DE1695532A1 - Chinoxalinverbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

NBRCK & CO., INC, Ϊ26 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.

Ohlnoxalxnverbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Chinoxalinverbindungen sowie Msbhodan zu deren Herstellung.

K;.? dind bereits bestimmte Chinoxalinverbindungen bekannt, iiuibsäomlere sol-she Verbindungen,, welche als Farbstoffe, Fungiaide sowie Bakterioi.de verwendet werden. Es hat sich h3rausg3i3tel.lt, daß eine ausgewählte Gruppe bisher unbekannter Chitiözalinverbindungen die einzigartige Eigenschaft beeltzt» die Magensekretion bei Säugetieren zu inhibieren. Die zur Steuerung der Magenaoidität bisher bevorzuKt vsx'wendeten Verbindtmgen sind hauptsächlich entweder anticholinergisGhe oder säurebindende Mittel. Die anticholinergischen Mittel besitzen den Nachteil, daß sie durch oder über das Nervensystem durch Blockieren der Nervenimpulse «u den Zellen

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de? Magenschleimhaut welche für die Sekretion von Säure verantwort. lieh ist, wirken. Wegen ihrer Wirkung auf das Nervensystem sind die anticholinerglschen Mittel nicht-spezifisch, so dass . sie zusätzlich andere Sekretionsmechanismen des Korps rs sowie andere Körperfunktionen, die ganz oder teilweise von der Stimulierung durch das Nervensystem abhängig sind* beeinflussen. Die säurebindenden Verbindungen andererseits besitzen eine begrenzte Wirksamkeit, da sie nur dazu dienen, die Säure zu neutralisieren, nachdem diese in den Magen abgesondert worden ist. Außerdem besitzen diese Verbindungen eine sehr kurze Aktivitätsdauer.

Die erfindungsgemäßen Chinoxalinverbindungen wirken über keinen äer vorstehend genannten Mechanismen und stellen insofern eine neue Lösung der Säureinhibierung dar, als sie die Säureproduk"· tion durch Einwirken auf die Zellen der Magenschleimhaut steuern. ■ ThiumaScologisehe Untersuchungen"sseigen* dass.die ei^Bfin&usigi§g©mIs§@n Chinoxaline die- Inhlfclerung. auf. der Enzyrasfcufa beeinflussen und zusätzlich durch Inhibierung der durch Histamin stimuliert2η

I-

Magensekretion wirksam sind. Diese Eigenschaft besitzt keine der anderen Magensäure-Inhibitorverbindungen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche diese Eigenschaften in einem erheblichen Ausmaß besitzen, sind 2,3-Diehlor-

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chinoxalinverbinduhgen, welche in der 5·= oder 6-Steliung eine substituierte Carbamoylgruppe enthalten und zusätzliche Substituenten in der 7-Stellung aufweisen, wenn der substituierte Carbamoylrest sieh in der 6-8tellung befindet. Biese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

worin χ-Wasserstoff bedeutet, wenn «ich der Carbaraoylrest In der 5-Stellung befindet» und Wasserstoff, niedrig-Alkyl, nieärig«ftlkoxy oder Halogen bedeutet, wenn der Carbamoylrest in der 6-Stellung steht, und worin R Wasserstoff bedeutet und E, oder H und R, Jeweils folgende Gruppen bedeuten können: niedrig-Alityl (geradkettig, verzweigt oder cyclisch), Phenylnyäroxy-niedrig-alkyl, Halogen-niedrig-alkyl, Di-niedrigalliylamino-iaiedrig-alkylj, Acylamino-niedrig-alkyl, 'Hydroxy~

i Dihydroxy-niedrig-alkyl» niedrig-Älkoxy-niedrig-'

niedrig-alltyl oder niedrig-Allcyl_? subatituiert mit einem 5~ oder 6-gliedrigen fleterozyklus, der eine oder 'jneliveva S&uarstoff-, Schwefel- oder Sticke to ffatome ale

Iieteroatoma enthält« Di-niedrig^alkylaminophenyl, Mono*

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oder Dihalogenphenyl, Mono- oder Di-niedrig-alkoxyphenyl, Mono- oder Di-niedrig-alkylphenyl, Hydroxy-niedrig-alkylphenyl, niedrie-Alfcylhalogenphenyl, niedrig-Alkyl-niedrlg-alkoxyphenyl, niedrig-Alkoxyhalogenphenyl, Alkenyl, Alkinyl oder einen 5- ^K oder 6-gliedrigen Heterocycle, der wenigstens ®in Sauerstoff«, Schwefel- oder Stickstoffatom als Heteroatom be sitzt, oder worin R und R^ unter Bildung.'eines heterocyclischen Restse miteinander wejpbimden sein können, des» ein'-Sauerstoff", Sehwefel- ode-s⁰ Stickstoffatom als Hetero&tom zwsätglieh ^w &®m Stickstoff atom"enthalten kanra» welches mit der Garbony!gruppe verknüpft istj wobei der gebildet© Heteroeyclus'mit einer Hydroxyl- oder niedrig-Alkylgruppe substituiert sein kann.

