DE19614542A1 - Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE19614542A1 DE19614542A1 DE19614542A DE19614542A DE19614542A1 DE 19614542 A1 DE19614542 A1 DE 19614542A1 DE 19614542 A DE19614542 A DE 19614542A DE 19614542 A DE19614542 A DE 19614542A DE 19614542 A1 DE19614542 A1 DE 19614542A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- alkoxy
- alkylthio
- haloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- -1 mercapto, amino Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 17
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 17
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- UWJWTWSWBLRWKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-2-(4-methylquinolin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C(C)=C2C=CC=CC2=NC=1OC(C(=O)OC)C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UWJWTWSWBLRWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RNKZGEQTSIUHRN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C(C(O)=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=NC(C(C)(C)C)=N1 RNKZGEQTSIUHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEIMKNQOIFKSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=C1 PFEIMKNQOIFKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGHYYFMWHWPRH-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=N1 PRGHYYFMWHWPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEFRCOACVINTSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(4-methylquinolin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C(C)=C2C=CC=CC2=NC=1OC(C(O)=O)C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YEFRCOACVINTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNRTJRDRWKAIW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC(OC)=N1 JHNRTJRDRWKAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029110 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- UNHLJLYDBHEHRT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)OC1=CC(C(F)(F)F)=NC(C(C)(C)C)=N1 UNHLJLYDBHEHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYKDGZLQIPQQP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LPYKDGZLQIPQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- VHHPLDOUYCSHLF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)OC1=CC(OC)=NC(OC)=N1 VHHPLDOUYCSHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPLSLADXOJCBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(C(O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 BEPLSLADXOJCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-diphenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-[2-[2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]thiophen-3-yl]sulfonylazanide Chemical compound [Na+].CC1=NOC([N-]S(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate, deren
Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von
vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endo
thelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Fol
genden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen
von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstriktor und
hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß
diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothel in an seinen
Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS
Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun.,
154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine
anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen
Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur
berichtet, wurden erhöhte Plasmaspiegel von Endothelin gefunden
bei Patienten mit Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, pulmonärer
Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Atherosklerose und in den Atemwegen
von Asthmatikern (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascu
lar Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868
(1990)).
Demnach sollten Substanzen, die spezifisch die Bindung von Endo
thelin an den Rezeptor inhibieren, auch die obengenannten ver
schiedenen physiologischen Effekte von Endothelin antagonisieren
und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Carbonsäurederivate gute
Hemmstoffe für Endothelinrezeptoren sind.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
in der R Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH
hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Substituenten fol
gende Bedeutung haben:
R² Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio, oder CR² ist mit CR¹² wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft;
X Stickstoff oder CR¹², worin R¹² Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR¹² zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
Y Stickstoff oder Methin;
R³ Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-4-Alkyl, C₁-C₄-Alkylthio; oder CR³ ist mit CR¹² wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind oder C₃-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C3-8-Alkylcarbonylalkyl, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino, Phenyl oder ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dio xoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
R² Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio, oder CR² ist mit CR¹² wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft;
X Stickstoff oder CR¹², worin R¹² Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR¹² zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
Y Stickstoff oder Methin;
R³ Wasserstoff, Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-4-Alkyl, C₁-C₄-Alkylthio; oder CR³ ist mit CR¹² wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind oder C₃-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C3-8-Alkylcarbonylalkyl, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino, Phenyl oder ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dio xoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstel
lung, wie z. B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische
substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen kön
nen als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantio
merenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge
nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln,
insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin
rezeptoren.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV,
in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist, kann - auch in enantio
merenreiner Form - wie in P 44 36 851.8 beschrieben, erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten
die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben,
können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die
Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die
Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel V,
in der R¹³ Halogen oder R¹⁴-SO₂- bedeutet, wobei R¹⁴ C₁-C₄-Alkyl,
C₁-C₄-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, zur Reaktion bringt. Die
Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdün
nungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base,
die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in
einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs
mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen
wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können,
wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol,
Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra
chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei
spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether-Pro
pylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel
Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel
Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon,
Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und
Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder
können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium
hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali
metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali-
oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka
liamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden,
daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen
der Formel I, in denen R COOH bedeutet, ausgeht und diese zu
nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure
halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann
mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR⁸ umsetzt. Diese
Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen
und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten
n Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels
weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in
Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids
auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge
stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon
säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R
für eine Gruppe COR¹ und R¹ für OM stehen, wobei M ein Alkali
metallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations
sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der
Formel R¹-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge
Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom,
Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl
substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl
und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe.
