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DE19752904A1 - Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten

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Publication number
DE19752904A1
DE19752904A1 DE19752904A DE19752904A DE19752904A1 DE 19752904 A1 DE19752904 A1 DE 19752904A1 DE 19752904 A DE19752904 A DE 19752904A DE 19752904 A DE19752904 A DE 19752904A DE 19752904 A1 DE19752904 A1 DE 19752904A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
phenyl
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752904A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Dr Amberg
Rolf Dr Jansen
Stefan Dr Hergenroeder
Manfred Dr Raschack
Liliane Dr Unger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE19752904A priority Critical patent/DE19752904A1/de
Priority to IDW20000816A priority patent/ID24278A/id
Priority to PCT/EP1998/006571 priority patent/WO1999023078A2/de
Priority to AU22661/99A priority patent/AU2266199A/en
Priority to CA002307770A priority patent/CA2307770A1/en
Priority to BR9814951-2A priority patent/BR9814951A/pt
Priority to SK459-2000A priority patent/SK4592000A3/sk
Priority to JP2000518953A priority patent/JP2001521927A/ja
Priority to EP98966230A priority patent/EP1027338A2/de
Priority to CN98810875A priority patent/CN1278251A/zh
Priority to IL13534798A priority patent/IL135347A0/xx
Priority to PL98340871A priority patent/PL340871A1/xx
Priority to NZ504316A priority patent/NZ504316A/xx
Priority to KR1020007004703A priority patent/KR20010031650A/ko
Priority to TR2000/01182T priority patent/TR200001182T2/xx
Priority to HU0100054A priority patent/HUP0100054A3/hu
Priority to US09/529,860 priority patent/US6509341B1/en
Priority to HR19809376.4A priority patent/HRP980560A2/hr
Priority to ARP980105426A priority patent/AR017403A1/es
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Priority to BG104396A priority patent/BG104396A/xx
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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Va­ scular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
In der Patentanmeldung DE 196 36 046.3 wurden gemischte ETA/ETB-Rezeptorantagonisten beschrieben. Wichtig für diese Verbindungen ist der Spacer Q (Siehe Formel II), der in seiner Länge einer C2-C4-Alkylkette entspricht, und die Funktion hat, in den Verbindungen der Formel II einen definierten Abstand zwischen R6 und W herzustellen.
Weiterhin sind in der Patentanmeldung WO 97/38980 folgende Verbindungen der Formel VII als Endothelinrezeptorantagonisten beschrieben:
Als Vorteil dieser Verbindungen wird die niedrige Plasmabindung genannt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß mittels des Spacers Q = COCR7R8 (siehe Formel I) in Abhängigkeit von R6 = NR13R14 die Rezeptoraffinität und -selektivität gezielt beeinflußt werden kann. Somit können entweder ETA-selektive, ETB-selektive oder aber gemischte Rezeptorantogonisten hergestellt werden.
Als ETA (ETB)-spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche Antagonisten, deren Affinität zum ETA (ETB)-Rezeptor mindestens zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ETB (ETA)-Rezeptor. Bevorzugt sind solche Verbindungen, deren Affinitätsunterschied zu den beiden Rezeptoren mindestens zwanzig beträgt.
Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten sind solche Verbindungen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA und den ETB Rezeptor binden. Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezep­ toren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,05 (bevorzugt 0,1) und kleiner 20 (bevorzugt 10) ist.
Es bestand nun die Aufgabe Verbindungen zu identifizieren, die zu einer der drei Selektivitätsgruppen gehören.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R9 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R10 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • d) ein Rest
    worin R11 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) ge­ nannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft.
X Stickstoff oder Methin.
Y Stickstoff oder Methin.
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl, bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können.
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl) N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl.
R6 eine Gruppe
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzei­ tig Wasserstoff sein dürfen,
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re­ ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Carboxamid, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonyl­ alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Carboxamid, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen­ oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O- (CH2)2-, -(CH2)2-S- (CH2)2-, -(CH2)2-NH- (CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring annelliert ist, der ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, Carboxamid.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol­ genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
W Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2 -Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, i-Propoxycar­ bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3 -Oxo-but-2-yl
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar­ timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr­ schen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her­ stellung, wie z. B. III, IV und V, können ein oder mehrere asymme­ trisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge­ nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als selektive und als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs defi­ niert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel V, in denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann wie in WO 96/11914 be­ schrieben, erfolgen.
Verbindungen der Formel V können in enantiomerenreiner Form er­ halten werden, indem man von enantiomerenreinen Verbindungen der Formel III ausgeht und sie wie in WO 96/11914 beschrieben mit Verbindungen der Formel IV umsetzt.
