[go: up one dir, main page]

DE19700884A1 - Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten - Google Patents

Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

Info

Publication number
DE19700884A1
DE19700884A1 DE1997100884 DE19700884A DE19700884A1 DE 19700884 A1 DE19700884 A1 DE 19700884A1 DE 1997100884 DE1997100884 DE 1997100884 DE 19700884 A DE19700884 A DE 19700884A DE 19700884 A1 DE19700884 A1 DE 19700884A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
phenyl
alkenyl
alkynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1997100884
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE1997100884 priority Critical patent/DE19700884A1/de
Priority to PL97334014A priority patent/PL334014A1/xx
Priority to KR1019990705445A priority patent/KR20000057642A/ko
Priority to US09/319,876 priority patent/US6448248B1/en
Priority to HU0000553A priority patent/HUP0000553A3/hu
Priority to IL13025197A priority patent/IL130251A0/xx
Priority to BR9714047-3A priority patent/BR9714047A/pt
Priority to JP52724798A priority patent/JP2001506243A/ja
Priority to SK777-99A priority patent/SK77799A3/sk
Priority to EP97952876A priority patent/EP0946524A1/de
Priority to IDW990558A priority patent/ID26234A/id
Priority to PCT/EP1997/006778 priority patent/WO1998027070A1/de
Priority to CA002275256A priority patent/CA2275256A1/en
Priority to CN97181869A priority patent/CN1247533A/zh
Priority to TR1999/01416T priority patent/TR199901416T2/xx
Priority to NZ336157A priority patent/NZ336157A/xx
Priority to AU56594/98A priority patent/AU740351B2/en
Priority to ARP970105907A priority patent/AR010359A1/es
Priority to HR19700884.4A priority patent/HRP970686A2/hr
Priority to CO97073662A priority patent/CO4930270A1/es
Publication of DE19700884A1 publication Critical patent/DE19700884A1/de
Priority to NO19992976A priority patent/NO313519B1/no
Priority to BG103502A priority patent/BG103502A/xx
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothel in" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso­ konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vas­ cular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereit­ zustellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptor binden.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C8-Alkenyl - oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • d) ein Rest
    worin R8 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    C1-C4 - Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1 - C4 -Alkoxy;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3 8-Alkylcarbonyl­ alkyl, NH (C1-C4 -Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2 C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent­ haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick­ stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol­ amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, 1-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder 1-Octen-8-yl;
C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl, 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7-yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper­ kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z. B. II, III, IV und V können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W Schwefel oder Sauerstoff und Q Sauerstoff ist (IVa), kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw. deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W eine Einfachbindung und Q Sauerstoff ist (VIb), kann sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in DE 196 14 533.3 beschrieben, erfolgen.
Hingegen können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W eine Einfachbindung und Q Stickstoff ist (IVc), sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in DE 195 36 891.6 beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII zur Reaktion bringt.
In Formel VII bedeutet R11 Halogen oder R12-SO2-, wobei R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für X,Y und Z die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu­ tet, mit zwei Äquivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel VII sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden (z. B. J. Org. Chem. 52, 4280 (1987)).
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels­ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali­ metallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vor­ genommen.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxo­ ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH(C1-C4Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick­ stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Wasserstoff, Fluor, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl­ thio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr­ fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent­ haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxo­ ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Tri­ fluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr­ fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, Vinyl;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick­ stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
Synthesebeispiele
Zur Synthese von 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäure und 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-buttersäure siehe WO 96/11914 bzw. DE 196 14 533.3.
Beispiel 1 2-(6-Methyl-pyridazin-3-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure (I-517)
Zu einer Suspension von 0.43 g NaH (14.3 mmol, 80% in Weißöl) in 10 ml DMF wurden 1.3 g (4.8 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-di­ phenyl-propionsäure in DMF gelöst zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 0.6 g (4.8 mmol) 3-Chlor-6-methyl-pyridazin in 10 ml DMF versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 0.6 g (4.8 mmol) 3-Chlor-6-methyl-pyridazin zugegeben und 5 Stunden bei 60°C gehalten. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen dreimal mit Essigester extrahiert, die wäßrige Phase mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH2 gebracht und der ausgefallene Niederschlag mit Essigester extrahiert. Diese Essigesterphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschlie­ ßend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. 800 mg des braunen Rückstandes (1.19 g) wurden über MPLC gereinigt, wo­ bei 198 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff isoliert werden konnten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.5 ppm (1 H, d), 7.2 - 7.3 (10 H, m), 7.1 (1 H, d), 6.3 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺)
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 1 her­ gestellt:
2-(6-Methoxy-pyrazin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure (I-384)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.9 ppm (1 H, s), 7.8 ppm (1 H, s), 7.2 - 7.3 (10 H, m), 6.1 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.3 (3 H, s).
FAB-MS: 380 (M+H⁺)
2-(6-Methoxy-pyridazin-3-yloxy)-3,3-diphenylbuttersäure 1
H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.3 - 12.6 ppm (breit, 1 H), 7.0 - 7.4 (12 H, m), 6.0 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 1.8 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺)
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben, lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin­ induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrast­ mittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastroin­ testinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver­ suchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-hal­ tiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300×g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall des integriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Pro­ tein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J] -ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard, 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der ET-Rezeptorantagonisten
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang­ anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra­ perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Claims (3)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg­ liches organisches Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
    CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
    C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenen­ falls substituiert oder
    Phenyl gegebenenfalls substituiert.
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R7 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • d) ein Rest
    worin R8 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl­ thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
    C1-C4 -Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert;
    X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin, dann Y oder Z Stickstoff;
    Y Stickstoff oder CR9;
    Z Stickstoff oder CR10;
    R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Amino;
    oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
    R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
    Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
    C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
    R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
    ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
    gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
    R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
    Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
    C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft
    W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
    Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann ist W eine Einfachbindung
    bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von Arzneimitteln.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
DE1997100884 1996-12-18 1997-01-13 Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten Withdrawn DE19700884A1 (de)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1997100884 DE19700884A1 (de) 1997-01-13 1997-01-13 Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
CA002275256A CA2275256A1 (en) 1996-12-18 1997-12-04 Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
PCT/EP1997/006778 WO1998027070A1 (de) 1996-12-18 1997-12-04 Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten
US09/319,876 US6448248B1 (en) 1996-12-18 1997-12-04 Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
HU0000553A HUP0000553A3 (en) 1996-12-18 1997-12-04 Sixmembered nitrogencontained heteroaromatic carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use for producing pharmaceutical compositions
IL13025197A IL130251A0 (en) 1996-12-18 1997-12-04 Heterocyclic carboxylic acid derivatives the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
BR9714047-3A BR9714047A (pt) 1996-12-18 1997-12-04 Derivados de ácido carboxìlico, uso dos mesmos, combinação destes com um ou mais compostos ativos, preparação de drogas para a administração oral e parenteral, e, antagonista de receptor de endotelina
JP52724798A JP2001506243A (ja) 1996-12-18 1997-12-04 複素環式カルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体拮抗物質としての使用
CN97181869A CN1247533A (zh) 1996-12-18 1997-12-04 杂环羧酸衍生物,它们的制备方法和它们作为内皮素(endothelin)受体拮抗剂的用途
KR1019990705445A KR20000057642A (ko) 1996-12-18 1997-12-04 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도
IDW990558A ID26234A (id) 1996-12-18 1997-12-04 Turunan-turunan asam karboksilat heterosiklik, pembuatan dan penggunaannya sebagai antagonis-antagonis reseptor endotelen
PL97334014A PL334014A1 (en) 1996-12-18 1997-12-04 Heterocyclic derivatives of carboxylic acids, their preduction and application as antagonists of endothelin receptors
EP97952876A EP0946524A1 (de) 1996-12-18 1997-12-04 Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten
SK777-99A SK77799A3 (en) 1996-12-18 1997-12-04 Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
TR1999/01416T TR199901416T2 (xx) 1996-12-18 1997-12-04 Heterosiklik karbonikasit t�revleri.
NZ336157A NZ336157A (en) 1996-12-18 1997-12-04 Heterocyclic carboxylic acid derivatives and use thereof as endothelin receptor antagonists
AU56594/98A AU740351B2 (en) 1996-12-18 1997-12-04 Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation ans use as endothelin receptor antagonists
ARP970105907A AR010359A1 (es) 1996-12-18 1997-12-16 Grupo heterociclico sustituido; antagonista de receptores de endotelina que lo comprende; derivado de acido carbonico heterociclico que lo incluye;combinaciones y preparaciones de medicamentos de este ultimo.
HR19700884.4A HRP970686A2 (en) 1996-12-18 1997-12-16 Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
CO97073662A CO4930270A1 (es) 1996-12-18 1997-12-17 Derivados heterociclicos de acido carbonico su produccion y aplicacion como antagonistas de receptores deendotelina
NO19992976A NO313519B1 (no) 1996-12-18 1999-06-17 Heterocykliske karboksylsyre-derivater, preparater inneholdende dem, og anvendelse av dem til fremstilling av slikepreparater
BG103502A BG103502A (en) 1996-12-18 1999-06-18 Heterocyclic derivatives of carboxylic acids, their preparation and application as endothelial receptor antagonists

