DE10064797A1 - Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon - Google Patents
Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-PharmakonInfo
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Abstract
Erfindungsgemäß wird eine Kombination-Packung bereitgestellt, umfassend die Komponenten: DOLLAR A (a) eine parenterale pharmazeutische Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon des niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; und DOLLAR A (b) eine orale pharmazeutische Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon eines niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat dieser Pro-Pharmakon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt werden, die sich gemeinsam mit der anderen verabreichen lässt, sowie die Verwendung einer solchen Kombination-Packung bei der Behandlung einer Erkrankung, bei der die Hemmung von Thrombin nötig oder erwünscht ist.
Description
Diese Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Pro-Pharmakon
niedermolekularer Thrombininhibitoren als Kombination einer
oralen und parenteralen Anwendung.
Blutgerinnung ist der Schlüsselprozess, der sowohl an Haemostase
(d. h. der Verhinderung des Blutverlustes aus einem beschädigten
Blutgefäß) als auch an Thrombose (d. h. der Bildung eines Blut
gerinnsels in einem Blutgefäß, das gelegentlich zum Gefäß
verschluss führt) beteiligt ist.
Gerinnung ist das Ergebnis einer komplexen Reihe enzymatischer
Reaktionen. Einer der letzten Schritte in dieser Reaktionsfolge
ist die Umwandlung des Proenzyms Prothrombin in das aktive Enzym
Thrombin.
Thrombin spielt bekanntlich eine zentrale Rolle bei der
Gerinnung. Es aktiviert die Blutplättchen, führt zur Plättchen
aggregation, wandelt Fibrinogen in Fibrin-Monomere um, die
spontan zu Fibrin-Polymeren polymerisieren, und aktiviert Faktor
XIII, der wiederum die Polymere vernetzt, so dass unlösliches
Fibrin entsteht. Überdies aktiviert Thrombin Faktor V und Faktor
VIII, was zu einer positiven Feedback-Generation von Thrombin aus
Prothrombin führt.
Effektive Inhibitoren von Thrombin eignen sich somit bekannt
lich und/oder erwartungsgemäß als Antikoagulantien und sind
daher zur therapeutischen Behandlung von Thrombose und verwandten
Erkrankungen geeignet.
Die frühe Entwicklung niedermolekularer Thrombininhibitoren ist
beschrieben von Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. 5 (1994) 411.
Niedermolekulare Thrombininhibitoren wurden in letzter Zeit
beschrieben in US-Patent 4 346 078, den internationalen Patent
anmeldungen WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467,
WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 95/06832,
WO 96/06849, wo 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284,
WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740,
WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422,
WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611,
WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072,
WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 und WO 00/08014; den
europäischen Patentanmeldungen 648 780, 468 231, 559 046,
641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344,
530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 und 623 596;
sowie den deutschen Patentanmeldungen DE 198 29 964, DE 198 34 751,
DE 198 51 421, DE 198 57 202, DE 198 58 029 und DE 199 07 813.
Insbesondere die internationale Patentanmeldung WO 94/29336
offenbart eine Gruppe von Verbindungen, einschließlich
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (worin Cgl Cyclohexylglycin, darstellt,
Aze S-Azetidin-2-carbonsäure darstellt und Pab-H 4-Aminomethyl
aminobenzol darstellt), das ebenfalls als Melagatran (siehe
Beispiel I von WO 94/29336) bekannt ist. Die internationale
Patentanmeldung WO 97/23499 offenbart Pro-Pharmakon u. a. von
Melagatran. WO 00/64470 offenbart eine Kombinationsbehandlung
mit Medikament und Pro-Pharmakon.
Die internationale Patentanmeldung WO 95/35309, WO 96/25426,
WO 98/06740, WO 98/06741, WO 00/61577 und WO 00/61609 offenbart
eine Gruppe von Verbindungen, bei denen es sich um Pro-Pharmakon
oraler Thrombininhibitoren handelt. Die bevorzugten Verbindungen
dieser Anmeldung sind in dieser Anmeldung ebenfalls bevorzugt.
Stärker bevorzugt sind die bevorzugten Verbindungen von WO 00/61577
und WO 00/61609.
Keines der vorstehend genannten Dokumente offenbart oder
erwägt die parenterale Verabreichung einer Thrombininhibitor-
Pro-Pharmakon zusammen mit der oralen Verabreichung einer Pro-
Pharmakon dieses Thrombininhibitors, oder tatsächlich zusammen
mit einer Pro-Pharmakon irgend einen Thrombininhibitors.
Tiefe Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) sind größere
Gesundheitsprobleme, welche schwere Folgen nach sich ziehen
können. PE kann tödlich verlaufen oder zur Entstehung einer
Lungen-Hypertonie und Herzversagen aus einer rezidivierenden
Embolie führen. DVT kann zu einer postthrombotischen Venen
insuffizienz und zu Ulzera im betroffenen Körperteil (bspw.
im Bein) führen. Beide sind verbreitete Erkrankungen, welche
sich stark auf die weltweiten Gesundheitskosten auswirken.