Verbindungen der Formel R¹-A mit einem reaktionsfähigen
Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen
leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lö
sungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer
Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
Der Rest R in Formel I ist breit variabel. Beispielsweise steht R
für eine Gruppe
in der R¹ die folgende Bedeutung hat:
- a) Wasserstoff;
- b) eine Succinylimidoxygruppe;
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C₁-C₄-Alkyl oder eins bis zwei C₁-C₄-Alkoxygruppen tragen kann.
- d) R¹ ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an
nehmen und R⁷ für
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino; - e) R¹ ferner ein Rest OR⁸, worin R⁸ bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein physiologisch verträg liches organisches Ammoniumion wie tertiäres C₁-C₄-Alkyl ammonium oder das Ammoniumion;
C₃-C₈-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl,
C₁-C₈-Alkyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
CH₂-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino.
Eine C₃-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₆-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen kön nen;
R⁸ kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Re ste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio. Ins besondere seien genannt: 1-Pyrazolyl,
3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3, 5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl; - f) R¹ ferner ein Rest
worin R⁹ bedeutet:
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorste hend genannt; - g) R¹ ein Rest worin R⁹ die oben genannte Bedeutung hat;
- h) ferner kann R¹ bedeuten
wobei R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und fol
gende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cyclolkyl, C₃-C₇-Alkenyl, C₃-C₇-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert, wie oben beschrieben,
oder R¹⁰ und R¹¹ bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene, optionell substituierte, z. B. durch C₁-C₄-Alkyl substituierte C₄-C₇-Alkylenkette, die ein Hetero atom, z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann wie -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-S-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate
der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw.
reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen
die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R² Wasserstoff, Hydroxy, N(C₁-C₄-Alkyl)₂, die bei R¹ im einzelnen genannten C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Halogenalkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Halogenalkoxy-, C₁-C₄-Alkylthiogruppen und Halogenatome, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, oder CR² ist mit CR¹² wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder CR¹², worin
R¹² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet oder CR¹² zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- bis 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylen ring bildet, in der jeweils eine Methylengruppe durch Sauer stoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie
-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂O-, ins besondere Wasserstoff, -CH₂-CH₂-O-, -CH (CH₃) -CH (CH₃) -O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, -CH=C(CH₃)-O- oder -C(CH₃)=C(CH₃)-S;
Y Stickstoff oder Methin;
R³ Wasserstoff, Hydroxy, N(C₁-C₄-Alkyl)₂, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Halogenalkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Halogen-alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthiogruppen und Halogenatome, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder C-R³ ist mit C-R¹² wie oben genannt zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ist;
R⁴ und R⁵ die gleich oder verschieden sein können, Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind oder C₃-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl wie insbesondere oben genannt, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano,
C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy, wie insbesondere vorstehend genannt;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Akylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio, wie insbesondere bei R⁴ genannt;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
R² Wasserstoff, Hydroxy, N(C₁-C₄-Alkyl)₂, die bei R¹ im einzelnen genannten C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Halogenalkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Halogenalkoxy-, C₁-C₄-Alkylthiogruppen und Halogenatome, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, oder CR² ist mit CR¹² wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder CR¹², worin
R¹² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet oder CR¹² zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- bis 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylen ring bildet, in der jeweils eine Methylengruppe durch Sauer stoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie
-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂O-, ins besondere Wasserstoff, -CH₂-CH₂-O-, -CH (CH₃) -CH (CH₃) -O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, -CH=C(CH₃)-O- oder -C(CH₃)=C(CH₃)-S;
Y Stickstoff oder Methin;
R³ Wasserstoff, Hydroxy, N(C₁-C₄-Alkyl)₂, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Halogenalkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Halogen-alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthiogruppen und Halogenatome, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder C-R³ ist mit C-R¹² wie oben genannt zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ist;
R⁴ und R⁵ die gleich oder verschieden sein können, Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind oder C₃-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl wie insbesondere oben genannt, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano,
C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy, wie insbesondere vorstehend genannt;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Akylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio, wie insbesondere bei R⁴ genannt;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als
reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R² C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl oder mit R¹² wie unten genannt zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ist;
X Stickstoff oder CR¹², worin
R¹² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet oder CR¹² zusammen mit CR² oder CR³ einen 4- bis 5-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylen ring bildet wie z. B. -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, in der je weils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel er setzt sein kann wie -CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-,
-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂O-, insbesondere Wasserstoff, -CH₂-CH₂-O-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, -CH=C(CH₃)-O- oder -C(CH₃)=C(CH₃)-S;
Y Stickstoff oder Methin;
R³ die bei R¹ genannten C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyl thiogruppen oder C-R³ ist mit C-R¹² wie oben genannt zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ Phenyl (gleich oder verschieden), die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄ -Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder
R⁴ und R⁵ sind Phenylgruppen, die orthoständig über eine direkte Bindung eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NM- oder N-Al kyl-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
R⁴ und R⁵ sind C₃-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Cyano,
C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₁-C₄-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Akylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tra gen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/ oder C₁-C₄-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
R² C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl oder mit R¹² wie unten genannt zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ist;
X Stickstoff oder CR¹², worin
R¹² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet oder CR¹² zusammen mit CR² oder CR³ einen 4- bis 5-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylen ring bildet wie z. B. -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, in der je weils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel er setzt sein kann wie -CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-,
-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂O-, insbesondere Wasserstoff, -CH₂-CH₂-O-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, -CH=C(CH₃)-O- oder -C(CH₃)=C(CH₃)-S;
Y Stickstoff oder Methin;
R³ die bei R¹ genannten C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyl thiogruppen oder C-R³ ist mit C-R¹² wie oben genannt zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ Phenyl (gleich oder verschieden), die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄ -Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder
R⁴ und R⁵ sind Phenylgruppen, die orthoständig über eine direkte Bindung eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NM- oder N-Al kyl-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
R⁴ und R⁵ sind C₃-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Cyano,
C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₁-C₄-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Akylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tra gen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/ oder C₁-C₄-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind in der folgenden Ta
belle aufgeführt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the
rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo
nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem Nieren
versagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler
Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atheroskle
rose, endotoxischem Schock, Endotoxin- induziertem Organversagen,
intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne
Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verur
sachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu
chen zeigen:
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-Rezeptor-exprimie
rende CHO-Zellen und Meerschweinchen-Kleinhirnmembranen mit < 60%
ETB- im Vergleich zu ETA-Rezeptoren eingesetzt.
Die ETA-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in F₁₂-Medium
mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Glutamin, 100 E/ml Penicillin
und 0,2% Streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) ver
mehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05%
trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit F₁₂-Medium
neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g ge
sammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysis
puffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10% Glycerin) gewaschen und
danach in einer Konzentration von 10⁷-Zellen/ml Lysispuffer 30 min
bei 4°C inkubiert. Die Membranen wurden bei 20.000 × g 10 min zen
trifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.
Meerschweinchenkleinhirne wurden im Potter-Elvejhem-Homogenisator
homogenisiert und durch differentielle Zentrifugation 10 min bei
1.000 × g und wiederholte Zentrifugation des Überstandes 10 min
bei 20.000 × g gewonnen.
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in
Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl₂, 40 kg/ml
Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein
pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET₁
(ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-RZ₃ (ETB-Rezeptortest) in
Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die un
spezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET₁ bestimmt. Nach 30 min
wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration
über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-
Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit
eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die
auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard
2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Funktionelles in vitro-Testsystem für die Suche nach Endothelin
rezeptor (Subtyp A)-Antagonisten.