Weiterhin kann man enantiomere Verbindungen der Formel V erhal­ ten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel V eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Darüberhinaus kann man enantiomerenreine Verbindungen der For­ mel V über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 196 36 046.3 beschrieben wurde.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III wurde in WO 96/11914 beschrieben, während Verbindungen der allgemeinen Formel IV entweder bekannt sind oder durch allgemein bekannte Me­ thoden synthetisiert werden können wie z.B:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt.
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdün­ nungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes V bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich sich auf diese Weise direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt V, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel VI sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka­ liamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR9 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels­ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, indem man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in de­ nen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Re­ aktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be­ deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methyl­ sulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch­ führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen­ techniken erforderlich. Soll beispielsweise R13 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge­ schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti­ onssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-,
-C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppe R6 mindestens 60 betragen muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzei­ tig Wasserstoff sein dürfen,
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re­ ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substi­ tuiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O- (CH2)2-, -(CH2)2-S- (CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring anneliert ist, wie 7-aza-bi­ cyclo [4.2.0)-octa-1,3,5-trien, 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3, 4-Tetrahydroisochinolin, wobei jeweils der Phenylring ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogen­ alkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen muß mindestens 46 sein.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra­ gen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
W Schwefel oder Sauerstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Hydroxymethyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH(CH3) -CH(CH3) -O-, -C(CH3)=C(CH3) -O-;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff
R3 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Hydroxymethyl, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C5-C7-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen mindestens 60 sein muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzei­ tig Wasserstoff sein dürfen,
C1-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl oder C3-C5-Alkinyl, wobei diese Re­ ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein kön­ nen durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch:
Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkyl­ carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O- (CH2)2-, -(CH2)2-S- (CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette an die Phenylring anneliert ist wie 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetra­ hydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei der Phenylring jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Die Gruppen R13 und R14 zusammengenommen müssen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra­ gen: Hydroxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the­ rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo­ nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo­ toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas­ kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Meta­ stasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-in­ duziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy­ stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten­ sin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Anti­ körper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF- Hemmer parenteral ver­ abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu­ chen zeigen:
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein strukturelles Frag­ ment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die oben genannte Be­ deutung haben.
Solche strukturellen Fragmente eignen sich als strukturelle Be­ standteile von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Endothelin-Rezeptoran­ tagonisten, bestehend aus einem strukturellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30, bevorzugt 40, auf­ weist.
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti­ ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g ge­ sammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor­ test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtra­ tion über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Ska­ tron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Fil­ ter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quan­ tifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan­ vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applika­ tion von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal­ tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 2-Benzyloxyessigsäure-di-n-butylamid
Bei -10°C wurden 5 g 2-Benzyloxyessigsäure in 50 ml THF vorgelegt und nacheinander 3 g N-Methylmorpholin und 4 g Chlorameisensäure­ isobutylester zugetropft. Es wurde 10 Minuten nachgerührt und dann wurden 5 ml di-n-Butylamin und weitere 3 g N-Methylmorpholin zugegeben. Nach einer Stunde wurde der Ansatz auf 500 ml Wasser gegeben und mehrmals mit Ether extrahiert. Die gesammelten orga­ nischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7 g eines Öls iso­ liert, welches gleich weiter eingesetzt wurde.
Beispiel 2 2-Hydroxyessigsäure-di-n-butylamid
In 50 ml Ethanol wurden 4 g 2-Benzyloxyessigsäure-di-n-butalamid gelöst und eine Spatelspitze Pd/Kohle zugegeben. Der Ansatz wurde 16 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, anschließend der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 3 g eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 3 2-Hydroxy-3-(N,N-di-n-butyl-essigsäureamid-2-yloxy)-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester
Es wurden in 30 ml Methylenchlorid 1,3 g des 2-Hydroxyessigsäure­ di-n-butylamids und 1,8 g des 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäure­ methylesters gelöst und bei Eiskühlung eine katalytische Menge p- Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei Raumtem­ peratur wurde der Ansatz auf Natriumhydrogencarbonatlösung gege­ ben, die abgetrennte organische Phase über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt und es wurden 1,4 g eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 4 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-essigsäureamid-2-yloxy)-3,3-diphenyl­ propionsäureethylester
Es wurden 1,42 g des 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-essigsäurea­ mid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester in 10 ml Dioxan und 4,8 ml 1 N Natronlauge gelöst und drei Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Ab­ destillieren des Lösungsmittels wurden 1,1 g Öl isoliert, welches direkt weiter eingesetzt wurde.
Beispiel 5 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N,N-dibutyl-essigsäurea­ mid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure
In THF wurden 560 mg der 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-essigsäurea­ mid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure vorgelegt und 63 mg Lithiumamid und 10 Minuten später 256 mg 2-Methylsul­ fon-4,6-dimethylpyrimidin zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Mit Zitronensäure wurde die wäßrige Phase angesäuert und mit Essigester wurde ex­ trahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Das isolierte Produkt wurde aus Ether/n-Hexan auskristallisiert.