DVT und PE treten sehr häufig nach einer orthopädischen Operation
auf. Bei Patienten, welche bspw. eine Hüfttotalendoprothese
erhalten, beträgt die Häufigkeit für DVT bei fehlender Thrombo
prophylaxe sogar bis zu 57%. Die Häufigkeit proximaler DVT kann
zudem zwischen 23 und 36% und die von tödlicher PE 0,34 bis 6%
betragen. Bei Patienten, welche bei fehlender Thromboprophylaxe
eine Knietotalprothese erhalten, liegt die postoperative Häufigkeit
für DVT zwischen 40 und 84%, für proximale DVT zwischen
9 und 20% und für tödliche PE zwischen 0,2 und 0,7%. Bei
Patienten, welche bei fehlender Thromboprophylaxe einer all
gemeinen Operation unterworfen werden, beträgt die postoperative
Häufigkeit für DVT etwa 25% (Lit. Chest 114 (1998) 5315 bis
5605). Gering dosiertes subkutanes (s. c.) unfraktioniertes
Heparin ist die z. Zt. am häufigsten eingesetzte prophylaktische
Behandlung für venöse Thromboembolie, die orthopädischen und
allgemeinen Eingriffen folgen. Es hat sich herausgestellt, dass
die Häufigkeit für DVT nach Vollhüftersatz reduziert ist (siehe
Literatur Chest vorstehend).
Die Verwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) zur
Prophylaxe von DVT nach Hüft- und Knietotalprotheseoperationen
reduziert die Häufigkeit (im Vergleich zu niedrig dosiertem
unfraktioniertem Heparin) noch weiter, ohne dass gleichzeitig
die Blutung steigt (siehe Literatur Chest vorstehend).
Es hat sich jedoch herausgestellt, dass eine längere Behandlung
mit Heparin das Risiko für Osteoporose vergrößert. Heparine
können jedoch auch "Heparin-induzierte Thrombozytopenien" (HIT)
verursachen, hängen vom Plamaspiegel des endogenen Thrombin
inhibitors, Antithrombin, ab und inaktivieren Gerinnsel
gebundenes Thrombin nicht.
Orale Antikoagulantien, wie Warfarin (ein Vitamin K-Antagonist)
haben sich bei der Reduktion von DVT nach größeren Operationen
(siehe Literatur Chest vorstehend) ebenfalls als wirksam
erwiesen. Aufgrund des Blutungsrisikos und des Bedarfs an
häufiger Laborkontrolle ist die Verwendung dieser Substanz
gewöhnlich für Hochrisiko-Patienten und/oder für den Langzeit
gebrauch reserviert. Bei Vitamin-K-Antagonisten besteht zudem
ein erhebliches Risiko, dass sie mit anderen Medikamenten und
bestimmten Nahrungsmitteln wechselwirken, und ihr Einsatz er
fordert die Überwachung des Blut-Gerinnungsstatus des Patienten.
Antiplättchen-Mittel, wie Aspirin, haben nur eine eingeschränkte
Wirkung bei der Verhinderung von DVT (siehe Literatur Chest
vorstehend).
Vergleichende klinische Studien, die während des Verlaufs
von Hüft-totalprotheseoperationen durchgeführt wurden, haben
gezeigt, dass die subkutane Verabreichung des Thrombininhibitors
Hirudin die Häufigkeit von vollständiger und proximaler DVT
ohne gleichzeitigen Anstieg der Blutung besser reduziert als
unfraktioniertes Heparin und LMWH (siehe Eriksson et al in
Lancet, 347, 635 1 (1996) und J. Bone Joint. Surg. Sep. 11
(1996)). Hirudin ist jedoch teuer und besitzt immunogenes
Potential.
Daher besteht ein Bedarf an effizienten Behandlungen throm
botischer Erkrankungen, wie DVT.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass eine parenteral
verabreichte Medikamenten-Vorstufe eines niedermolekularen
Thrombininhibitors zusammen mit einer oral verabreichten
Medikamenten-Vorstufe eines Thrombininhibitors (oder einer
Pro-Pharmakon davon) erheblich gerinnungshemmend wirkt.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Kombinations
packung bereitgestellt, umfassend die Komponenten:
- a) eine parenterale pharmazeutische Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon des niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungs mittel oder Träger enthält; und
- b) eine orale pharmazeutische Formulierung, welche eine Pro- Pharmakon eines niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat dieser Pro-Pharmakon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereit gestellt werden, die sich gemeinsam mit der anderen verabreichen lässt.
Die Pro-Pharmakon der Komponente (b) und die Pro-Pharmakon der
Komponente (a) sind vorzugsweise identisch.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur
Herstellung einer Kombination-Packung, wie hier definiert, ber
eitgestellt, umfassend das Zusammenbringen einer Komponente (a)
wie vorstehend definiert, mit einer Komponente (b) wie vorstehend
definiert, wodurch die beiden Komponenten zur gemeinsamen Ver
abreichung geeignet gemacht werden.
"Zusammenbringen" der beiden Komponenten bedeutet, dass die
Komponenten (a) und (b):
- a) als gesonderte Formulierungen bereit gestellt werden (d. h. unabhängig voneinander), die anschließend zur gemeinsamen Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammengebracht werden; oder
- b) als getrennte Komponenten einer "Kombinationspackung" zur gemeinsamen Verwendung in einer Kombinationstherapie verpackt und dargereicht werden.
Somit wird weiterhin eine Kombination-Packung bereitgestellt,
umfassend:
- 1. eine der Komponenten (a) und (b) wie vorstehend definiert, zusammen mit
- 2. Gebrauchsanweisungen zur Verwendung dieser Komponente mit der anderen der beiden Komponenten.