Steht X für Halogen, dann umfaßt dieser Substituent Chlor, Brom und Fluor« Bedeutet X niedrig-Alkyl., dann umfaßt dieser Substituent Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl« Bedeutet X niedrig-Alley 1, so umschließt dieser Substituent Me-thoxy, Ä'thoxy, Propoxy und Butoxy.

Zusätzlich können R und/oder FL eine Phenylgruppe sein, die mit einem Di^niedrig-alkylaminorest, wie beispie3.3weise Dimathylamino oder Diäthylamino, substituiert ist. Die Phsny!gruppe kann ferner mit einem Hydroxy-niedrig-alkylrest, wie beispiels·· vieise Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl oder Hydroxy butyl substiuiert

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9910 C -

B land/oder H₁ können für jiiedrig-Älkyl stehen- Beispielsweise seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl und Eexyl eiwimt. Diese niedrig-Alky!gruppe kann ferner mit einem Halögenatons,, wie beispielsweise Chlor oder Brom, einer Bi-niedrig-aXlgrlainijao»

gruppe, beispielsweise Dime thy lamino oder Biätjhyl&n&iws, einer Acy!aminogruppen welche durch Benzoylaniino und fiiedrig-Alkanoyl· amino repräsentiert wird, wobei besondere Beispiele für die letzters Gruppe Äcetylamino_t froplonylamino öder Butyrylaraino sind, eine Alkcxygruppe,, wie beispielsweise Methoxy, ifchoxy oder Propoxy, oder eine Aeyloxygruppe, wie beispielsweise Benzoyl oxy, Acetyloxy, Propionyloxy oder Butyryloxj, substituiert sein. Die Alky!gruppe kann ferner dadurah substituiert sein* dal3 mit einem der Kohlenstoffatome ein 5- öder o^gliedriger heterooy«ltsaher Rest, wie beispielsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, Piperldyl, Ihiazolyl, Isothiazolyl, 'Thiadiasolyl xino, lm:.a?.zolyl, Morphollno, tiiloinorphol nyl c*4gi,, verknüpft ist-

R una/oüvp H^ könne» ferner für eine niedrig-ÄlkyJLgrwPiPe stehen, die mit einer oder mit innreren %dröxylgrtfppeß is tr In öieseai J^lIe können E äund/oder M₁

öier

IAD

ISSSSlI

sein=. Zusätzlich können B und/oder »^ für eine diaübstituierfce niedrig-All^lgruppe, wie beispielsweise f!henylhydro3^1thyl oder 1>h>nylhydrQ3sypropyl stehen, wobei In diesem WaMm die Ehenyl- und Hydroxylgruppen an gleichen öfter verschiedenen Kohlenstoffatomen der Atk^Xkotb» sitzen können.

können B imä/oder B^ eine Phenylgruppe sein, die mit einem Halogen, wie beispielsweise Chlor oder Brom, einer niedrlg-Allcoxygruppe, wie beispielsweise Methoxy, Xthoxy oder Propoxy, oder einer nledrig-Allcylgruppe, wie'beispielsweise Methyl, Äthyl, fropyl und Butyl, substituiert Ist. Die Phenylgruppe kann mit zwei beliebigen der vorstehend erwähnten Suhstituenten dlsubstituisrt sein, wobei diese Substltuenten gleich oder verschieden sein können.

1 und/oder R₁ können ebenfalls aus einer Cyelo-nledrig-allsy 1-gruppe, wie beispielsweise Cyßlopro|3(yl, oder aus einer unge» slttlgten aliphatischen Kohlenwaseerstoffgruppe» wie beispielsweise Alkenyl, z.B, 2*Butenyl, 2-Äifcei^rl oder Allyl, einer Methallylgruppe öder #iiier Alkinylgruppe, beispielsweise Propi- oder 3«iutlnyl, bestehen.

den £atl, daft R und/oder S₁ für einen heterooyoll sehen Rfeßt stehen, sind Pyridyl und Thiazolyl, Isothiazolyl,

m β m _

Imidazolyl, Pyriroidinyl und Plperidyl.

