g (87%) farb lose Kristalle isoliert werden.
Smp.: 133-135°C

Beispiel 3 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy phenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-482)

1 g (2,3 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)- 3,3-diphenylpropionsäure wurden in 10 ml DMF vorgelegt und 340 mg NaH (50% Suspension) zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 526 mg 4-Methoxy-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl angesäuert, mit Ether extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand mittels MPLC gereinigt und nach Umkristallisation in Ether/n-Hexan wurden 655 mg (52%) farbloses Pulver isoliert.
¹H-NMR (200 MHz): 7.2 ppm (10 H, m), 6.8 (3 H, m), 6.2 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 3.9 (9 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.7 (1 H, m), 2.85 (2 H, tr), 2.2 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 544

Beispiel 4 3,3-Di(4-ethylphenyl)-2,3-epoxypropionsäuremethylester

Zu einer Suspension von 9.1 g (168 mmol) Natriummethanolat in 80 ml THF wurden bei -10°C eine Lösung aus 15 ml (168 mmol) Chlor essigsäuremethylester und 20 g (84 mmol) 4,4-Diethylbenzophenon in 20 ml THF zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gege ben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na triumhydrogencarbonat-Lösung und Citronensäure-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknetund das Lösungsmittel ab destilliert. Es konnten 15.4 g eines Rohöls isoliert werden, welches direkt weiter eingesetzt wurde.

Beispiel 5 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethyl-phe nyl)propionsäuremethylester

6 g (19,3 mmol) 3,3-Di(4-ethylphenyl)-2,3-epoxypropionsäure methylester (roh) und 3,52 g (19,3 mmol) 2-(3,4-Dimethoxy phenyl)ethanol wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei Raum temperatur 5 Tropfen Bortrifluorid-Etherat zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand, ein schwach gelbes Öl (8,66 g, 91%), direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 6 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethyl phenyl)propionsäure

9,2 g (19,3 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy)-3,3-di(4-ethylphenyl)propionsäuremethylester wurden in 26 ml Dioxan gelöst und mit 13 ml 3 N NaOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden bei 60°C gerührt. Zu dem Ansatz wurde Wasser gegeben und die wäßrige Phase mit Ether zweimal extra hiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 6,5 g (71%) eines eines gelblichen Öls isoliert, das direkt weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 7 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy phenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethylphenyl)propionsäure (I-116)

1,8 g (3,8 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy)-3,3-di(4-ethylphenyl)propionsäure wurden in 20 ml DMF vorgelegt und 554 mg NaH (50% Suspension) zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 855 mg (4.2 mmol) 4-Methoxy-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl angesäuert, mit Ether extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und nach Umkristallisation in Ether/n-Hexan wurden 540 mg (23%) farbloses Pulver isoliert.
¹H-NMR (200 MHz): 7.0-7.4 ppm (10 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.2 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 2.9 (2 H, tr), 2.6 (4 H, m), 2.3 (3 H, s), 1.2 (6 H, n).
ESI-MS: M⁺ = 600

Beispiel 8 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-phenylprop-(2E)-en oxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-27)

Zu einer Suspension von 432 mg (9 mmol, 50%) NaH in 20 ml DMF wurden 1.12 g (3 mmol) 2-Hydroxy-3-(3-phenylprop-(2E)-en oxy)-3,3-diphenylpropionsäure zugegeben und 10 Minuten bei Raum temperatur gerührt. Nach Zugabe von 614 mg (3.3 mmol) 4,6-Dimethyl-1-methyl-sulfonylpyrimidin wurde 16 Stunden gerührt, anschließend mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure an gesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit 1 N Natronlauge extrahiert, die wäßrige Phase wurde erneut an gesäuert und das Produkt mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert und es wurden 927 mg (65%) Produkt kristallin isoliert.
Smp.: 128-133°C
¹H-NMR (200 MHz): 7.3 ppm (15 H, m), 6.74 (1 H, s), 6.7 (1 H, d), 6.3 (1 H,s), 6.2 (1 H, dtr, 4.3 (1 H, dd), 4.1 (1 H, dd), 2.3 (6 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 480

Beispiel 9 4,6-Dimethyl-1-methylthio-pyrimidin

15 g (107 mmol) 4,6-Dimethyl-1-mercaptopyrimidin und 5,14 g NaOH wurden in 175 ml Wasser gelöst. Zu dieser Mischung wurden inner halb von 10 Minuten bei Raumtemperatur 12 ml (128 mmol) Dimethyl sulfat zugetropft. Nach einer Stunde wurde die wäßrige Phase dreimal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es konnten 15,9 g (97%) Roh produkt isoliert werden.
¹H-NMR (270 MHz): 6.7 ppm (1 H, s), 2.5 (3 H,s), 2.3 (6 H,s).