Die hier definierte Kombination-Packung kann mehr als eine
parenterale Formulierung umfassen, einschließlich einer
geeigneten Menge/Dosis der Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
und/oder mehr als eine orale Formulierung, einschließlich
einer Menge/Dosis der entsprechenden Pro-Pharmakon, so dass eine
Wiederholungsdosierung bereitgestellt wird. Bei mehr als einer
vorhandenen Formulierung (umfassend eine orale oder parenterale
Thrombininhibitor-Vorstufe) können die Formulierungen hin
sichtlich der Dosis der Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon, der
chemischen Zusammensetzung und/oder der physikalischen Form
gleich sein.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur
Behandlung einer Erkrankung bereit, bei der die Hemmung von
Thrombin nötig oder gewünscht ist, umfassend das Verabreichen:
- a) einer parenteralen pharmazeutischen Formulierung, welche eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Medikamenten-Vorstufe oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungs mittel oder Träger enthält; zusammen mit
- b) einer oralen pharmazeutischen Formulierung, welche eine Pro- Pharmakon eines niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat dieser Pro-Pharmakon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält,
an einen Patienten, der an einer solchen Erkrankung leidet oder
dafür anfällig ist.
Um jegliche Zweifel auszuscheiden umfasst der Begriff "Behand
lung" therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung.
"Pharmazeutisch verträgliche Derivate" der Thrombininhibitor-
Pro-Pharmakon umfassen Salze (bspw. pharmazeutisch verträgliche
nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze)
und Solvate. Der Begriff pharmazeutisch verträgliche Derivate
von Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon soll solche Derivate beinhal
ten, welche die gleiche Funktion und/oder Aktivität wie diese
Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon haben.
"Verabreichung zusammen mit" bedeutet hier, dass entsprechende
Formulierungen, die eine Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
umfassen, nacheinander, gesondert und/oder gleichzeitig im
Verlauf der Behandlung der jeweiligen Erkrankung verabreicht
werden, wobei die Erkrankung akut oder chronisch sein kann. Der
Begriff beinhaltet vorzugsweise, dass die beiden Formulierungen
(gegebenenfalls wiederholt) zeitlich so nahe zusammen verabreicht
werden, dass für den Patienten eine vorteilhafte Wirkung erfolgt,
die im Verlauf der Behandlung der jeweiligen Erkrankung größer
ist, als wenn nur jeweils eine der beiden Formulierungen
(gegebenenfalls wiederholt) allein verabreicht wird ohne die
andere Formulierung im gleichen Verlauf der Behandlung.
Ob eine Kombination hinsichtlich und im Verlauf einer Behandlung
einer bestimmten Erkrankung vorteilhafter wirkt, hängt von der zu
behandelnden oder zu verhindernden Erkrankung ab, und kann jedoch
durch den Fachmann routinemäßig bestimmt werden.
Der Begriff "zusammen mit" beinhaltet, dass die eine oder andere
der beiden Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) vor, nach
und/oder gleichzeitig mit der anderen Komponente verabreicht
wird.
Die Begriffe "gleichzeitig verabreicht" und "zur gleichen
Zeit verabreicht wie" umfassen in diesem Zusammenhang, dass
einzelne Dosen der parenteralen und oralen Thrombininhibitor-
Pro-Pharmakon innerhalb von 48 Std. (bspw. 24 Std.) verabreicht
werden.
Der Begriff "niedermolekularer Thrombininhibitor" ist dem
Fachmann geläufig. Der Begriff kann auch so aufgefasst werden,
dass er eine Substanz-Zusammensetzung (bspw. eine chemische
Verbindung) umfasst, welche Thrombin zu einem experimentell
bestimmbaren Grad bei In-vivo- und In-vitro-Tests hemmt und ein
Molekulargewicht von weniger als 2000, bspw. 1000, aufweist.
Bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitoren umfassen nieder
molekulare Thrombininhibitoren auf Peptid-, Aminosäure-, und/oder
Peptidanalogon-Basis.
Der Begriff "niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptid-,
Aminosäure-, und/oder Peptidanalogon-Basis" beinhaltet der Auf
fassung des Fachmanns nach niedermolekulare Thrombininhibitoren
mit 1 bis 4 Peptidbindungen und umfasst die in dem Übersichts
artikel von Claesson in Blood Coagul. Fibrin (1994) 5, 411
beschriebenen, sowie die in US-Patent Nr. 4 346 078; in den
internationalen Patentanmeldungen WO 93/11152, WO 93/18060,
WO 93/05069, WO 94/20467, wo 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609,
WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110,
WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024,
WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135,
WO 97/47299, WO 98/014222, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741,
WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297,
WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704
und WO 00/08014; den europäischen Patentanmeldungen 648 780,
468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212,
362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459
und 623 596; sowie den deutschen Patentanmeldungen DE 198 29 964,
DE 198 34 751, DE 198 51 421, DE 198 57 202, DE 198 58 029 und
DE 199 07 813 offenbarten Thrombininhibitoren, deren Offenbarung in
sämtlichen Dokumenten hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptidbasis
umfassen HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (wobei Cha Cyclohexylalanin
darstellt, Pic (S)-Pipecholinsäure darstellt und Nag Noragmatin
darstellt, bekannt als Inogatran; siehe Internationale Patent
anmeldung WO 93/11152) und insbesondere HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(das als Melagatran bekannt ist, siehe oben und internationale
Patentanmeldung WO 94/29336). Andere bevorzugte niedermolekulare
Thrombininhibitoren sind in den internationalen Patentanmeldungen
WO 95/35309, WO 96/25426, WO 98/06740 und WO 98/06741 offenbart.