Beispiele für den Pall, daß R und R, unter Bildung eines Hetero«* cyclus zusammengeschlossen sind, sind Morpholine, Thiomorpholine), Fiperidiiio, Piperazino sowie Inridazolyl, Hydroxypl^eridino und Methylpiperazino-

Wenn aucliR und R-, für gleiche oder verschiedene' Substituenten stehen können, stellt der Fall eine bevorzugte Ausführungsform dar, in welchen X Wasserstoff bedeutet und R und R_; voneinander verschiedene Reste sind, welche mit der Carbamoylg :*uppe in der 6-Stellung verloiüpft sind, und insbesondere der Fall, in vjelchom R und X jeweils für Wasserstoff stehen und R^ ein Substitiient ist« eier aus ei.ner der vorstehend beschriebenen Grippen oestebt. Eine besonders geeignete Verbindung der durch die :?οηηβ.1 1 wiedere,e.gebenen Klasse ist 6-(KydiOxy-nie<5rig-alkyJLcarbamüyl)-2,3-öichlorchinoxalin sowie insbesondere 5-(2-Hydr.:>xySthylcarbamoyl}-2,j5"dichlorchinoxalin. .

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ico^inen in vorteilhafter Weise durch innige Kontaktierung eines entspreshend substiuierten Amins mit ö-Chlorearbonyl-^^-öS.chlorchinoxalin cdar 6-Chlorcarbonyl-7-(halog3n-niedrig~nllcj':l- oder alkoxy)-2,3-dichlprchinoxalin liei-gestellt werden.

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Aus Einfachheitsgründen wird in der nachfolgenden Beschreibung auf 6-8ubstituierte Carbamoyl-2«3>-dlQhlorchinoxallne Bezug -genommen, wobei jedoch darauf hinzuweisen ist« daß die Erfindung in gleicher Weise auf die 5-substituierten Carbamoyl-2#j5- . =_: dichlorchinoxaline anwendbar ist.

Die Umsetzung kann durch folgendes Reaktionsschema wiederge geben werden:

Cl

X bedeutet Wasserstoff, Halogen, niedrig-^lkyl oder niedrig-Alkoxy. Der erhaltene Substituent an der 6-Carbonyl-Stellung, des 2,3-Dlohlorchinoxalins hängt völlig von dem als Ausgangsverbindung eingesetzten Amin ab* : ^ ^hJ

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Durch das vorstehende Reafctionsscheraa wird insbesondere die Herstellung von 2,3-DIohlorohlnoxalInen beschrieben, bei welchen der Carbamoylrest in der 6-Stellung sitzt. Ss ist jedoch darauf hinzuweisen, daß, falls S-Chlorcarbonyl^j^-dichioroMnoxalin eingesetzt wird, das gebildete Chinoxalin einen Carbamoylrest in der 5-3teilung aufweist, wobei in diesem Falle X für Wasserstoff steht.

Wird ein primäres Amin, wie unter V beschrieben, verwendet, dann wird ein 2,3-tDichlorchinoxalin oder 7-(Halogen-niedrig· alkyl- oder alkoxy-)-2,3-diehlorohinoxalln gebildet, das einen mono-substituierten Carbamoylrest in der 6-Stellung aufweist. Wird ein sekundäres Amin, wie vorstehend unter V beschrieben, eingesetzt, dann entsteht ein disubstituiertes 2,3-Diohiorchinoxalin oder 7-(Halogen-nledrig-alfcyl- oder alkoxy-)2_#3-diohlorohinoxalin, mit dem in der 6-Stellung ein disubstltuierter Carbamoylrest verknüpft ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, und «war je nach den Substituenten des Amins. Wird ferner eine heterocyclische Verbindung verwendet, dl« ein Ringstickstoffatom aufweist« welohea mit ein*« ersetzbaren Wasserstoff verknüpft ist, dann wird «in 2,3-Bichlorehin· ox al in oder ein 7-(Halogen-niedrig-alkjl- oder alkflix|r-)-Si#5· _' dlohlorohinoxalln gebildet, das in der 6-Steilung eine Cmrbamoylgruppe aufweist, in welcher das Stickstoffatom, welches mit de«

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Kohlenstoffatom der Carbaffloylfunktion verknüpft ist/ einen integralen Teil eines heterocyclischen Ringes bildet.

Besitzt die Arain-Ausgangsverbindung; zusätzlich einen zweiten basischen Substifcuenten In dem Molekül, dann ist es klar, daß die neuen Chinoxaline als freie Base oder als Saureaddifcionssalz, beispielsweise als Hydrochloride Citrat oder Sulfat, isoliert werden können.

Aus der vorstehenden Besöhrsibung ist ersichtlich* daß eine Vielzahl' von 5- oder 6-substituierten Carbarneyl-a^-di chlor» chinoxälinen oder von 6°substituierten Carbaraoyl-T-(halogen«· nledrlg«alkyi-' oder älkaxy-J-'Ss^-dlchloröMnoxalinen nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung bekannter Amine, die zusStzlich zu wenigstens einerai ersetzbaren Wasserstoff» atom wechselnde Seitenketten besitzen, hergestellt werden können. ^!