Beispiel 10 4,6-Dimethyl-1-methylsulfonyl-pyrimidin

15,9 g (103 mmol) 4,6-Dimethyl-1-methylthio-pyrimidin wurden in 120 ml Dichlormethan und 110 ml Wasser vorgelegt. Bei 0°C wurde Chlorgas bis zur Sättigung (Gelbfärbung) eingeleitet. Nach vollständigem Umsatz wurde überschüssiges Chlor mit Stickstoff ausgetrieben, die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die gesammelten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrock net. Die Lösung wurde eingeengt und durch Zugabe von Ether das Produkt (14 g, 73%) auskristallisiert.
Smp.: 79-80°C
¹H-NMR (270 MHz): 7.2 ppm (1 H, s), 3.4 (3 H, s), 2.6 (6 H, s).

Beispiel 11

Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 8 her gestellt
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methoxy phenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethylphenyl)propionsäure (I-147)
Smp.: 150-155°C ESI-MS: M⁺ = 570
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(4-chlorophenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-651)
Smp.: 150-152°C ESI-MS: M⁺ = 546
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-chlorophenyl)ethoxy)- 3,3-diphenylpropionsäure (I-713)
Smp.: 108°C Zers. ESI-MS: M⁺ = 502
2-(4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-chlorophenyl)ethoxy)- 3,3-diphenylpropionsäure
Smp.: 165-167°C ESI-MS: M⁺ = 534
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-chloro-phenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-746)
Smp.: 93-98°C ESI-MS: M⁺ = 518
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methoxyphenyl)ethoxy)- 3,3-di(4-ethylphenyl)propionsäure (I-148)
Smp.: 130-133°C ESI-MS: M⁺ = 554
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylphenyl) ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure (I-710)
Smp.: 90-100°C ESI-MS: M⁺ = 566
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,3-diphenylpropoxy)- 3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure
¹H-NMR (200 MHz): 7.3 ppm (18 H, m), 6.25 (1 H, s), 6.0 (1 H, s), 4.0 (1 H, tr), 3.8 (3 H, s), 3.4 (2 H, m), 2.2 (5 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 642
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy phenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure (I-699)
Smp.: 100-110°C ESI-MS: M⁺ = 612
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2-methoxy-phenyl) ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure (I-487)
Smp.: 85-90°C ESI-MS: M⁺ = 582
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(3-methoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure (I-486)
Smp.: 190-195°C ESI-MS: M⁺ = 610
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-phenylethylthio)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure
Smp.: 173-175°C
¹H-NMR (200): 7.0-7.4 ppm (13 H, m), 6.0 (1 H, s), 4.7 (2 H, tr), 3.8 (3 H, s), 3.1 (2 H, tr), 2.5 (4 H, m).
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propion säure (I-635)
Smp.: 100-110°C ESI-MS: M⁺ = 640
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propion säure (I-593)
Smp.: 90-100°C ESI-MS: M⁺ = 640
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(2-methoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure (I-164)
Smp.: 135-145°C ESI-MS: M⁺ = 610
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,3-di phenylpropoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure
Smp.: 125-127°C ESI-MS: M⁺ = 670
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy)-3- (3,3-diphenylpropoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure
Smp.: 135-140°C ESI-MS: M⁺ = 668
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy)-3- (2-phenylethylthio)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure
Smp.: 135-140°C
¹H-NMR (200): 7.0-7.5 ppm (13 H, m), 5.9 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 2.6-2.8 (8 H, m), 2.1 (2 H, m).
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(2-methoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure
Smp.: 105-115°C ESI-MS: M⁺ = 608
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(3-methoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propionsäure
Smp.: 110-120°C ESI-MS: M⁺ = 608
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(4-dimethylaminophenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl)propion säure
Smp.: 135-140°C ESI-MS: M⁺ = 621
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl oxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl) propionsäure
Smp.: 125-130°C ESI-MS: M⁺ = 638
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl oxy)-3-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorophenyl) propionsäure
Smp.: 125-130°C ESI-MS: M⁺ = 638
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(4-methylphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-370)
Smp.: 128-130°C ESI-MS: M⁺ = 526
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-phenylethoxy)- 3,3-diphenylpropionsäure (I-719)
Smp.: 155°C Zers. ESI-MS: M⁺ = 484
2-(4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-phenylethoxy)-3,3-di phenylpropionsäure
Smp.: 203°C Zers. ESI-MS: M⁺ = 500
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-phenylethoxy)-3,3-di phenylpropionsäure (I-720)