Der Begriff "Pro-Pharmakon" eines niedermolekularen Thrombin
inhibitors umfasst eine Verbindung, die nach oraler oder
parenteraler Verabreichung in vivo metabolisiert wird, so dass
ein niedermolekularer Thrombininhibitor (wie hier definiert)
in einer experimentell bestimmbaren Menge und innerhalb einer
festgelegten Zeit (bspw. innerhalb eines Dosierungsintervals
zwischen 6 und 24 Std. (d. h. ein- bis viermal täglich)) nach
oraler oder parenteraler Verabreichung gebildet wird. Erwähnens
werte Pro-Pharmakon des Thrombininhibitors Melagatran umfassen
solche, die in der internationalen Patentanmeldung WO 97/23499
offenbart sind. Bevorzugte Pro-Pharmakon haben die Formel
R'OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (siehe die Liste der vorstehenden
Abkürzungen oder in WO 97/23499), wobei R' C3-C8-Cycloalkyl,
C1-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C1-10-Alkyl oder Benzyl, wie lineares
oder verzweigtes C1-6-Alkyl (bspw. C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl,
Propyl und insbesondere Ethyl) darstellt, und die OH-Gruppe eines
der Amidino-Wasserstoffatome in Pab ersetzt. Andere bevorzugte
"Pro-Pharmakon" sind in WO 00/61577 und WO 00/61609 offenbart.
Unter dem Begriff "Erkrankung, bei der die Hemmung von
Thrombin erforderlich oder gewünscht ist", versteht der
Fachmann folgendes:
die Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombose und Hyper koagulabilität in Blut und Geweben von Tieren, einschließlich Mensch. Hyperkoagulabilität kann bekanntlich zu Thromboembolie- Erkrankungen führen. Erwähnenswerte Erkrankungen, die mit Hyperkoagulabilität und Thromboembolie-Erkrankungen einher gehen, umfassen vererbte oder erworbene Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C, wie die Faktor-V-Mutation (Faktor-V-Leiden) und ver erbte oder erworbene Defekte von Antithrombin III, Protein C, Protein S, Heparin-Cofaktor II. Andere Erkrankungen, die bekannt lich mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischer Erkrankung einher gehen, umfassen zirkulierende Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans), Homocysteinernie, heparininduzierte Thrombocytopenie und Fibrinolyse-Defekte.
die Behandlung von Leiden, bei denen ein ungewünschter Thrombinüberschuss ohne Anzeichen von Hyperkoagulabilität auftritt, bspw. bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung.
die Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombose und Hyper koagulabilität in Blut und Geweben von Tieren, einschließlich Mensch. Hyperkoagulabilität kann bekanntlich zu Thromboembolie- Erkrankungen führen. Erwähnenswerte Erkrankungen, die mit Hyperkoagulabilität und Thromboembolie-Erkrankungen einher gehen, umfassen vererbte oder erworbene Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C, wie die Faktor-V-Mutation (Faktor-V-Leiden) und ver erbte oder erworbene Defekte von Antithrombin III, Protein C, Protein S, Heparin-Cofaktor II. Andere Erkrankungen, die bekannt lich mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischer Erkrankung einher gehen, umfassen zirkulierende Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans), Homocysteinernie, heparininduzierte Thrombocytopenie und Fibrinolyse-Defekte.
die Behandlung von Leiden, bei denen ein ungewünschter Thrombinüberschuss ohne Anzeichen von Hyperkoagulabilität auftritt, bspw. bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung.
Besondere erwähnenswerte Erkrankungszustände umfassen die thera
peutische und/oder prophylaktische Behandlung von Venenthrombose
(bspw. DVT) und Lungenembolie, arterielle Thrombose (bspw. beim
Myokardinfarkt, instabiler Angina, thromboseinduzierter Schlag
anfall und periphere arterielle Thrombose) und systemische
Embolie, gewöhnlich aus dem Atrium während der arteriellen
Fibrillation oder aus dem linken Ventrikel nach transmuralem
Myokardinfarkt oder durch Stauungsherzversagen; Prophylaxe der
Reokklusion (d. h. Thrombose) nach Thrombolyse, perkutane trans
luminale Angioplastik (PTA) und Bypassoperationen am Herzen;
die Vorbeugung vor erneuter Thrombose nach Mikrochirurgie und
vaskularer Chirurgie im Allgemeinen.
Weitere Indikationen umfassen die therapeutische und/oder
prophylaktische Behandlung von durch Bakterien, multiplem
Trauma, Intoxikation oder einem anderen Mechanismus verursachter
verbreiteter intravaskularer Koagulation; Antikoagulans
behandlung, wenn Blut in Kontakt mit fremden Oberflächen im
Körper steht, wie Gefäßtransplantaten, Gefäßstützen, Gefäß
kathetern, mechanischen und biologischen Protheseventilen oder
einer anderen medizinischen Vorrichtung; und Antikoagulansbehand
lung, wenn das Blut in Kontakt mit medizinischen Geräten außer
halb des Körpers steht, bspw. während einer kardovaskulären
Operation unter Verwendung einer Herz-Lungen-Maschine oder bei
der Hämodialyse; die therapeutische und/oder prophylaktische
Behandlung von idiopathischem und Atemstörungssyndrom beim
Erwachsenen, Lungenfibrose nach Behandlung durch Bestrahlung
oder Chemotherapie, septischer Schock, Septikämie, Entzündungs
reaktionen, umfassend, aber nicht beschränkt auf Ödem, akute
oder chronische Atherosklerose, wie Koronararterienerkrankung,
cerebrale Arterienerkrankung, periphere Arterienerkrankung,
Reperfusionsschaden und Restenose nach percutaner transluminaler
Angioplastik (PTA).