1H-NMR (200 MHZ): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 4,50 (1 H, d), 4,20 (1 H, d), 3,30 (2 H, dd), 2,95 (2 H, dd) 2,35 (6 H, s), 1,55-1,00 (8 H, in), 0,95 (3 H, tr), 0,80 (3 H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 533
Beispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten Beispielen hergestellt
2-(4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N,N-dibutyl-essigsäu­ reamid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,25 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,50 (1 H, d), 4,25 (1 H, d), 3,95 (3 H, s), 3,30 (2 H, dd), 2,95 (2 H, dd) 2,25 (3 H, s), 1,55-1,00 (8 H, in), 0,95 (3 H, tr) , 0,80 (3 H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 549
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-phenyl-essigsäu­ reamid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,40-7,20 ppm (15 H, m), 6,80 (1 H, s), 6,15 (1 5 H, s), 4,15 (1 H, d), 3,8 (1 H, d), 3,30 (3 H, s), 2,35 (6 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 511
2-(4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-phenyl-es­ sigsäureamid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,40-7,20 ppm (15 H, m), 6,30 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,20 (1 H, d), 3,80 (3 H, s), 3,75 (1 H, d), 3,25 (3 H, s), 2,30 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 527
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochino­ linessigsäureamid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,40-7,10 ppm (14 H, m), 6,60 (1 H, s), 6,05 (1 H, s), 4,75-4,25 (4 H, in), 3,85 (1 H, m), 3,50-3,25 (1 H, m), 3,00-2,75 (2 H, in), 2,25 (3 H, s), 2,10 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 537
2-(4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochi­ nolinessigsäureamid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,40-7,10 ppm (14 H, m), 6,20 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,75-4,25 (4 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,40 (1 H, m), 3,00-2,75 (2 H, in), 2,10 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 553
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-ethoxymethylen- N-(2,6-diethylphenyl)-essigsäureamid-2-yloxy)-3,3-diphenylpro­ pionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,40-7,10 ppm (13 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 5,10 (1 H, d), 4,90 (1 H, d), 4,00-3,70 (4 H, m), 2,70-2,30 (4 H, m), 2,40 (6 H, s), 1,25 (6 H, m), 1,10 (3 H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 611.
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-isopropyl-N-phenyl-essig­ säureamid-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,30-7,10 ppm (15 H, m), 6,70 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 5,10 (1 H, in), 4,00 (1 H, d), 3,60 (1 H, d), 2,30 (6 H, s), 1,10 (6 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 539.
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methoxyinethylen- N-(2,6-diisopropylphenyl)-essigsäureamid-2-yloxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure
1H-NMR (200 MHZ): 7,40-7,10 ppm (13 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 5,10 (1 H, d), 4,90 (1 H, d), 4,10 (1 H, d), 3,75 (1 H, d), 3,50 (3 H, s), 3,30 (1 H, m), 2,9 (1 H, m), 2,30 (6 H, s), 1,20 (9 H, m), 0,6 (3 H, d).
ESI-MS: M⁺ = 625.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die Verbindungen in der Tabelle I herstellen.
Beispiel 7
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims (12)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgli­ ches organisches Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
    CH2- Phenyl gegebenenfalls substituiert,
    C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert oder
    Phenyl gegebenenfalls substituiert.
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R10 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3- C6 -Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • d) ein Rest
    worin R11 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl­ thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4- Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    X Stickstoff oder Methin;
    Y Stickstoff oder Methin;
    Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und wo­ rin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sau­ erstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
    R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
    Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
    C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
    R6 eine Gruppe
    wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleich­ zeitig Wasserstoff sein dürfen,
    C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, jeweils gegebe­ nenfalls substituiert,
    oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge­ schlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen­ kette, in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwe­ fel oder Stickstoff ersetzt sein kann,
    oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge­ schlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen­ kette oder C3-C7-Alkenylenkette, an die ein gegebenenfalls substituierter Phenylring annelliert ist;
    R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
    Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    W Schwefel oder Sauerstoff.
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze und die enantiomerenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.
2. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen Anwen­ dung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arznei­ mittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von Krankheiten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe­ lin-Rezeptorantagonisten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei­ trägt.
7. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Blut­ hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren­ versagen, zerebraler Ischämie, benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.
8. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß An­ spruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern, β-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel V
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
10. Ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
11. Verwendung eines strukturellen Fragments gemäß Anspruch 10 als struktureller Bestandteil eines Endorthelin-Rezeptoranta­ gonisten.
12. Endothelin-Rezeptorantagonist, bestehend aus einem struktu­ rellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30 aufweist.
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