Wenn auch die Temperatur kein kritisches öder beschränkendes Merkmal bei diesem Verfahren ist, so wird dennoch gemäß einer bevorzugten Äusführungsforra die Umsetzung bei Ziffiraerteniperatur durohgeführtV obwohl auch höhere oder tiefere Temperaturen eingehalten .* werden" können»

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-«j ' r

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Wenn auch gemäß einer bevorzugten Äusführungsform ein Lösungsmittelmeäium eingesetzt wird, so ist dennoch die Verwehdung eines derartigen Mediums nicht .erforderlich* da die Umsetzung auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels abzulaufen vermag. Geeignete LöEungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Dioxan, Ä*ther_Ä Benzol, Tetrahydrofuran, Toluol o.dgl-..

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen in wirksamer Weise die Säuresekretion während einer Zeitspanne von einigen Stunden zu inhibieren«, Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemäßen Chinoxalinverbindungen von besonderem Wert bsi der Prophylaxe und Behandlung von Geschwüren des Verdauungstraktee. Obwohl die bevorzugte Dosis eine Funktion der jeweils verwendeten Verbindung sowie der individuellen Anforderungen ,ist, weröen die erfindungsgemäßen Verbindungen in allgemeinen in einer Gesamt-Tagesdosis von ungefähr 0,5 bis 5'00mg verabreicht. Wobei die bevorzugte Dosis ungefähr 1 bis 100 mg beträgt» Bei den empfohlenen Bösen besitzen diese Verbindungen^ ein ■ S3hr gOnstifjes therapeutisches -Verhältnis«."

Falls die .erfindungsgemäßen Varbindungen auf oralem V/ege verabreicht Zierden, können sie zu irgendeine r geeigneten-, oralen Dosierungsform vermischt werden« beispielsweise lassen sie

VÜ-.

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sich zu Tabletten, Kapseln» Suspensionen oder anderen flüssigen oder festen Formen verarbeiten, welche nach bekannten Methoden hergestellt werden können. Diese neuen Verbindungen können mit einem geeigneten Verdünnungsmittel* wie beispielsweise Lactose* vermischt und anschließend eingekapselt.werden. Ferner können sie mit geeigneten Binde» und Streokmitteln kombiniert und zu einer Tablettenform verpreßt werden. Zusätzlich kann ein flüssiges Pharmazeutikunr dadurch erhalten wenden« daß die orfindungsgemäßen neuen Verbindungen in einem Veaikel mit einem günstigen Geschmack gelöst oder suspendiert werö^:m. Obwohl divj Verbindungen auch bei parenteral ei* Verabreichung wiriLsiir« sind* wird dennoch der orale Wag im allgemeinem bevor?r igt *.

Typische Formulierungen sur Herstellung von Trvbl-.'ttQi..^ Kapseln und Flüssigkeiten.,, welche die neuen Chinoxaline faith&Iten, v/erden nachfolgend beschrieben» Ea ist jedoch darauf Mnssuwelser. daß die» Formulierungen nur eine Methode sv.r Her«r ellimg der g-awUnaehben pharmazeutIschen Präparate d^r,xstelle,s. F&ktoren, wie beispielsweiee die gexiünschte Gröi3e eier Tab:- :?tter* <:<3.er Kapseln, sind bestimmend hinsichtlich der- Menge -ies ■ erforderlichen Verdünnungsmittels. Die Art des VerdünnungSiiittels hSiig.-: on dar Härte der gewünschten Tablette sowie davon ab., ob sie naoh einer naßen, trockenen oder direkten Komprinierungsmethodc hergestellt wird» Ferner ist zu berücksichtigen, ob andere

10Τ8Ϊ9/2143- ■»«*■«*■

Wirkstoffe, welche die hypergastrische Aeidität auf eine andere Art zu bekämpfen vermögen, beispielsweise Barbiturate und Tranquilizer o.dgl,, in die Formulierung eingemengt werden.

Tabletts, die 25 mg ö-fö-Hydroxyäthylcarbamoyl^/^-dichlorchinoxalin enthält

Jede Tablette 1000 Tabletten

6-(2»Eydroxyäthylcarbamoyl)-

2j<5"dichlorchinoxalin 25 mg ' 25 £

Stärke 20 mg 20 «

Lactose (Pulver) 20 mg 20 ig

Talk- 5 mg 5 g

Qrari!3lisrungsgev?'?.Ght 70 rag 70 jg

Alle Bestandteile werden vermischt und anschließend zu Klumpen viii'p-iOßfc. Die Klumpen x^erden anschließend unter Bildung von Ktizi.siT: vermählen, die durch Siebe mit lichten Maachenweiten suitahen 1*25 und 1,80 mm (l4 - X6 mesh) hindurchgehen. Die Körner ?jerden. anschließend erneut unter Verwendung einer geeigneten Preßform unter Bildung von Tabletten, von denen jede 70 ng wiegt, zu Tabletten verpreöt.