Dieses Testsystem ist ein funktioneller, auf Zellen basierender
Test für Endothelinrezeptoren. Bestimmte Zellen zeigen, wenn sie
mit Endothelin 1 (ET1) stimuliert werden, einen Anstieg der in
trazellulären Calciumkonzentration. Dieser Anstieg kann in intak
ten Zellen, die mit Calcium-sensitiven Farbstoffen beladen wur
den, gemessen werden.
Aus Ratten isolierte 1-Fibroblasten, bei denen ein endogener
Endothelinrezeptor vom A-Subtyp nachgewiesen wurde, wurden mit
dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2-an wie folgt beladen: Nach Tryp
sinierung wurden die Zellen in Puffer A (120 mM NaCl, 5 mM KCl,
1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM Glucose, pH 7,4) bis
zu einer Dichte von 2 × 10⁶/ml resuspendiert und in 30 min bei
37°C im Dunkeln mit Fura 2-am (2 µM), Pluronics F-127 (0,04%) und
DMSO (0,2%) inkubiert. Danach wurden die Zellen zweimal mit Puf
fer A gewaschen und zu 2 × 10⁶/ml resuspendiert.
Das Fluoreszenzsignal von 2 × 10-Zellen pro ml bei Ex/Em 380/510
wurde bei 30°C kontinuierlich registriert. Zu den Zellen wurden die
Testsubstanzen und nach einer Inkubationszeit von 3 min ET1 wurde
die maximale Änderung der Fluoreszenz bestimmt. Die Antwort der
Zellen auf ET1 ohne vorherige Zugabe einer Testsubstanz diente
als Kontrolle und wurde gleich 100% gesetzt.
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital
narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali
siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti
siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu
einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit
raum anhält.
Den Testtieren wurde 5 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen
i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen
Eigenschaften wurde der Blutdruckanstieg in den Testtieren mit
dem in den Kontrolltieren verglichen.
Das Testprinzip besteht in der Hemmung des durch Endothelin ver
ursachten plötzlichen Herztodes der Maus, der wahrscheinlich
durch Verengung der Herzkranzgefäße bedingt ist, durch Vorbehand
lung mit Endothelin-Rezeptorantagonisten. Nach intravenöser In
jektion von 10 nmol/kg Endothelin im Volumen von 5 ml/kg Körper
gewicht kommt es innerhalb weniger Minuten zum Tod der Tiere.
Die letale Endothelin-1 Dosis wird jeweils an einem kleinen Tier
kollektiv überprüft. Wird die Prüfsubstanz intravenös appliziert,
erfolgt meist 5 min danach die im Referenzkollektiv letale Endo
thelin-1 Injektion. Bei anderen Applikationsarten verlängern sich
die Vorgabezeiten, gegebenenfalls bis zu mehreren Stunden.
Die Überlebensrate wird dokumentiert und effektive Dosen, die 50
% der Tiere 24 h oder länger gegen den Endothelin-Herztod schüt
zen (ED 50) werden ermittelt.
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von
2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung
bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine
K⁺-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-Do
siswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten
des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir
kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in %
der K⁺-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten
kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs
kurve.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral (-subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero
toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen
oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli
che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die
so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
5 g (19,6 mmol) 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäuremethylester
wurden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und bei 0°C mit 0,1 ml
Bortrifluorid-Etherat versetzt. Man rührte 2 h bei 0°C und weitere
12 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert,
der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Natriumhydrogencar
bonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge
trocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 5,5 g
(88%) eines schwach gelben Öls.
1.15 g (4 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäureme
thylester wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 276 mg
(2 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man gab dann
524 mg (3 mmol) 2,6-Dimethoxy-4-chlorpyrimidin zu und rührte 6
Stunden bei 100°C. Dann wurde vorsichtig mit 10 ml Wasser
hydrolysiert, mit Citronensäure ein pH-Wert von 5 eingestellt,
mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Der ölige Rückstand (1.9 g) wurde an Kieselgel
chromatographiert, wobei man 617 mg eines leicht verunreinigten
Öls erhielt.