Bevorzugte Leiden umfassen Thrombose, insbesondere DVT,
einschließlich distaler und proximaler DVT. Die vorliegende
Erfindung wird vorzugsweise bei der prophylaktischen Behandlung
von DVT, die aus einer Operation, wie einer Gastrointestinal-,
oder orthopädischen Operation (bspw. Hüft- oder Knieprothese)
verwendet. Dies umfasst eine DVT, die von einer Ruhigstellung
nach einer Operation herrührt.
Erfindungsgemäß lassen sich Pro-Pharmakon von Thrombininhibitoren
und deren Derivate oral, intravenös, subcutan, buccal, rektal,
dermal, nasal, tracheal, bronchial, topisch, durch irgend einen
anderen parenteralen Weg oder durch Inhalation in Form eines
pharmazeutischen Präparates, das die Thrombininhibitor-Pro-Phar
makon in einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform um
fasst, verabreichen. Je nach der zu behandelnden Erkrankung und
dem zu behandelnden Patienten sowie dem Verabreichungsweg lassen
sich die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen einsetzen.
Bevorzugte Verabreichungswege sind systemisch. Die bevorzugten
Verabreichungswege für die erste Pro-Pharmakon sind parenteral,
stärker bevorzugt intravenös und insbesondere subcutan. Die be
vorzugten Verabreichungswege für die zweiten Pro-Pharmakon sind
oral. Die Pro-Pharmakon sind vorzugsweise gleich.
Bei der therapeutischen Behandlung von Säugetieren und ins
besondere von Menschen werden Pro-Pharmakon von Thrombin
inhibitoren und die jeweiligen Derivate gewöhnlich als pharma
zeutische Formulierung im Gemisch mit einem pharmazeutisch
verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, die
je nach dem beabsichtigten Verabreichungsweg und der pharma
zeutischen Standardpraxis ausgesucht werden, verabreicht.
Geeignete Formulierungen zur Verwendung bei der Verabreichung
von Thrombininhibitoren sind im Fachgebiet bekannt und um
fassen solche, die bekannt sind aus: US-Patent 4 346 078, den
internationalen Patentanmeldungen WO 93/11152, WO 93/18060,
WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609,
WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110,
WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024,
WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135,
WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741,
WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297,
WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704
und WO 00/08014; und den europäischen Patentanmeldungen 648 780,
468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212,
362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459
und 623 596; deren Offenbarungen in sämtlichen Dokumenten hiermit
durch Bezugnahme aufgenommen sind.
Geeignete Formulierungen zur Verwendung mit Melagatran, deren
Derivate und Pro-Pharmakon sind in der Literatur beschrieben,
u. a. bspw. in den Patentanmeldungen WO 94/29336, WO 96/14084,
WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252,
WO 99/27912 und WO 99/27913, wobei die Offenbarungen in diesen
Dokumenten hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind. Andere
Pro-Pharmakon, wie bspw. in WO 00/61577 und WO 00/61609 offen
bart, können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die Herstellung geeigneter Formulierungen lässt sich ansonsten
nicht-erfindungsgemäß durch den Fachmann unter Verwendung von
Routineverfahren bewerkstelligen.
Die Mengen der Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon oder eines
Derivates davon in der Formulierung hängen von der Schwere
der Erkrankung und von dem zu behandelnden Patienten, sowie
von der/den eingesetzten Verbindung(en) ab, können jedoch nicht-
erfindungsgemäß vom Fachmann bestimmt werden.
Geeignete Dosen von Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon und deren
Derivaten bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Be
handlung von Säugetierpatienten, einschließlich Mensch, lassen
sich routinemäßig vom praktischen Arzt oder einem anderen
Fachmann bestimmen und umfassen die jeweilige Dosis, die in
Dokumenten des Standes der Technik erörtert werden, welche die
vorstehend genannten Thrombininhibitoren offenbaren, worin die
Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind.
Im Falle von Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon umfassen geeignete
Dosen des Wirkstoffes, der Pro-Pharmakon und Derivate davon,
bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von
Säugetierpatienten, insbesondere Mensch, solche, welche eine
durchschnittliche Plasmakonzentration von bis zu 5 µmol/l, bspw.
im Bereich von 0,001 bis µmol/l im Verlauf der Behandlung der
jeweiligen Behandlung ergeben. Geeignete Dosen können somit von
0,1 mg einmal täglich bis zu 100 mg dreimal täglich und/oder bis
zu 100 mg über einen Zeitraum von 24 Std. parenteral infundiert,
reichen.
In jedem Fall kann der Arzt oder der Fachmann die tatsächliche
Dosierung, die für einen bestimmten Patienten am geeignetsten
ist und die wahrscheinlich mit der zu behandelnden Erkrankung,
sowie dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und der Reaktion
des jeweils zu behandelnden Patienten variiert, bestimmen.
Die vorstehend genannten Dosierungen sind ein Beispiel für
den Durchschnittsfall, es kann natürlich einzelne Fälle geben,
bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen sinnvoll sind,
und diese sind ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Abfolge, in der sich die Formulierung, umfassend eine orale
und parenterale Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon, verabreichen
lässt (d. h. ob und zu welchem Zeitpunkt eine aufeinanderfolgende,
getrennte und/oder gleichzeitige Verabreichung erfolgt) kann vom
Arzt oder Fachmann bestimmt werden. Die Abfolge kann von vielen
Faktoren abhängen, die dem Fachmann offensichtlich sind, bspw. ob
zu irgend einem Zeitpunkt im Verlauf oder der Dauer der Behand
lung die eine oder andere Formulierung aus praktischen Gründen
nicht an den Patienten verabreicht werden kann (bspw. ist der
Patient bewußtlos und kann somit keine orale Formulierung ein
nehmen, die eine Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon umfasst).