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1997100884 DE19700884A1 (de) 1997-01-13 1997-01-13 Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19700884A1 true DE19700884A1 (de) 1998-07-16

Family

ID=7817263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1997100884 Withdrawn DE19700884A1 (de) 1996-12-18 1997-01-13 Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19700884A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1110952B1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19614542A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0946524A1 (de) Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten
EP1027338A2 (de) Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
DE19726146A1 (de) Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
EP1009741A1 (de) Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte et a?/et b?-endothelin-rezeptorantagonisten
DE19806438A1 (de) Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
EP1037883A1 (de) NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE $g(a)-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN
DE19700884A1 (de) Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19858779A1 (de) Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19652763A1 (de) Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
EP1196394A1 (de) Neue carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem pyrimidinring, ihre herstellung und verwendung als endothelin rezeptorantagonisten
DE19809144A1 (de) Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19924892A1 (de) Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
DE19738578A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19811915A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE10004052A1 (de) Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
DE19836044A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Ketoseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
DE19752904A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
EP1286973A2 (de) Neue carbamate und harnstoffe, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
WO2002064573A1 (de) Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
DE19809376A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
8181 Inventor (new situation)

Free format text: AMBERG, WILHELM, DR., 68723 SCHWETZINGEN, DE JANSEN, ROLF, DR., 68159 MANNHEIM, DE KLING, ANDREAS, DR., 68239 MANNHEIM, DE KLINGE, DAGMAR, DR., 69120 HEIDELBERG, DE RIECHERS, HARTMUT, DR., 67435 NEUSTADT, DE HERGENROEDER, STEFAN, DR., 55128 MAINZ, DE RASCHACK, MANFRED, DR., 67256 WEISENHEIM, DE UNGER, LILIANE, DR., 67065 LUDWIGSHAFEN, DE

8130 Withdrawal