550 mg (1,3 mmol) 2-(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yloxy)-3-methoxy-
3,3-diphenyl-propionsäuremethylester wurden in 5 ml Dioxan ge
löst, mit 2.6 ml 1 n KOH-Lösung versetzt und 3 h bei 100°C ge
rührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Essig
ester zur Entfernung von nicht umgesetztem Ester extrahiert. An
schließend stellte man die Wasserphase mit verdünnter Salzsäure
auf pH 1-2 und extrahierte mit Essigester. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der
schaumige Rückstand (425 mg) über MPLC gereinigt, wobei man
205 mg (40%) eines schaumigen Produkts erhielt.
5.7 g (20 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäureme
thylester wurden in 90 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,98 g
(22 mmol) Natriumhydrid (55% in Öl) versetzt. Man rührte 15 Minu
ten und gab dann 3,9 g (22 mmol) 2-Chlor-4-methylchinolin zu. Die
dunkelrote Lösung wurde über Nacht bei bei Raumtemperatur ge
rührt, dann vorsichtig mit 20 ml Wasser hydrolysiert, und an
schließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (8.1 g) wurde dann an
Kieselgel chromatographiert, wobei 2.6 g verunreinigtes Produkt
als Öl erhalten wurden.
1.8 g (4.2 mmol) 2-(4-Methylchinolin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-di
phenyl-propionsäuremethylester wurden in 25 ml Dioxan gelöst, mit
8.4 ml 1 n KOH-Lösung versetzt und 20 Stunden bei 60°C gerührt.
Die Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Essigester
zur Entfernung von nicht umgesetztem Ester und Verunreinigungen
extrahiert. Anschließend stellte man die Wasserphase mit verdünn
ter Salzsäure auf pH 1-2 und extrahierte mit Essigester. Nach
Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungs
mittels wurden 1.0 g eines Schaumes erhalten. Dieser wurde in we
nig Essigester gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Dabei fielen 265 mg des Produkts in Form von weißen
Kristallen an. Die Wiederholung dieser Prozedur mit der Mutter
lauge erbrachten weitere 166 mg des Produkts.
Gesamtausbeute: 431 mg 25%
Fp.: 131-133°C
MS: M⁺ = 413.
Gesamtausbeute: 431 mg 25%
Fp.: 131-133°C
MS: M⁺ = 413.
2.0 g (5.5 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäure
benzylester (siehe P44 36 851.8) wurden in 20 ml Dimethylformamid
gelöst und mit 0.76 g (5.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man gab
dann 1.32 g (5.5 mmol) 2-tert-Butyl-6-trifluormethyl-4-chlorpyri
midin zu, rührte über Nacht bei Raumtemperatur, dann 5 Stunden bei
100°C. zur Vervollständigung der Reaktion wurden weitere 0.5 g des
Pyrimidins sowie 0.5 g NaH zugegeben und nochmals 6 Stunden bei
60°C gerührt. Schließlich wurde auf Eiswasser gegossen, mit Essig
ester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCl-Lösung
gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Der ölige Rückstand (3.5 g) kristallisierte in
n-Heptan/Essigester (5%). Der Niederschlag wurde abgesaugt und
getrocknet.
Ausbeute: 1.6 g 52%
MS: M⁺ = 564.
Ausbeute: 1.6 g 52%
MS: M⁺ = 564.
2.0 g (5.5 mmol) 2-(2-tert-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl
oxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäurebenzylester wurden in 250
ml Methanol gelöst, mit 120 mg Palladium auf Aktivkohle (5%) ver
setzt und unter Wasserstoff bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator über
Celite abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
abgezogen.
Ausbeute: 1.0 g 98%
1H-NMR (360 MHz, in CDCl₃, Angabe in ppm):
1.35 (s, 9H); 3.3 (s, 3H); 6.3 (s, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.15-7.45 (m, 10H)
Analog lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Ausbeute: 1.0 g 98%
1H-NMR (360 MHz, in CDCl₃, Angabe in ppm):
1.35 (s, 9H); 3.3 (s, 3H); 6.3 (s, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.15-7.45 (m, 10H)
Analog lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol
gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Claims (1)
- Carbonsäurederivate der Formel I in der R ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe bedeutet, in der R¹ folgende Bedeutung hat:
- a) Wasserstoff;
- b) eine Succinylimidoxygruppe;
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero arornat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C₁-C₄-Alkyl oder eins bis zwei C₁-C₄-Alkoxygruppen tragen kann.