Bei der Behandlung von Thrombose (bspw. DVT), die aus einer
Operation, wie einer gastrointestinalen oder orthopädischen
Operation resultiert, ist bspw. bevorzugt, dass die Formulierung,
die eine Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon umfasst, innerhalb von
zwei Tagen (z. B. innerhalb von 24 Std.) der Operation (entweder
vor oder nach der Operation) und insbesondere direkt vor (bspw.
innerhalb von 2 Std.) und/oder innerhalb von bis zu 12 Std. nach
der Operation (bspw. mindestens 1 Std. nach der Operation) und
anschließend für bis zu 3 bis 7 (bspw. zwischen 0 und 2, wie
zwischen 1 und 2) Tagen nach dieser Operation parenteral ver
abreicht wird, und dass die Formulierung, die die Pro-Pharmakon
umfasst, innerhalb von 7 Tagen nach dieser Operation (vorzugs
weise sobald die Verabreichung der parenteralen Thrombin
inhibitor-Pro-Pharmakon beendet ist) oral verabreicht wird,
für bis zu bspw. 11 bis 40 Tage, vorzugsweise 9 Tage, stärker
bevorzugt bis zu 8 Tagen.
Das hier beschriebene Verfahren kann den Vorteil haben, dass
es bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Hemmung
von Thrombin nötig oder erwünscht ist, für den Arzt und/oder
Patienten bequemer sein als, effizienter sein als, weniger
toxisch als, einen breiteren Aktivitätsbereich haben als,
leistungsfähiger sein als, weniger Nebenwirkungen haben als,
oder dass es andere nützliche pharmakologische Eigenschaften
hat gegenüber, ähnliche(n) im Fachgebiet bekannte(n) Verfahren
zur Behandlung dieser Erkrankungen.
Geeignete erfindungsgemäße Thrombininhibitoren bzw. ihre
Pro-Pharmakon sind Verbindungen mit der allgemeinen Struktur:
ist, wobei:
R1: H-, C1-C16-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bicyclo alkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cyclo alkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R2: -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3: -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cyclo alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C14-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R4: -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
R1: H-, C1-C16-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bicyclo alkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cyclo alkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R2: -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3: -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cyclo alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C14-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R4: -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
Zwischenstück: Chemischer Rest, der zusammen mit den beiden
Endgruppen in In-vivo- und/oder In-vitro-Tests Thrombin in einem
experimentell nachweisbaren Ausmaß hemmt, und dessen Molekular
gewicht unter 2000, vorzugsweise unter 1000, liegt,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
Folgende Pro-Pharmakon sind bevorzugt:
wobei R1 und R2 die vorstehend erwähnten Bedeutungen haben:
und Verbindungen der allgemeinen Formel
und Verbindungen der allgemeinen Formel
R1: H-, C1-C16-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bicyclo
alkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cyclo
alkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder
Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit
bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe
C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein)
oder R1 kann 2-Oxa-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung
durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R2: -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3: -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cyclo alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R4: -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
Kette1: C1-4-Alkyl
R2: -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3: -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cyclo alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R4: -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
Kette1: C1-4-Alkyl
mit Ar3: fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder hetero
aromatischer Ring, vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Naphthyl
Alk: C16-Alkyl,
G2: Bindung oder C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl
Alk: C16-Alkyl,
G2: Bindung oder C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl
Kette2: C1-4-Alkyl, wobei ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff,
Stickstoff oder Schwefel ersetzt werden kann.
Ar2: sechsgliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Naphthyl.
und Verbindungen mit der allgemeinen Formel II:
Ar2: sechsgliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Naphthyl.
und Verbindungen mit der allgemeinen Formel II:
ist, wobei m, n, p, R1, R2 , R5, A und B sind:
m: 1, 2, 3, 4,
n: 0, 1, 2,
p: 1, 2, 3,
R1 H-, C1-C16-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bicyclo alkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cyclo alkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung 5 durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R2 -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cyclo alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R4 -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R5 H-, C1-8-Alkyl-, Phenyl (welche mit bis zu drei identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein können), C3-8-Cycloalkyl-, C7-C12-Bicycloalkyl- oder C10-Tricycloalkyl-, (C6H5)2CH-, (C6H11)2CH-,
A -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CHOH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-S-
m: 1, 2, 3, 4,
n: 0, 1, 2,
p: 1, 2, 3,
R1 H-, C1-C16-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bicyclo alkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cyclo alkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung 5 durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R2 -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cyclo alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R4 -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R5 H-, C1-8-Alkyl-, Phenyl (welche mit bis zu drei identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein können), C3-8-Cycloalkyl-, C7-C12-Bicycloalkyl- oder C10-Tricycloalkyl-, (C6H5)2CH-, (C6H11)2CH-,
A -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CHOH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-S-
wobei q, L1, L2, L3, L4 , L5, X, Y, Z sind:
q 0, 1,
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander =N-, -CH= oder -CR6= sind, wobei R6 C1-4-Alkyl, Cl-, F-, C1-C4-Alkoxy, OH ist,
L5 -CH- oder -N-
X O, S, -NH-, -N-C1-4-Alkyl,
Y -N= , oder -CR7 (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3),
Z -N= oder -CR7= (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3)