Smp.: 130-133°C ESI-MS: M⁺ = 468
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-phenylethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-657)
Smp.: 138-142°C ESI-MS: M⁺ = 512
2-(4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
Smp.: 155-158°C ESI-MS: M⁺ = 514
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-465)
Smp.: 145-147°C ESI-MS: M⁺ = 498
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(4-methoxyphenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-554)
Smp.: 160-165°C ESI-MS: M⁺ = 528
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(4-inethoxyphenyl)prop oxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-555)
Smp.: 165-170°C ESI-MS: M⁺ = 512
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(3,4,5-trimethoxy phenyl)propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-335).
¹H-NMR (200): 7.2-7.4 ppm (10 H, m), 6.3 (2 H, s), 6.2 (2 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (10 H, s), 3.4 (2 H, m), 2.6 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 588
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(3,4,5-trimethoxyphenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-336)
¹H-NMR (200): 7.2-7.5 ppm (10 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.3 (3 H, s), 3.8 (9 H, s), 3.4 (2 H, m), 2.6 (2 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 572
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(2-chlorophenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-383)
¹H-NMR (200): 7.1-7.5 ppm (14 H, m), 6.24 (1 H, s), 6.23 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.4 (2 H, m), 2.75 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 532
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(2-chlorophenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-384)
Smp.: 172-178°C ESI-MS: M⁺ = 516
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(4-chlorophenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-251)
¹H-NMR (200): 7.0-7.4 ppm (14 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.3 (1 H, s), 3.5 (2 H, m), 2.7 (2 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 516
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(3,4-dimethoxyphenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-490))
¹H-NMR (200): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.74 (1 H, s), 6.7 (3 H, s), 6.3 (1 H, s), 3.8 (6 H, s), 3.5 (2 H, m), 2.7 (2 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 542
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-propoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-69)
Smp.: 115-119°C ESI-MS: M⁺ = 542
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-butoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-71)
Smp.: 118-122°C ESI-MS: M⁺ = 556
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-butoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-70)
Smp.: 122-125°C ESI-MS: M⁺ = 540
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-phenylprop-(2E) enoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-44)
Smp.: 171-174°C ESI-MS: M⁺ = 496
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-445)
Smp.: 125-130°C Zers. ESI-MS: M⁺ = 528
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(2-methylphenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-107)
Zersetzung: 144-146°C ESI-MS: M⁺ = 512
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(2-methylphenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-90)
Zersetzung: 173-176°C ESI-MS: M⁺ = 496
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(4-methylphenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-363)
Zersetzung: 158-161°C ESI-MS: M⁺ = 512
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(4-methylphenyl) propoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-346)
Zersetzung: 163-167°C ESI-MS: M⁺ = 496
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylthio phenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-246)
Zersetzung: 136-138°C ESI-MS: M⁺ = 530
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylthiophenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-217)
Zersetzung: 166-169°C ESI-MS: M⁺ = 514
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-ethoxy-3-meth oxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-145)
Zersetzung: 141-145°C ESI-MS: M⁺ = 558
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-ethoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-510)
Zersetzung: 131-135°C ESI-MS: M⁺ = 528
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-i-propylphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-705)
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.0-7.35 ppm (14 H, m), 6.35 (1 H, s), 6.1 (1 H, s), 4.0 (1 H, m), 3.9 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.7 (1 H, m), 2.9 (3 H, m), 2.2 (3 H, s), 1.1 (6 H, d).
ESI-MS: M⁺ = 526
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-methylendioxy phenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-568)
Zersetzung: 146-148°C ESI-MS: M⁺ = 528
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-501)
Zersetzung: 145-149°C ESI-MS: M⁺ = 556
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yl oxy)-3-(2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenyl propionsäure (I-735)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.85 (2 H, m), 6.7 (1 H, d), 6.1 (1 H, s), 4.6 (2 H, tr), 4.0 (3 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.65 (1 H, m), 3.05 (2 H, tr), 2.8 (2 H, m), 1.25 (3 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 586
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yl oxy)-3-(2-(4-ethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-407)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (12 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.1 (1 H, s), 4.65 (2 H, tr), 3.95 (3 H, m), 3.8 (3 H, s), 3.65 (1 H, m), 3.05 (2 H, tr), 2.8 (2 H, m), 1.25 (3 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 556
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-ethoxy-3-methoxy phenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-146)
Zersetzung: 129-134°C ESI-MS: M⁺ = 542
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-methylendioxyphe nyl)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-569)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.9 (1 H, s), 6.8 (2 H, m), 6.7 (1 H, d), 6.2 (1 H, s), 6.0 (2 H, s), 3.95 (3 H, m), 3.65 (1 H, m), 2.8 (2 H, m), 2.3 (6 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 512
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-ethoxyphenyl)ethoxy)- 3,3-diphenylpropionsäure (I-473)
Zersetzung: 145-148°C ESI-MS: M⁺ = 512
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2-(4-i-propylphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-604)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (14 H, m), 6.1 (1 H, s), 4.6 (2 H, tr), 3.9 (1 H, m), 3.8 (3 H, s), 3.6 (1 H, m), 3.0 (2 H, tr), 2.8 (3 H, m), 1.1 (6 H, d).
ESI-MS: M⁺ = 554
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-i-propylphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-672)
Zersetzung: 156-160°C ESI-MS: M⁺ = 510
2-(4-Methoxy-5,6-dihydrofuro-(2,3d)-pyrimidin-2-yl oxy)-3-(2-(4-methoxyphenyl)ethoxy)-3,3-di(4-methylphenyl) propionsäure (I-517)
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.0-7.3 ppm (10 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.0 (1 H, s), 4.6 (2 H, tr), 3.85 (3 H, s), 3.8 (1 H, m), 3.7 (3 H, s), 3.6 (1 H, m), 3.0 (2 H, tr), 2.8 (2 H, tr), 1.1 (6 H, d).
ESI-MS: M⁺ = 570
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-622)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (12 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.4 (1 H, s), 6.1 (1 H, s), 4.0 (1 H, m), 3.7 (3 H, s), 3.7 (1 H, m), 2.8 (2 H, tr), 2.3 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 514
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methoxyphenyl) ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-585)
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (12 H, m), 6.8 (3 H, m), 6.1 (1 H, s), 4.0 (1 H, m), 3.7 (3 H, s), 3.6 (1 H, m), 2.8 (2 H, tr), 2.3 (6 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 498
2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-phenylpropoxy)- 3,3-diphenylpropionsäure (I-499)
Zersetzung: 153-155°C ESI-MS: M⁺ = 498
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-phenylpropoxy)-3,3-di phenylpropionsäure (I-500)
Zersetzung: 148-151°C ESI-MS: M⁺ = 482

Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.

Beispiel 12

Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Rezeptorbindungsdaten (K_i-Werte)

Claims

1. Carbonsäurederivate der Formel I wobei R¹ Tetrazol oder eine Gruppe in der R folgende Bedeutung hat:

a) ein Rest OR⁷, worin R⁷ bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organi sches Ammoniumion;
C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₈-Alkyl,
CH₂-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C₃-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₆-Alkinylgruppe gegebenenfalls sub stituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert.
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat.
c) eine Gruppe in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R⁸ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
d) ein Rest worin R⁹ bedeutet:
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert.

R² Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio, oder CR² ist mit CR¹⁰ wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR¹⁰, worin R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet oder CR¹⁰ zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gege benenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C₁-C₄-Alkyl), ersetzt sein können;
R³ Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio; oder CR³ ist mit CR¹⁰ wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C₃-C₈-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R⁶ gegebenenfalls substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q ein Spacer, der in seiner Länge einer C₂-C₄-Kette entspricht,

bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.

2. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.