- d) R¹ ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an
nehmen und R⁷ für
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Mercapto, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino; - e) R¹ ferner ein fest OR⁸, worin R⁸ bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein physiologisch verträg liches organisches Ammoniumion wie tertiäres C₁-C₄-Alkyl ammonium oder das Ammoniumion;
C₃-C₈-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl,
C₁-C₈-Alkyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl; CH₂-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Eine C₃-C₆-Alkenyl - oder eine C₃-C₆-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen kön nen;
R⁸ kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Re ste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio. Ins besondere seien genannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2, 4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl; - f) R¹ ferner ein Rest
worin R⁹ bedeutet:
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorste hend genannt. - g) R¹ ein Rest worin R⁹ die oben genannte Bedeutung hat.
- h) ferner kann R¹ bedeuten
wobei R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und fol
gende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cyclolkyl, C₃-C₇-Alkenyl, C₃-C₇-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert, wie oben beschrieben,
oder R¹⁰ und R¹¹ bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene, optionell substituierte, z. B. durch C₁-C₄-Alkyl substituierte C₄-C₇-Alkylenkette, die ein Hetero atom, z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann wie -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-S-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-N-(CH₂)₂-;
die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R² Wasserstoff Hydroxy, NH₂, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio, oder CR² ist mit CR¹² wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft;
X Stickstoff oder CR¹², worin R¹² Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR¹² zusammen mit CR² oder CR³ einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
Y Stickstoff oder Methin;
R³ Wasserstoff, Hydroxy, NH₂₇, NH(C₁-C₄-Alkyl), N(C₁-C₄-Alkyl)₂, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-4-Alkyl, C₁-C₄-Alkylthio; oder CR³ ist mit CR¹² wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R⁴ und R⁵ (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO₂-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind oder C₃-C₇-Cycloalkyl;
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl,
C3-8-Alkylcarbonylalkyl, C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino, Phenyl oder ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy₁ C₁-C₄-Halogenalkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dio xoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy und/oder C₁-C₄-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19614542A DE19614542A1 (de) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US09/155,948 US6103732A (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Carboxylic acid derivatives, their production and use |
| BR9708614A BR9708614A (pt) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Derivado de ácido carboxílico e utilização de um composto e de uma combinação de um composto |
| PCT/EP1997/001687 WO1997038982A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP97918109A EP0892788A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung |
| TR1998/02042T TR199802042T2 (xx) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Yeni karbon asidi t�revleri, �retimleri ve kullan�mlar�. |
| KR1019980708088A KR20000005366A (ko) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 |
| CN97193737A CN1216042A (zh) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | 新的羧酸衍生物及其制备方法和应用 |
| AU26364/97A AU711293B2 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| JP9536698A JP2000508325A (ja) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | 新規カルボン酸誘導体、その製造及び使用 |
| NZ331704A NZ331704A (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Carboxylic acid derivatives, their production and use |
| PL97329240A PL329240A1 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Novel derivatives of carboxylic acid, their production and application |
| CA002250764A CA2250764A1 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Novel carboxylic acid derivatives, their production and use |
| IL12602697A IL126026A0 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Novel carboxylic acid derivatives their preparation and their use |