q 0, 1,
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander =N-, -CH= oder -CR6= sind, wobei R6 C1-4-Alkyl, Cl-, F-, C1-C4-Alkoxy, OH ist,
L5 -CH- oder -N-
X O, S, -NH-, -N-C1-4-Alkyl,
Y -N= , oder -CR7 (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3),
Z -N= oder -CR7= (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3)
Stärker bevorzugte Verbindungen sind:
wobei m, n, p, R1, R2, R5, A und B sind:
m 1,
n 0, 1,
p 1,
R1 H-, C1-C16-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- C1-C3-alkyl-,
R2 -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl,
R4 -C1-8-Alkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, -C3-C8-Cycloalkyl,
wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
R5 C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, C7-12-Bicycloalkyl-, (C6H5)2CH-, (C6H11)2CH-,
A: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-,
m 1,
n 0, 1,
p 1,
R1 H-, C1-C16-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- C1-C3-alkyl-,
R2 -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl,
R4 -C1-8-Alkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, -C3-C8-Cycloalkyl,
wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
R5 C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, C7-12-Bicycloalkyl-, (C6H5)2CH-, (C6H11)2CH-,
A: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-,
wobei L1, L2, X, Y, Z sind:
L1 und L2 sind unabhängig voneinander =N- oder -CH=,
Y -N= oder -CH=,
Z -N= oder -CH=,
L1 und L2 sind unabhängig voneinander =N- oder -CH=,
Y -N= oder -CH=,
Z -N= oder -CH=,
Folgende Verbindungen werden besonders erwähnt:
- 1. EtOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-CH2-[2-am-(OH)]-phen
- 2. CH3OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 3. EtOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 4. nPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 5. iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 6. nBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 7. tBuOoC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 8. iBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 9. nPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 10. iPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 11. neoPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 12. nHexOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 13. cHex-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 14. nHeptOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 15. nOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH)]-thioph
- 16. CH3OOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-an- (OH)]-thioph
- 17. EtOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 18. nPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 19. iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 20. nBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 21. tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 22. iBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 23. nPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 24. iPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 25. neoPentOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 26. nHexOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 27. cHex-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 28. nHeptOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 29. nOctOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH)]-thioph
- 30. CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 31. EtOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 32. nPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 33. iPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 34. nBuOOoC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 35. tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 36. iBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 37. iBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 38. iPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 39. neoPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 40. neoPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 41. cHex-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 42. nHeptOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 43. nOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH)]-thiaz
- 44. CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 45. EtOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 46. nPrOOC-CH2-(ID)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 47. iPrOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 48. nBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 49. tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 50. iBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 51. nPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 52. iPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 53. neoPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 54. nHexOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 55. cHex-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 56. nHeptOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
- 57. nOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am-OH)-pico
am: amidino
Azt: Azetidincarbonsäure
Cha: Cyclohexylalanin
Chg: Cyclohexylglycin
Pab: p-Amidinobenzyl
Phen: Phenyl
Pico: Picolyl
Pro: Prolin
Pyr: 3,4-Dehydroprolin
thiaz: thiazol
thioph: thiophen
Azt: Azetidincarbonsäure
Cha: Cyclohexylalanin
Chg: Cyclohexylglycin
Pab: p-Amidinobenzyl
Phen: Phenyl
Pico: Picolyl
Pro: Prolin
Pyr: 3,4-Dehydroprolin
thiaz: thiazol
thioph: thiophen
Die vorstehend genannten Inhibitoren und Antagonisten lassen
sich gemäß Standard-Verfahren synthetisieren. Einzelheiten sind
in WO 9535309, WO 9625425, WO 9806741, WO 9611914, WO 9738981,
WO 9809953, WO 00/61577 und WO 00/61609 angegeben.
Claims (18)
1. Kombination-Packung, umfassend:
- a) eine parenterale pharmazeutische Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon eines niedermolekularen Thrombinin hibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; und
- b) eine orale pharmazeutische Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon eines niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat dieser Pro-Pharmakon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereit gestellt werden, die sich gemeinsam mit der anderen verabreichen lässt.
2. Kombination-Packung nach Anspruch 1, wobei die Pro-Pharmakons
des Thrombininhibitors der Komponenten (a) und (b) gleich
sind.
3. Kombination-Packung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei
sich die Komponenten (a) und (b) nacheinander, getrennt
und/oder gleichzeitig zur Behandlung eines Leidens verwenden
lassen, bei dem die Thrombinhemmung notwendig oder gewünscht
ist.
4. Kombination-Packung nach Anspruch 3, wobei das Leiden eine
tiefe Venenthrombose ist.
5. Kombination-Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
die Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
ist, wobei R1, R2, R3, R4 und Zwischenstück sind:
R1 H-, C1-C16-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bi cycloalkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl- methyl- sein, das an Stellung 5 durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
R2 -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8- cycloalkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein),
R4 -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
Spacer: Chemischer Rest, der zusammen mit den beiden End gruppen bei In-vivo- und/oder In-vitro-Tests Thrombin in einem experimentell nachweisbaren Ausmaß hemmt, und dessen Molekulargewicht kleiner als 2000, vorzugsweise kleiner als 1000, ist,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
ist, wobei R1, R2, R3, R4 und Zwischenstück sind:
R1 H-, C1-C16-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bi cycloalkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl- methyl- sein, das an Stellung 5 durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
R2 -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8- cycloalkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein),
R4 -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
Spacer: Chemischer Rest, der zusammen mit den beiden End gruppen bei In-vivo- und/oder In-vitro-Tests Thrombin in einem experimentell nachweisbaren Ausmaß hemmt, und dessen Molekulargewicht kleiner als 2000, vorzugsweise kleiner als 1000, ist,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
6. Kombination-Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
mindestens eine der Thrombininhibitor-Pro-Pharmakonn
ist, wobei m, n, p, R1, R2, R5, A und B sind:
m 1, 2, 3, 4,
n 0, 1, 2,
p 1, 2, 3,
R1 H-, C1-C1-6-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bi cycloalkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl- methyl- sein, das an Stellung 5 durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert ist,
R2: -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8- cycloalkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein),
R4 -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R5: H-, C1-8-Alkyl-, Phenyl (welche mit bis zu drei identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein können), C3-8-Cycloalkyl-, C7-C12-Bicycloalkyl- oder C10-Tricycloalkyl-, (C6H5)2CH-, (C6H11)2CH-,
A: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2 -CHOH- CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-S-
wobei q, L1, L2, L3, L4, L5, X, Y, Z sind:
q: 0, 1,
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander =N-, -CH= oder -CR6= sind, wobei R6 C1-4-Alkyl, Cl-, F-, C1-4Alkoxy, OH ist,
L5 -CH- oder -N-
X O, S, -NH-, -N-C1-4-Alkyl,
Y -N= , oder -CR7 (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3),
Z -N= oder -CR7= (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3)
ist, wobei m, n, p, R1, R2, R5, A und B sind:
m 1, 2, 3, 4,
n 0, 1, 2,
p 1, 2, 3,
R1 H-, C1-C1-6-Alkyl-, H3C-[O-CH2-CH2]q (q = 1-4), C7-C12-Bi cycloalkyl-, C10-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C1-C4-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein) oder R1 kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl- methyl- sein, das an Stellung 5 durch C1-C16-Alkyl oder Aryl substituiert ist,
R2: -H, -OH, -OC(O)R3, -C(O)OR4, mit
R3 -H, -C1-8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C1-C3-Alkyl-C3-C8- cycloalkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein),
R4 -C1-8-Alkyl, -CH2CCl3, -C1-C3-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C1-C3-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R1 und R2 aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R5: H-, C1-8-Alkyl-, Phenyl (welche mit bis zu drei identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein können), C3-8-Cycloalkyl-, C7-C12-Bicycloalkyl- oder C10-Tricycloalkyl-, (C6H5)2CH-, (C6H11)2CH-,
A: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2 -CHOH- CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-S-
wobei q, L1, L2, L3, L4, L5, X, Y, Z sind:
q: 0, 1,
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander =N-, -CH= oder -CR6= sind, wobei R6 C1-4-Alkyl, Cl-, F-, C1-4Alkoxy, OH ist,
L5 -CH- oder -N-
X O, S, -NH-, -N-C1-4-Alkyl,
Y -N= , oder -CR7 (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3),
Z -N= oder -CR7= (R7 = H-, C1-4-Alkyl-, Cl, CF3)
7. Kombination-Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei mindestens eine der Pro-Pharmakonn die
Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH hat, wobei R1 einen
linearen oder verzweigten C1-6-Alkylrest darstellt,
und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoffatome
in Pab ersetzt.
8. Kombination-Packung nach Anspruch 7, wobei R1 Methyl,
Ethyl oder Propyl darstellt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Kombination-Packung nach
einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend das Zusammenbringen
einer Komponente (a) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit
einer Komponente (b) nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
wodurch die beiden Komponenten zur gemeinsamen Verabreichung
geeignet gemacht werden.
10. Kombination-Packung, umfassend:
- 1. eine der Komponenten (a) und (b) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, zusammen mit
- 2. Gebrauchsanweisungen zur Verwendung dieser Komponente mit der anderen der beiden Komponenten.
11. Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die
Thrombinhemmung nötig oder gewünscht ist, umfassend das
Verabreichen:
- a) einer parenteralen pharmazeutischen Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon eines niedermolekularen Thrombin inhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; zusammen mit
- b) einer oralen pharmazeutische Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon eines niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat dieser Pro-Pharmakon im Gemisch mit einem pharmazeutisch ver träglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält,
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Komponente (a) vor dem
Beginn der Verabreichung von Komponente (b) verabreicht wird.
13. Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die
Thrombinhemmung nötig oder gewünscht ist, umfassend das
Verabreichen einer Formulierung nach Anspruch 10 an einen
Patienten, der an einer solchen Erkrankung leidet oder dafür
anfällig ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die
Erkrankung eine tiefe Venenthrombose ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Thrombose die Folge
einer Operation ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Operation ein gastro
intestinaler oder orthopädischer Eingriff ist.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, wobei die
Komponente (a) subcutan vor und/oder nach der Operation
verabreicht wird, und die Komponente (b) nach der Operation
oral verabreicht wird.
18. Verwendung einer Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon oder eines
pharmazeutisch verträglichen Derivates davon, bei der Hers
tellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung
einer Erkrankung, bei der die Thrombinhemmung nötig oder
gewünscht ist, wobei die Behandlung oder die Vorbeugung die
Verabreichung umfasst von:
- a) einer parenteralen pharmazeutischen Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon eines niedermolekularen Thrombin inhibitor oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; zusammen mit
- b) einer oralen pharmazeutischen Formulierung, welche eine Pro-Pharmakon eines niedermolekularen Thrombininhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat dieser Pro-Pharmakon im Gemisch mit einem pharmazeutisch ver träglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält,
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| DE10064797A DE10064797A1 (de) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| PCT/EP2001/015029 WO2002051445A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-12-19 | An oral and parenteral pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor prodrug |
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| DE10064797A DE10064797A1 (de) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
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