BAD ORIGiNAL - 13 -

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Kapsel, die 50 mg 6-(2«Hydroxyäti3ylcarfoamoyl)-2,3-diohlor« ehinoxalin enthält

6-(2-Hydroxyäthylcarbamoyl)- ,^

2,3-diehlorehinoxailn 50 rag

Lactose 150 mg

200 rag.

Die Bestandteile werden derart vermischt, daß der Wirkstoff gründlich in der Lactose verteilt wird· Das erhaltene Pulver wird in leere Gelatinekapseln (Nr. 2) gefüllt. Jede Kapsel besitzt ein Nettogewicht von Γ:00 mg.

Suspension* die 5 mg pro 5 com 6-(2-Hydroxyäthylcarbamoyl5·

2,3-diehlorohinoxalin enthält (lOOO ml)

6=>(2=»Hydroxyäthylcarbaraoyl5-

2,3°dichlorchinoxalin „ 1 g

Traganth - 30 g

Amaranth 10 g

Wildkirschensirup (U.S.P.) 600 ml

Destilliertes Wasser q.s* ad 1000 ml

Der Traganth wird mit einer ausreichenden Menge Wasser unter Bildung einer glatten Paste angeteigt, worauf dieser Paste 6"(2-Hydroxyäthylcarbamoyl)-2*3-clichlorchinoxalin zugesetzt wird. Darauf schließt sich die Zugabe des Amaranth an« der vorher in

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■destilliertem Wasser gelöst worden ist, worauf der Sirup aus wilden Kirschen zugegeben wird. Die Suspension wird anschlies isend mittels destilliertem Wasser auf ein Volumen von. 1000 ml gebracht und zur Suspendierung der zugesetzten Materialien &ut gerührt. Jeweils 5 wX enthalten 5 mg e-te- -2_t 3-diohlorchinöxalin»

Die folgenden. Beispiele erläutern Methoden zur Herstellung dsr .neuen srfindurigsgeinäßen Chirioxalinverbindungen. Diese BeI- :?oi.-ie sei..en jedoch die Erfindung nicht beschränken.

6 -^arl-a at ;s .V-2, ""diehlorehinoxalin unö 6-substituierte Carbamoyl-2«""'-clic/i?.c=.^schino:<£.line können nach folgenden Methoden herge-

(2-''Iy iro :;y äthylcarbamoyl) -2, ^-

Kine Lösung, die 0,048 Mol Äthanolamin in 2? ml Dioxan enthält, wird nacheinander einer gerührten Lösung aus 0,025 Mol 6-Ghlorcarbonyl-So-'dichlorohinoxalin in 52 ml Dioxan bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Reaktion ist leicht exotherm. Die Mischung wird solange gerührt, bis sie sich auf ungefähr Zimmer

gAD - 15 -

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temperatur abgekühlt hat, worauf sie Iq Vakuum auf ungefähr 1/3 ihres Volumens eingeengt wird« 100 asl Wasser werden anschließend zugesetzt. 6-(2-HydroxyMthyloartoaiöoyl)«2,3-diohlorohinogalln fällt aus und wird durch Filtration gesannelt. Der Feststoff wird aus Acetonitril umkriatallisiert, wobei das im wesentlichen reine Material (F. l8l bis 183*C) erhalten wird.

Beispiel 2
6-(Dläthylcarbamoyl)-2,3-diohlorchinoxalin

Durch Wiederholung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeltsweise bei einer Temperatur von 15°C unter Verwendung von Dläthylamin als Ausgangsamin und Äther als Lösungsmittel wird 6-(DiäthyloarbaiBoyl)«2,3-dichlorchinoxalin mit einem P. von 73 bis 75^eC erhalten.

Beispiel 3

6-(2-Methoxyäthylcarbamoyl)-2,3"diohlorohinoxalin

Durch Wiederholung der in Beispiel 1 besohrlebenen Arbeitewelse bei einer Temperatur von 80*C unter Verwendung von Methoxyäthylamin als Ausgangsmaterial und Benxol als Lösungsmittel

SAD

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wird 6-(2-Methoxyäthylcarbamoy1)-2,3-dichlorehinoxalln (P. 141 bis l42^eC) erhalten.

Beispiel 4

6-(2-Hydroxyäthylearbarooyl)»2a3i7-triohlorehinoxalin

Stufe A:

Eine Mischung aus 5*23 g 2-Chlor-4,5-diamino-*ben3oeeÄure und 210 ml Diäthyloxalat wird 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten und anschließend auf 27⁹C abkühlen gelassen. Dabei scheidet sich 2,3-Dihydroxy-7-chlorchinoxalin-6-carbonsäure aus. Biese Säure wird abfiltriert, wobei,sie in einer Menge von 7,22 g anfällt. Sie schmilzt oberhalb 300*C.

Stufe B: . .

Eine Mischung aus 5 S 2j3~Dihydroxy-7ⁱ-chlorchinoxalin-6--oarbonsSure und 12,95 g Phosphoroxychlorid wird 45 Minuten lang am Rückfluß gehalten. Das Phosphoroxychlorid wird anschließend durch Destillation entfernt, worauf der Rüo lest and in Hiewasser gegossen wird. Dabei wird ein fester Stoff erhalten, der durch Filtration entfernt wird. Nach der Umkristallisation aus Hexan werden 280 mg 6-Chloroarbonyl-2,3,7-trichlorohinolxalin mit einem F. von 82 bis 85⁰C erhalten. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Hexan weiter gereinigt werden und aohmilzt bei 93 bis 95 *C

* 17 -109819/2143

Stufe C:

Eine Lösung aus 0,029 β Äthanolamin in 2 ml.Dioxan wird tropfenweise und unter Rühren bei 27⁰G einer Lösung aus 0,07 6 6-Chlorcarbonyl-2,3,7-trichlorchinoxalin in 5 ml Dioxan zugesetzt. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei 27°C gerührt, auf 2 ml konzentriert und mit 15 ml Wasser verdünnt. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab, der filtriert und aus n-Butylohlorid/ Acetonitril unter Gewinnung von 0,02 g 6-(2-Hy'droxyäthylcarbamoyl)· 2,3,7-triohiorchinoxalin (P. 20 4 bis 205^eC) umkristallisiert wird.

Beispiel 5

6-(2-Dimethylaminoäthylcarbamoy1)-2,2-dichlorchinoxalin

Eine Suspension aus 570 mg 6-(2-Dimethylaminoäthyloarbaraoyl)-2,3-dichlorchinoxalin-hydrochlorid in 50 ml Äthylacetat wird mit 25 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung behandelt und extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt _t mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf sie zur Gewinnung von 440 mg 6-(2-Diraethylaminoäthylcarbamoyl)-2,3-dichlorchinoxalIn konzentriert wird. Nach der Umkristallisation aus n-Butylohlorld schmilzt die freie Base bei I58 bis 16O^#C

- 18 -

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9910 ,

Beispiel 6 ,

6« (2-MorpholinoäOhylcarloainoyl 5-2^ 3-äichXorchinoxalln

Eine Suspension aus 1 g o^Ca
diGhlorGMiioxaliri~hydrochlorld in 100 ml Äther wird mit- 50 ml einer gesättigten Natriumbi-Gfirboriat lösung behandelt und extrahiert. Die Kthersohicht v/ird abgetrennt * mit Wasser gewasdhen raid über Natriumsulfat getrocknet* worauf sie zur Gewimmng von 450 ;-«ig 6-="(2-Morphülinoäthylcarbaiiioyl)«2,3-dichlor

ko/isentrisrt viird. Nach der Urakristallisation aus alkohol schmilat die reine freie Base b€;i l6> bis

Beiopiel 7

-2_f

E;lne Lösung eus U₅6l g (0,0.1 Mol) Kthanoiamin in 5 ml Chloroform wird einer gerührten Lösung aus l,j50 g (0,001 Mol) c-^-Dichlor-J-ehlorcarbonyl^^-dichlorchinoxalin in 25 ml Chloroform %v.gesetzt. Nach dem Vermischen der zwei Lösungen wird die Reaktionsniischung 1/2 Stunde lang gerUhrt. Die Chloro formlösung wird anschließend mit 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein kristall!

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ner Rückstaxid anfällt. Die Umfcristallisation aus Toluol liefert reines 5"(2~Hydroxyäthylearbamoy1)-2,5-dichlorchinoxalin mit einem P. von lf?4,5 bis 156,5⁰C₁

Beispiel 8

6" (2-Dimethylarainoäthy lcarbamoyl )"2_S J5~dichlorchir.'oxalin~ hydroehlorid

Eine LOsUHg₁. die 0,004 Mol unsymmetrisches. NiN-Dinethyläthylen» diamin in 5 .n\l Dioxan enthält _f wird unter Rühren bei Zimmer tem*·» peratur zu einer Lösung aus 0,004 Mol 6"Chlorcartany 1-2,3)-dichlorühincxaliri in 10 ml Dicxan eiegirfben. Dabei /scheidefc sich ein ö] ab. welches sich vorfestic;t;_t Dor Feststoff wirö aus Isopropanol umkristallisisrt,- v;oiiei 6"{2*--i"'irnethy.l imirrjäfchylcarbanio,7l)-2,'5-dic^.lai^hInoxal:i?:i"Iiydrc)ah.]oriä (Fc 22Λ bis 236"C) anfällt.

Spezifische Verbindungen^, welche nach der voräteb andeu» in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt werden kötinen, sind in der nachfolgenden Tabelle I zus&mraengefaß!;* wobai das jeweils erhaltene EndproduV:t durch die Symbole R und R. angegeben ist. Die Tabelle zeigt ferner die verwendete Amln-Ausgangsverbindung sowie den Schmelzpunkt des erhaltenen 6-Carbamoyl-2,3-diohlorchinoxalins.

, 20 -

iAD OFUQiNAL

10 981 9/21U

9910

Tab el 1 β Ι

..Cl
O '

Bsi- Amin- Schmelzpunkt

spiel Ausgangs·=· von I in ⁰C

Nr, R R₁ verbindung

1 '"OH₀CH₀COCH-, H H-C-C-O-CH-CH-NH,- i6l * ς-16¹S. β

2 -CH₅; H CH.₅NHp 213 - 215

;■ -CH GH (CH)₀NH .. .138-139

Jx „π ϊ-ΐ H C¹ H NM · IQl «- IQß

5. -C₂H₅ C₂II₅ (C₂H₅ )₂NH 73 - 75

r -en gh cn ■■■■ η . EOGH₀Ch₀ITH₀ . 181 - 183

d. ei · ei el -ei -

-C¹BLCHLOH (HOCH₀CH₀ )_OMH 123 - 125

9 -CH₂CH₀OH /CH₃ IfOCH₂CH₂NH 128 - I30

.CHCHgOH H₁ HOCH₂CHNH₂ 157 - 159

CH,

XH^CH-OH H HOCH-CH₂NH₂ 18Ο - 182

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Bei spiel Nr.	R
	ι 3
12	-CHgC-OH

CH,

14 -CHpCHgOCH,

15 -CHpCH₂Cl

16 -CHgCH=CH₂

H H

Arain-

Äusgangs-

ve'rbindungr-

Ri

H HO-C-CHgNHg

CH,

HO-CHgCHgCHgNHg

CH₃OCHgCHgNH₂

ClCHgCHgNHg

CHg=CH-CHgNHg ■■

3chjnelzpurik-t y von I in ⁰C*"'^y;

185 - 187

- 138

- 142

165 -

166 .-,

17 HOCHgCH₂^ \~ H HOCHgC

-CH ■/

«——. —OH

W/ ,

N_.

-0

•NH,

HO-

-NH,

217 ^ 218 ■

149 - 150

186 - I89 208 * 210

166 - 167»!

256,5^2%,?"

0 9 8 19/2143

SAD ORIGfNAL

9910

Bei spiel Nr.	O	Sl-	Amin« Ausgangs- « Verbindung	Schmelzpunkt von I in eC	- 172
23	OH -CH2CH-CH2OH			112	- 161,5
24		H	OH HOCHgCH-CHgNHg	169
25 t		N ^	160

-NH

- 244

NH,

204 - 205

(I

OH

-NH,

OH C₆H₅CHCH₂NH₂

190 (Zero.)

255 - 257 186 - 187,5

(Bemerkung: Die Beispiele 19, 21, 23 und 25 zeigen heterooyollsche Reste, welche durch die Verbindung von R und R₁ gebildet werden. Das weggelassene Stickstoffatom sitzt an der Carbony!funktion).

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9910

In der Tabelle II sind spezifische Verbindungen zusammengefaßt, die nach der unter Beispiel 8 beschriebenen Methode hergestellt werden können, wobei das jeweils erhaltene Endprodukt durch die Symbole R und R₁ wiedergegeben wird. Die Tabelle zeigt ferner die Amln-Ausgengsverblndungen sowie die Schmelzpunkte deo o-Carbamoyl-g^-dichlorchinoxalina.

Beispiel Nr.

Tabelle II

4 -CH,

Amin-

Ausgangs?

verbindung

i>2 ^H

V-/

3 -CHgCHgN(C₂H₅ )g H (C₂H₅

₂CHgCHgN(CH₃ )g H (C H

.HCl

Schmelzpunkt von II in ⁹C

178 - 179,5 286

- 131,5 228,5-230,5

245 - 252

- 24 -

0 9 8 1 9 / 2 U 3

9910 ' 4$

Beispiel 9

6- (2-Hydroxyäthylcarbamoy1) -7-methoxy~2> ^-dichlorohlnoxalin

Stufe As ν

Bind Lösung, die 24,2 g (0,1 Mol) Methoxybenzoesäure in 500 ml Äthanol enthält, wird unter einem Druok von 2,$1 ata (40 pel) über einem Katalysator, der aus 5% Palladium, welches auf Kohlenetoff abgeschieden 1st, besteht, hydriert, Naoh dem Verbrauch von 0,6 Mol Wasserstoff wird der Katalysator duroh Filtration entfernt, worauf die erhaltene Lösung zur Gewinnung von 4,5-Diamino-2-methoxybenzoesäure konzentriert wird·

Stufe B:

4,5-plamino-2-metho3cybenzoesäure wird naoh der In Beispiel 4, Stufe Λ, beschriebenen Methode in 2,3-Dihydroxy-7-methoxychinöxalin-6-oar bonsäure umgewandelt. ·

Stufe C:

2,3-Dlhydroxy*7->methoxyohinoxalln-6-oarbonsäure wird nach der in Beispiel 4, Stufe B, beschriebenen Methode in 6-Chlorcarbonyl-T-methoxy-a^-dichlorohinoxalin umgewandelt·

Stufe D:

6-Chloroarbonyl-7-methoxy-2,?-diohlorohinoxalln wird naoh der in Beispiel 4,Stufe C, beschriebenen Methode in 6-(2-Hydroxyätnylcarbamoyl)-7-raethoxy-2^-diohlorohinoxalin umgewandelt.

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Claims (1)

1. 9910 21. Dezember 1967

   Pat entanaprUohe

   Verbindung der Formel

   worin X Wasserstoff bedeutet, wenn sioh der Carbamoylrest In der 5-Stellung befindet, und worin X Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrlg-Alkoxy darstellt, wenn der Carbamoylreit in der 6-Stel lung steht» und worin R und R₁ bedeuten niedrig- kyl (geradkettig, versweigt oder cyclisch), Halogen-niedrig-alkyl, Phenylhydroxy-niedrig-alkyl, Di-niedrig-alkylamino-niedrigalkyl, Acylaraino-niedrig-alkyl, liydroxy-niedrig-alkyl, Dihydroxyniedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl, Acyloxy-niedrigalkyl, niedrig-Alkyl, substituiert mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heterosyelus, der ein oder mehrere Sauerstoff -. Schwefel- oder Stickstoff atome ale Heteroatome enthalt. Dlniedrig-alkylaminophenyl, Mono- oder Dihalogenphenyl, Mono- oder Di-niedrig-alkoxyphenyl, Mono- oder Di-niedrig-alkylphenyl, niedrig-Alkylhalogenphenyl, niedrig-Alkyl-nledrig-alkoxyphenyl,

   1 0 9 8 1 9 / 2 U 3

   niedrig-Allcoxyhalogenplienyl, Alkenyl, Alkinyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroeyelusj der wenigstens ein Sauer* stoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ale Heteroatom enthält,, mit der J3©aingung, dass einer der Subetltuenten R und R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitst, oder worin R und R₁ miteinander unter Bildung eines heterocyclischen Restes verbunden sein können, der ein Sauerstoff-» Schwefel- oder Stickstoff&tom als Heteroatom tsusätslieh su dem Stickstoffatom, welchee mit der Carbonylgruppe verknüpft ist, enthalten kann, wobei der gebildete Heterocyclic mit einer HydroxyI- oder niedrig-Alfcy!gruppe substituiert sein kann, sowie die Säureadditionssalze der voretehend erwähnten Verbindungen, die basische Substituenten in dem Carbamoylrest enthalten.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und X Wasserstoff bedeuten und R₁ für Hydroxy-niedrig-alkyl steht.

   3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und X Wasserstoff sind und R₁ für 2-Hydroxyäthyl steht.

   4, Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbamoylrest in der 5-Stellung sitzt.

   -2T-

   IADORIQtNAi.

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   5. Verbindlang nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet« daß
   der Carbamoylrest in der 6-Stellung sitzt.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß R

   und X Wasserstoff sind und R₁ Dialkyl^mino-niedrig-alkyl bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindung.

   7* Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für Dimethylaminoäthyl steht und sich der Carbamoylrest in
   der 6-Stellung befindet, sowie das Hydrochlorldsalz dieser Verbindung.

   8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   Cl - C=O

   worin X Wasserstoff bedeutet, wenn sich die Carbonylfunktion in der 5-Stellung befindet, und worin X Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder nledrlg-Alkoxy bedeutet, wezm die Carbonylfunktion in der 6-Stellung ateht. ^it einer Verbindung

   der Formel JTH, worin R und R₁ die in Anspruch 1 angegebene ^R

   - 28 1Q9819/2U3

   1Θ96532

   Bedeutung besitzen, kontaktiert wird und, falls R und/oder R, für einen basischen Substltuenten stehen, das gebildete Hydroohlorid3alz mit einer Base behandelt wird. ·

   9* Verfahren nach Anspruch 8* dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 5 Äthanolamin mit ö-Chlorcarbonyl-SiJ-dichlorchinosalln kontaktiert wird.

   10. Präparat, gekennzeichnet durch einen Oehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.

   11. Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 2 In Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.

   12. Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 3 in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.

   13. Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 5 in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger. '"· '

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   9910 ItO

   . Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 7 In Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.

   15· Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
   freie Base dieser Verbindungen mit einer Säure behandelt wird.

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