| SK1276-98A SK127698A3 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Novel carboxylic acid derivatives, their production and use |
| ARP970101432A AR006593A1 (es) | 1996-04-12 | 1997-04-10 | Compuestos derivados de acidos carboxilicos, utiles como inhibidores de la endotelina y las composiciones farmaceuticas que los contienen |
| HR19614542.2A HRP970200A2 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-11 | Novel carboxylic acid derivatives, their production and use |
| ZA973096A ZA973096B (en) | 1996-04-12 | 1997-04-11 | Novel carboxylic acid derivatives their preparation and use |
| CO97018895A CO4900038A1 (es) | 1996-04-12 | 1997-04-11 | Nuevos derivados de acidos carboxilicos, su obtencion y aplicacion |
| TW086104674A TW419465B (en) | 1996-04-12 | 1997-04-11 | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin antagonists |
| IDP971240A ID19050A (id) | 1996-04-12 | 1997-04-14 | Turunan-turunan asam karboksilat yang baru, pembuatannya dan penggunaannya |
| BG102770A BG63202B1 (bg) | 1996-04-12 | 1998-09-15 | Нови производни на карбоксилни киселини, тяхното получаване и използване |
| NO19984713A NO311802B1 (no) | 1996-04-12 | 1998-10-09 | Nye karboksylsyre-derivater og deres anvendelse |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19614542A DE19614542A1 (de) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19614542A1 true DE19614542A1 (de) | 1997-10-16 |
Family
ID=7791123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19614542A Withdrawn DE19614542A1 (de) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6103732A (de) |
| EP (1) | EP0892788A1 (de) |
| JP (1) | JP2000508325A (de) |
| KR (1) | KR20000005366A (de) |
| CN (1) | CN1216042A (de) |
| AR (1) | AR006593A1 (de) |
| AU (1) | AU711293B2 (de) |
| BG (1) | BG63202B1 (de) |
| BR (1) | BR9708614A (de) |
| CA (1) | CA2250764A1 (de) |
| CO (1) | CO4900038A1 (de) |
| DE (1) | DE19614542A1 (de) |
| HR (1) | HRP970200A2 (de) |
| ID (1) | ID19050A (de) |
| IL (1) | IL126026A0 (de) |
| NO (1) | NO311802B1 (de) |
| NZ (1) | NZ331704A (de) |
| PL (1) | PL329240A1 (de) |
| SK (1) | SK127698A3 (de) |
| TR (1) | TR199802042T2 (de) |
| TW (1) | TW419465B (de) |
| WO (1) | WO1997038982A1 (de) |
| ZA (1) | ZA973096B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027070A1 (de) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Basf Aktiengesellschaft | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6030975A (en) * | 1997-03-14 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer |
| HUP0004935A3 (en) * | 1997-09-04 | 2001-12-28 | Basf Ag | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists |
| HU0900792D0 (en) * | 1997-10-17 | 2010-03-01 | Ark Therapeutics Ltd | Use of renin-angiotensin inhibitors |
| US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
| PT1243262E (pt) * | 2001-03-20 | 2006-10-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nova utilizacao de uma classe de compostos peptideos para o tratamento da dor inflamatoria nao neuropatica |
| ES2185606T3 (es) * | 2001-03-21 | 2003-05-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nuevo uso de una clase de compuestos peptidicos para tratamiento de la alodinia u otros tipos diferentes de dolor cronico o fantasma. |
| CN1950101B (zh) | 2004-04-16 | 2011-03-30 | 舒沃茨药物股份公司 | 肽化合物用于预防和治疗慢性头痛的用途 |
| EP1781276B1 (de) * | 2004-08-27 | 2010-06-23 | UCB Pharma GmbH | Verwendung von peptidverbindungen zur behandlung von schmerzen durch knochenkrebs, chemotherapie- und nucleosid-bedingten schmerzen |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| EP1754476A1 (de) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamid (SPM 927) zur Behandlung von Myalgien, z.B. Fibromyalgie |
| US20070048372A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| PT2462990E (pt) | 2006-06-15 | 2014-04-02 | Ucb Pharma Gmbh | Composição farmacêutica com efeito anticonvulsivo sinergístico |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4411225A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
| WO1996000219A1 (en) * | 1994-06-27 | 1996-01-04 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidinyl- and triazinyl-oxy and thio-3-haloalkyl-propionic acid derivatives as herbicides |
-
1996
- 1996-04-12 DE DE19614542A patent/DE19614542A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-04 BR BR9708614A patent/BR9708614A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 SK SK1276-98A patent/SK127698A3/sk unknown
- 1997-04-04 US US09/155,948 patent/US6103732A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 WO PCT/EP1997/001687 patent/WO1997038982A1/de not_active Ceased
- 1997-04-04 TR TR1998/02042T patent/TR199802042T2/xx unknown
- 1997-04-04 NZ NZ331704A patent/NZ331704A/en unknown
- 1997-04-04 EP EP97918109A patent/EP0892788A1/de not_active Withdrawn
- 1997-04-04 JP JP9536698A patent/JP2000508325A/ja active Pending
- 1997-04-04 KR KR1019980708088A patent/KR20000005366A/ko not_active Ceased
- 1997-04-04 IL IL12602697A patent/IL126026A0/xx unknown
- 1997-04-04 CN CN97193737A patent/CN1216042A/zh active Pending
- 1997-04-04 CA CA002250764A patent/CA2250764A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-04 AU AU26364/97A patent/AU711293B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 PL PL97329240A patent/PL329240A1/xx unknown
- 1997-04-10 AR ARP970101432A patent/AR006593A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-11 ZA ZA973096A patent/ZA973096B/xx unknown
- 1997-04-11 TW TW086104674A patent/TW419465B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 HR HR19614542.2A patent/HRP970200A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-04-11 CO CO97018895A patent/CO4900038A1/es unknown
- 1997-04-14 ID IDP971240A patent/ID19050A/id unknown
-
1998
- 1998-09-15 BG BG102770A patent/BG63202B1/bg unknown
- 1998-10-09 NO NO19984713A patent/NO311802B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027070A1 (de) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Basf Aktiengesellschaft | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten |
| US6448248B1 (en) | 1996-12-18 | 2002-09-10 | Abbott Laboratories | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG102770A (en) | 1999-11-30 |
| ID19050A (id) | 1998-06-04 |
| AR006593A1 (es) | 1999-09-08 |
| BR9708614A (pt) | 1999-08-03 |
| IL126026A0 (en) | 1999-05-09 |
| CO4900038A1 (es) | 2000-03-27 |
| NO311802B1 (no) | 2002-01-28 |
| KR20000005366A (ko) | 2000-01-25 |
| NO984713L (no) | 1998-10-09 |
| US6103732A (en) | 2000-08-15 |
| ZA973096B (en) | 1998-10-12 |
| BG63202B1 (bg) | 2001-06-29 |
| TW419465B (en) | 2001-01-21 |
| NO984713D0 (no) | 1998-10-09 |
| PL329240A1 (en) | 1999-03-15 |
| EP0892788A1 (de) | 1999-01-27 |
| TR199802042T2 (xx) | 2000-09-21 |
| AU711293B2 (en) | 1999-10-07 |
| WO1997038982A1 (de) | 1997-10-23 |
| AU2636497A (en) | 1997-11-07 |
| HRP970200A2 (en) | 1998-04-30 |
| JP2000508325A (ja) | 2000-07-04 |
| CN1216042A (zh) | 1999-05-05 |
| NZ331704A (en) | 2000-06-23 |
| CA2250764A1 (en) | 1997-10-23 |
| SK127698A3 (en) | 2000-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1110952B9 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE19536891A1 (de) | Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE19636046A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
| EP0733052B1 (de) | Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE19614533A1 (de) | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE19614542A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0892786B1 (de) | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP1027338A2 (de) | Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten | |
| WO1998027070A1 (de) | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten | |
| WO1998058916A1 (de) | NEUE β-AMINO UND β-AZIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN | |
| EP1009741A1 (de) | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte et a?/et b?-endothelin-rezeptorantagonisten | |
| DE19533025A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE4341663A1 (de) | Anellierte 2-Oxopiperazine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE19806438A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP1037883A1 (de) | NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE $g(a)-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN | |
| EP1196394A1 (de) | Neue carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem pyrimidinring, ihre herstellung und verwendung als endothelin rezeptorantagonisten | |
| DE19858779A1 (de) | Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten | |
| DE19809144A1 (de) | Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
| DE19738578A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
| DE19811915A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
| DE19924892A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten | |
| DE19700884A1 (de) | Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten | |
| EP1286973A2 (de) | Neue carbamate und harnstoffe, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten | |
| EP1104410A1 (de) | Neue carbonsäurederivate, die ketoseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten | |
| DE19652763A1 (de) | Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |