[go: up one dir, main page]

SK127698A3 - Novel carboxylic acid derivatives, their production and use - Google Patents

Novel carboxylic acid derivatives, their production and use Download PDF

Info

Publication number
SK127698A3
SK127698A3 SK1276-98A SK127698A SK127698A3 SK 127698 A3 SK127698 A3 SK 127698A3 SK 127698 A SK127698 A SK 127698A SK 127698 A3 SK127698 A3 SK 127698A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
alkylthio
haloalkyl
Prior art date
Application number
SK1276-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Ernst Baumann
Liliane Unger
Manfred Raschack
Stefan Hergenroder
Sabine Schult
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK127698A3 publication Critical patent/SK127698A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Deriváty karboxylových kyselín a ich použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, ktorý pozostáva z 21 aminokyselín a je syntetizovaný a uvoľňovaný vaskulárnym endotelom. Endotelín existuje v troch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom texte „Endotelín“ alebo „ET“ znamená jednu alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelín je potentný vazokonstriktor a má silný účinok na cievny tonus. Je známe, že túto vazokonstrikciu spôsobuje viazanie sa endotelínu na svoj receptor (Náture, 332. 1988, 411-415; FEBS Letters, 231. 1988, 440-444 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154.1988, 868-875).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje perzistentnú vazokonstrikciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, ktorá môže viesť k ochoreniam. V literatúre sa uvádza, že zvýšené hladiny endotelínu sa našli v plazme pacientov s hypertenziou, akútnym infarktom myokardu, pulmonárnou hypertenziou, Raynaudovým syndrómom, artériosklerózou a v dýchacích cestách astmatikov (Japan J. Hypertension, 12, (1989), 79, J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868).
Vzhľadom na to látky, ktoré špecificky inhibujú viazanie sa endotelínu na receptor, by tiež mali antagonizovať rôzne vyššie uvedené fyziologické účinky endotelínu a mali by preto byť cennými liečivami.
Podstata vynálezu
Zistili sme, že niektoré deriváty karboxylových kyselín sú dobrými inhibítormi endotelínových receptorov.
I
Vynález sa týka karboxylových derivátov vzorca I
R4 R
R -Z-C-CH-O
R kde R je tetrazolyl, kyano, COOH skupina alebo radikál, ktorý možno hydrolyzovať na COOH, a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
Rvodík, hydroxyl, NH2, NHÍC^C^alkyl), N(C,-C4-alkyl)2, halogén, C^C^alkyl,
C1-C4-haloalkyl, C,-C4-alkoxy, C,-C4-haloalkoxy alebo C^C^alkyltio, alebo CR2 je pripojené na CR12, ako je uvedené nižšie, čím sa vytvorí 5- alebo 6-členný kruh;
X vodík alebo CR12, kde R12 je vodík alebo C^Cg-alkyl, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma C^C^alkylovými skupinami a v ktorom v každom prípade jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -NC^C^alkylom;
Y dusík alebo metín;
R3 vodík, hydroxyl, NH2, NH(C,-C4-alkyl), N(C,-C4-alkyl)2, halogén, CrC4-alkyl, C^C^haloalkyl, C^C^alkoxy, CrC^haloalkoxy, -NH-O-C^C^alkyl, CrC4alkyltio; alebo CR3 je prepojené s CR12, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5alebo 6-členný kruh;
R4 a R5 (ktoré môžu byť identické alebo rôzne):
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, CrC4alkyl, CcC^haloalkyl, C^C^alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, fenoxy, C^C^alkyltio, amino, C^C^alkylamino alebo C^C^dialkylamino; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamym prepojením, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo SO2-, NH- alebo N-alkyl skupinou, alebo C3-C7cykloalkylom;
R6 vodík, CrCe-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl alebo C3-Ce-cykloalkyl, pričom je možné, aby každý z týchto radikálov bol substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, CrC4-alkoxy, C3-CB-alkenyloxy, C3-C6-alkynyloxy, C^C^alkyltio, CrC4haloalkoxy, CrC4-alkylkarbonyl, C^C^alkoxykarbonyl,
C3-C8-alkylkarbonylalkyl, C^C^aikylamino, di-C^C^alkylamino, fenyl alebo fenoxy alebo fenyl, substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C,-C4-alkyl, CrC4-haloalkyl, C^C^alkoxy, C,-C4-haloalkoxy alebo CrC^alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, amino, C,-C4-alkyl, CrC^haloalkyl, C,-C4-alkoxy, CľC^haloalkoxy, fenoxy, C,-C4alkyltio, C^C^alkylamino, CľC^dialkylamino, metyléndioxy alebo etyléndioxy;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo atóm kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich radikálov: C^-alkyl, CrC4-haloalkyl, CľC^alkoxy, CľC^haloalkoxy, ΟΓΟ4alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylový radikál môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: Cf-C^alkyl, Cj-Cj-haloalkyl, C,-C4-alkoxy, C,-C4-haloalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio;
Z síra alebo kyslík.
Tieto zlúčeniny a intermediáty na ich prípravu, ako napríklad II a IV, môžu mať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Také zlúčeniny môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo ich zmesí. Použitie enantiomérne čistej zlúčeniny ako aktívnej látky je výhodnejšie.
Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na výrobu liečiv, najmä na výrobu inhibítorov receptorov endotelínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Z je síra alebo kyslík, možno pripraviť, aj v enantiomérne čistej forme, podľa popisu v P 44 36 851.8.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých substituenty majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, možno pripraviť napríklad reakciou derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca IV, v ktorom substituenty majú uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca V, iv +
kde R13 je halogén alebo R14-SO2-, kde R14 môže byť CrC4-alkyl, CrC4haloalkyl alebo fenyl. Reakcia s výhodou prebieha v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s prídavkom vhodnej bázy, t.j. bázy, ktorá deprotonizuje intermediát IV pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti po bod varu rozpúšťadla.
Príkladmi na také rozpúšťadlá alebo riedidlá sú alifatické, alicykiické a aromatické uhľovodíky, z ktorých každé môže byť chlórované, napríklad hexán, cyklohexán, petroléter, nafta, benzén, toluén, xylén, dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, etylchlorid a trichlóretylén, étery ako napríklad diizopropyléter, dibutyléter, metyltercbutyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily, napríklad acetonitril a propionitril, amidy kyselín ako napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, sulfoxidy a sulfóny, napríklad dimetylsulfoxid a sulfolan.
Zlúčeniny vzorca V sú známe a niektoré z nich možno kúpiť, alebo ich možno pripraviť konvenčným spôsobom.
Báza, ktorú možno použiť, je hydríd alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu alebo hydroxid kovu alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný alebo draselný, organokovová zlúčenina, napríklad butyllítium, alebo amid alkalického kovu, napríklad lítium diizopropylamid.
Zlúčeniny vzorca I možno pripraviť aj z príslušných karboxylových kyselín, t.j. zlúčenín vzorca I, kde R je COOH, najprv konverziou tejto kyseliny na aktivovanú formu, napríklad halogenid, anhydrid alebo imidazolid kyseliny, a potom jeho reakciou s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR8. Túto reakciu možno uskutočniť v konvenčných rozpúšťadlách a reakcia často vyžaduje pridanie bázy, na čo sú vhodné vyššie uvedené. Tieto dva kroky možno aj zjednodušiť napríklad tak, že sa karboxylová kyselina nechá pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu.
Okrem toho zlúčeniny vzorca I možno pripraviť aj zo solí príslušných karboxylových kyselín, t.j. zo zlúčenín vzorca I, kde R je COR1 a R1 je OM, kde M môže byť katión alkalického kovu. Tieto soli môžu reagovať s mnohými zlúčeninami vzorca R1-A, kde A je konvenčná nukleofilná skupina, napríklad halogén, ktorým môže byť chlór, bróm, jód alebo nesubstituovaný alebo halogén-, alkyl- alebo haloalkyl-substituovaný aryl- alebo alkylsulfonyl, napríklad toluénsulfonyl a metylsulfonyl, alebo iná ekvivalentná odchádzajúca skupina. Zlúčeniny vzorca R1-A s reaktívnym substituentom A sú známe, alebo ich možno ľahko získať na základe všeobecných odborných vedomostí. Túto reakciu možno uskutočniť v konvenčných rozpúšťadlách a s výhodou prebieha s prídavkom bázy, pričom vyššie uvedené bázy sú vhodné.
Radikál R vo vzorci I môže byť rôzny. R je napríklad skupina o
II c- R1 kde R’ má nasledujúci význam:
a) vodík;
b) sukcínimidyloxy skupina;
c) 5-členný heteroaromatický systém prepojený cez dusíkový atóm, napríklad pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktoré môžu niesť jeden alebo dva halogénové atómy alebo jednu alebo dve C^C^alkylové alebo jednu alebo dve * t
C1-C4-alkoxylové skupiny;
d) R1 je ďalej skupina (O) Ic
II
-o-(CH2)p -s-R7 kde k môže nadobúdať hodnoty 0, 1 a 2, p môže nadobúdať hodnoty 1, 2, 3 a 4, a R7 je
C1-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C6-alkenyl, C3-Ce-alkynyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napr. jedným až troma z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, CrC4-alkyl, CrC^haloalkyl, hydroxyl, C^^-alkoxy, C^C^alkyltio, merkapto, amino,
CrC4-alkylamino, C^C^dialkylamino;
e) R1 je ďalej radikál OR8, kde R8 je:
vodík, katión alkalického kovu, napríklad lítia, sodíka, draslíka, alebo katión kovu alkalickej zeminy, napríklad vápnik, horčík a bárium alebo fyziologicky tolerovaný organický amóniový ión, napríklad terciárne C^-C^-alkylamónium alebo amónny ión;
C3-Ce-cykloalkyl, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl,
CrC8-alkyl, najmä Cf-C^alkyl, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tercbutyl;
CH2-fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, hydroxyl, C^C^alkoxy, merkapto, C^C^alkyltio, amino, C1-C4-alkylamino, CrC4-dialkylamino, C3-C6-alkenyl alebo C3-C6-alkynyl skupina, pričom táto skupina môže niesť jeden až päť halogénových atómov;
R8 môže ďalej byť fenylový radikál, ktorý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C^C^haloalkyl, hydroxyl, C,-C4-alkoxy, merkapto, ΟΓΟ4alkyltio, amino, C^C^alkylamino, C^C^dialkylamino;
a 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je prepojený cez atóm dusíka a obsahuje jeden až tri dusíkové atómy a ktorý môže niesť jeden alebo dva halogénové atómy a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich radikálov: CrC4alkyl, CrC4-haloalkyl, C^C^alkoxy, fenyl, C,-C4-haloalkoxy a/alebo CrC4alkyltio. Osobitne možno spomenúť 1-pyrazolyl, 3-metyl-1-pyrazolyl, 4-metyl-1pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-1-pyrazolyl, 4-fenyl-1-pyrazolyl, 4chlór-1-pyrazolyl, 4-bróm-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4triazol-1-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-benzotriazolyl, 3,4-d ichlór-1 -imidazolyl;
f) R1 je ďalej radikál o
II
-NH -S-R9
II o
kde R9 je:
CľC^alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl, C3-Ce-cykloalkyl, ako je uvedené vyššie, pričom tieto radikály môžu niesť C^C^alkoxy, C^C^alkyltio a/alebo fenylový radikál, ako je uvedené vyššie;
fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené vyššie;
g) R1 je radikál o
II — ch2 — s— r’
II o
kde R9 má vyššie uvedený význam;
h) R1 ďalej môže byť
R11 kde R10 a R11 môžu byť identické alebo rôzne a môžu mať nasledujúci význam:
vodík, CrC7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-alkenyl,
C3-C7-alkynyl, benzyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je opísané vyššie, alebo R10 a R11 spolu tvoria C4-C7-alkylénový reťazec, ktorý je uzavretý, čím tvorí reťazec, je nesubstituovaný alebo substituovaný, napr. substituovaný
C^C^alkylom, a môže obsahovať heteroatóm, napr. kyslík, síru alebo dusík, napríklad -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-,
-CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-.
Čo sa týka biologického účinku, výhodné deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I ako čisté enahtioméry i čisté diastereoizoméry alebo ako ich zmesi sú tie, kde substituenty majú nasledujúci význam:
R2 vodík, hydroxyl, N^-C^-alkylJj, CrC4-alkyl, CrC4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy, Cr C4-haloalkoxy, C^C^alkyltío skupiny a halogénové atómy špecificky spomenuté pre R1, najmä chlór, metyl, metoxy, etoxy, difluórmetoxy a trifluórmetoxy, alebo CR2 je prepojené s CR12, ako je uvedené nižšie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
X dusík alebo CR12, kde
R12 je vodík alebo alkyl, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- až 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, v ktorom v každom prípade metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad
-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O-, najmä vodík, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O- -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-Oalebo -C(CH3)=C(CH3)-S;
Y dusík alebo metín;
R3 vodík, hydroxyl, N(Ci-C4-alkyl)2, C^C^alkyl, C,-C4-haloalkyl, CrC4-alkoxy, Cr C4-haloalkoxy, CrC4-alkyltio skupiny a halogénové atómy, konkrétne chlór, metyl, metoxy, etoxy, difluórmetoxy a trifluórmetoxy, alebo C-R3 je prepojené s C-R12, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
R4 a R5, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napr. jedným až troma z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, amino,
C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, C^C^alkoxy, CrC4-haloalkoxy, C^C^alkyltio, C,C4-alkylamino, di-C^C^alkylamino, C^C^alkylkarbonyl, C^C^alkoxykarbonyl;
fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť navzájom spojené v orto polohách priamym spojením, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atóm kyslíka alebo síry alebo SO2, NH alebo N-alkyl skupina, alebo C3-C7 cykloalkyl;
R6 C'-Cs-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl alebo C3-C8-cykloalkyl, ako je konkrétne uvedené vyššie, pričom každý z týchto radikálov môže byť substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano,
C,-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkynyloxy, CrC4-alkyltio, C^C^haloalkoxy, C^C^alkylkarbonyl, hydroxykarbonyl, C^C^alkoxykarbonyl, C,-C4-alkylamino, di-CpC^alkylamino alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl alebo fenoxy, ako je konkrétne uvedené vyššie;
fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, amino, C,-C4-alkyl, CrC4-haloalkyl, C^C^alkoxy, CrC4-haloalkoxy, fenoxy, CrC4-alkyltio, CrC4alkylamino alebo C,-C4-dialkylamino;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich radikálov: CrC4-alkyl, CľC^haloalkyl, C^C^alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, C1-C4-alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové radikály môžu niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: Cr C4-alkyl, CľC^haloalkyl, CľC^alkoxy, CrC^haloalkoxy a/alebo C^C^alkyltio, ako je uvedené konkrétne pre R4;
Z síra alebo kyslík.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I ako čisté enantioméry i ako čisté diastereoizoméry alebo ako ich zmesi sú tie, v ktorých substituenty majú nasledujúci význam:
R2 C,-C4-alkyl, C^C^alkoxy, C^-C^-alkyltio, trifluórmetyl alebo spojenie s R12, ako je uvedené nižšie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
X dusík alebo CR12, kde
R12 je vodík alebo alkyl, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 4- až 5-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, napr. -CH2-CH2-CH2- alebo -CH=CH-CH2-, v ktorom v každom prípade jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-,
-CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O-, najmä vodík, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- alebo
-C(CH3)=C(CH3)-S;
Y dusík alebo metín;
R3 C^C^alkyl, C1-C4-alkoxy, C^-C^-alkyltio skupiny uvedené pre R1, alebo C-R3 je prepojené s C-R12, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
R4 a R5 fenyl (identické alebo rôzne), ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, hydroxyl, C^C^-alkyl, C^C^-alkoxy, C^C^alkyltio alebo
R4 a R5 sú fenylové skupiny, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamym spojením, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo SO2, NH alebo N-alkyl skupinou; alebo
R4 a R5 sú C3-C7-cykloalkyl;
R® C^Ce-alkyl, C3-C6-alkenyl alebo C3-C8-cykloalkyl, pričom každý z týchto radikálov môže byť substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi: halogén, merkapto, karboxyl, hydroxyl, nitro, kyano, C,-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C,C4-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť substituovaný.jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, amino, C^C^alkyl, CrCj-haloalkyl, C,-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkyltio, CrC4alkylamino alebo C,-C4-dialkylamino;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje atóm dusíka a/alebo atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich radikálov: C^C^alkyl, CrC4haloalkyl, C^C^alkoxy, CpC^alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové radikály môžu zase niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, Cr C4-alkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio;
Z síra alebo kyslík.
Príklady výhodných zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 1
N O o O O o O o o
>- z z Z z z Z z z
X z z z z z z z z
Me Φ Φ :> Φ Φ Φ z uľ
CC O o φ s ω O
Me Φ 2 φ φ Φ φ S φ S
CC O O s Φ s s o O
o etyl etyl
ety ety ety ety >. Φ
CC E E E E E E E E
tf)
tc >»
>» >» >, >, >»
- c c c c C c c c
CC Φ (D φ φ fl. φ o ju
4- 4— 4— 4— 4—
x X X X X X x x
cc o o o o o o O O
>d 04 CO 1 T in CO 1 l·- 1 00 1
N w ω ω w o o O o o o o o o o o
> z z z z z z z z z z z z z z z
X z z z z z z z z z z z z z z z
tu tu tu tu tu (U
2 (U Z tu s tu s tu Z tu Z tu tu
OL o Z O Z O z O s tu O z O Z tu Z
tu tu tu <U tu tu
z z tu Z s tu >» tu Z Z tu (U tu
CL o O s ω O o s tu s O o Z tu Z Z
N σι ’σι σι ·. 1 σι
X X x x x x
o o 9 o o o
CM CM CM CM L σι
X X X X x x
letyl letyl Σ (U o o o o o o
<0 tu >» etyl >» 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o
OL E E E E tu tu ω tu x x x x x x
m OL >, >. >» 3» >% >» >« >x >- >> >* >» >-
c c c C c c c C c c c c c c c
OL tU ,tU tu (U tu tu tu tu (U tu tu tu tu tu tu
¢=- ¢=- u— t*- ¢=- ¢- ¢- ¢- u— »4— ¢- ¢- ¢=-
x X x x x X x X x x x X x X x
OL o o o O o o o o o o o o o O o
o r- CM CO M in CO h- CD O) o CM CO
O) T“ v- x— CM CM CM 1 CM 1
«Ο t 1 t 1 — 1 1 1 1 1 1 1
N O O O O O O O O o O O o O O O
> z z Z z z z z z z z Z z Z z Z
X z z Z z z z z 1 z z z z z z z z
CM CĹ o Σ w φ Σ O Q) Z> CD 2 O (D Σ X M-* CD CD Σ CD 2 W ID 2 o <D CD o CD Σ Σ' CD CD S CD 2 ω
n QĹ CD S O CD S O CD S O CD 2 Σ' CD CD Σ CD 2 CD S O CD S O CD O CD S Σ' CD CD S CD S CD 2 O
DĹ 1 CM I o T o 1 o I Λ I o 1 o CM O z Λ z o T o CM O z Λ CM Z o T o CM O z J; CM Z o T o CM O z Λ CM Z o T o CM O z Λ CM Z o T o CM O z Λ CM Z o T o CM O z U z a 1 o CM O z l z o 1 o CM O z 'c Z o 1 o CM O z U z o 1 o CM O z u z o 1 o CM O z U z o 1 o CM O z U z o ó CM O z
<n QĹ DĹ >. c Ä >» c Ä >» c Ä >% c £ >. c Ä >. c Ä >» c Ä >» c Ä >» c £ >. c Ä >» c Ä c Ä >» c Ä >. c Ä c Ä
CĹ z o Z O Z O z O z o Z O Z O Z O Z o Z O Z o Z o Z o Z o Z O
<5 M CN in CN CO CN r- <N 1 00 CN 1 CD CN 1 o co 1 CO 1 CN CO 1 CO 00 M- CO 1 m co CO CO 1 Γ- ΟΟ 1 00 CO 1
N O O o o o O O O ω w w w CO w W
>- Z Z z z z Z Z z z z z z z z Z
X z Z z z z z z z z z z 1 z z Z
0) o Φ d) d) Φ Φ
2 (U s ω >. d) s n u_ 5 d) Φ Z Φ
DĹ O z O φ w o O 2 o s O z o
d) Q) d) d> d) d) Φ Φ
2 2 o Φ Φ s Σ s z> Φ >» 2 Φ
£ť o O Z φ S 2 o O o o Φ o o s
’<M CM 1 CM « 1 CM CM '«M 1 CM CM 1 CM '«M 1 CM
I X X x X X x X X X X X
o o o o o o o o o o o o
.JL. JL» JL» JL* JL» JL» JL» JL» JL,
I x x x x x x x x x x x
o o o o o o o o o o o o
x x x x ' x x x x x x x x CM T CM T CM T
1 o o o o o o o o o o o 1 o JL ŕ JL t \ «L t
I I I I LJ LJ
CM CM CM CM CM cm CM cm CM CM CM CM '«M CM CM
X X X X X x x x X X X X X X X
o o o o o o o o o o o o o o o
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
(0 o o o o o o o o o o o o o o o
CĽ x x x x x x x x x x x x x x x
tíi QĹ >» >» >» >. >» >» >» >. >. >M >, >» >. >. >»
c c: Ľ c c c c C c c c c c c c
ty* ^3 d) Φ φ „o d) Φ Φ Q) d) Φ Φ Φ Φ Φ
H— M— M— M— »·— & w- H- L- H-
x X X X X x X X x x x x X X X
CĹ o o o o o o o o o o o o o o o
o> o CM CO M- w CO K 00 03 o T CM CO
<5 CO T T M 1 T T T T T 5 m 1 1O 1 in in
N ω o o o o o O o o w w w w O O
z z z z z z z z z z z z z Z Z
X z z z z z z z z z z z z z z z
v cu d) d) d) O
o S d> S d) dl 2 ¢0 ĽL s d) s dl S d>
CĹ 2> o Σ o dl 2 ω O o s o s O
d> d) cu d) d) d) d) d)
>> 2 d) d) Φ 2 S s Σ d) s
CĹ o O O s ω s O O o O 2 d) o o
1 m
I i
o CO CO <o O *co ΓΪ CO CO b CO CO ’co
1
1 CN CN CN CN CN CN CN CN ni CN CN CN
CM T I X X X X X I X x X X X >» >»
f Ί o o o o o o o o o o o o Q. Q.
o O
(D 1 O 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O o- o- 1 o 1 O 1 o 1 o 1 o k. Q. | l_ Q. |
QĹ I x x x x x x x x x x x x C C
tn a: >» >» >» >, >» >% >» >» >. >, >% >, >, >»
* c c c c c c c c c c c c c: C C
v d) d) dl d) d) d) ω d) d) d) dj o aj J?
IX. *- ¢= ¢- ¢- ¢- ¢- M- M— M—
I x x X x x x x x x x x x x x
o: O O O o o o o o o o o O O o o
in CO h- oo CD o T CM CO N· m CO 00
m m m IO m IO CO CO CO CO CO CO CO CO CO
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o o o o ω w w ω o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z
X 1 z z z z z z z z z z z z z z z
Me 0) >» CD <D o LL Me CD (D Σ (D CD S CD CD (D
CĹ O s 0) 2 W O O z O O 2 O cd
0) >» a> CD Me CD Me CD (D CD S CD S CD CD
QĹ S ω S S O O O o S <D O O S CD s
>. >. >» >» >» >» >. >» >» >s >» >. >» >»
Q. CL Q. CL CL CL CL CL CL CL CL Q. CL Ol
2 e e e 2 O u. 2 2 2 2 2 2 O h— o u. o
Q. CL Q. Q. Q. CL CL Q. CL Q. Q. Ql Q. Q. Q.
(Ď I | | I | | I | I I o o o o o
QĹ C C C C C C C C C C N N N N N
(A
CĹ >» >» >» >» >> >» >s >» >, >» >. >» >S >, >»
C c C C C c C c C C C C C C C
CĹ cd CD CD CD fl) cd ω CD CD CD 0) CD CD ω jy
H— W— M— M— M— *♦— H- M— w—
Z I Z z Z Z z z Z z Z Z z z z
z o o o o o o o o o o o o o O o
05 o v CN n N IO CO h- CO cn o CN n
• CO 1 1^ h- b- fx- r- 1^ r- r- 00 00 00 00
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o ω w ω ω o o o o o O o O
z z z z z z z z z z z z Z z Z
X z z z z z z z z z z z z z z z
0) CD 2 CO LL Me o CD S CD Z3 X3 2 CD 2 CD s (D CO LL· CD CD Z> CD
OĹ s ω o O s O 2 0) O O o 2 O 2
ω Me Me Me Me CD ?k CO LL· CO LL· CD 2 co LL· CD Me CD 5k
OĹ Σ O O O O Š CD o o ω o S O CD
sk Q. O >» Q. O >» Q. O Sk Q. O 1 >» Q. O opyl opyi >K 3k >»
C. Q. C Q. Q. Q. U. Q. U· CL CL 5» N c N c N c
o o o o o o o CD (D CD CD CD CD CD CD
OĹ N N N N N N N E E E E E .Q -Ω X3
(A
OĹ Sk Sk >» >» Sk Sk Sk >> >, >» Sk >% Sk
- C C C C C C C C c c c C C c C
<D CD CD CD (D CD CD CD CD CD cp CD O J? J?
Ul ¢= *í— wX H- ¢-- ¢- ¢- H— U— M—
I X x x x X x X X X x x X X X
OĹ o o o o o o o o O O o o o O o
in CO CO 03 o CN CO N· co CO ľK CO
00 1 00 03 CO CO 00 O) 03 O> 03 03 O> 03 03 03
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o o o o o o o o o o O o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z
X z z z z z z z z z z z z z z z
(D o φ Φ Φ
Φ Z o Φ > φ 2 Φ 2 Φ >» φ s
CĹ o 2 O O Φ O 2 o Φ s o
Φ Φ Φ Φ Φ
d) Φ 2 φ Φ φ s φ >. Φ φ
x s S O O φ S S o o s Φ s 2 o
>» >» >» >» 1 >.
1 N N N N N N
C C C C C c
Φ Φ Φ Φ Φ φ
.Ω xt JQ XJ XI x
M — — Φ Φ Φ Φ Φ Φ
ν' n ν' — — — 2 s 2 5 2
<0 DĹ c Φ Xt c (U X2 c (U x> c Ä c £ c Ä c £ c Ä c £ O 1 'M* O 1 M O 1 'Sf O 1 o M O 1
IA
ϋί >. >» >» >» >» >. >» >% >. >» >> >» >. >» >»
C c c c c c c c 1= c c c c C c
CĹ <0 Φ Φ .Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ ω ω jy
M— M— M— M— M— **- ¢-- ¢- M— «t- M— M— tt-
X X X X X x x X x X X x X X x
CC o o o o o o o o o o o o o O o
o CM CO Tf in CO r- CO σ> o v- CM CO
Oi o o O o o o o o o o 5“ T“ V T—
• O) 1 V“ v™ T“ V“ T* v™ V“ V“
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o o o o o o o o o o o o o
>- z z z 2 z z z z z z z z z z z
X z z z z z z z z z z z z z z z
Φ Φ Φ Φ Φ
0) 2 φ >. Φ S s Φ s φ >. ο LL φ s Φ
CĹ s O φ s O o Σ o s Φ O 2> o 2
(U Φ Φ φ φ
s φ ω Φ Σ z Φ Φ Φ Σ Φ etyl
CĹ O S Q) s S O o O s Φ S O z
>. Ί>» >. >. >. 1
N N N N N N
C C C C C C
d) (1) (D Φ Φ Φ
JQ 40 n 40 n 40 _ _ >.
1 1 1 1 1 1 >. Sk >» >.
o o o o o o Φ φ Φ Φ φ Φ >» >»
CĹ 1 M* 1 xr ’M £ £ E E E E φ Φ φ
>» >. sk Sk Sk Sk >. >. >%
x x x X X X x x x
φ Φ φ Φ Φ Φ φ φ φ
IO .c. 4= £Z x: 4= sz sz JZ sz
CĹ >* >t >, >» o o O o O o klo o klo
C r“ c c c — x. X a: _x .x X
k Ä £ Ä & £ £ o >* >» o >* >* >« θ' >»
x x x x x x X x X X x X x x x
Or o o O o o O O O O O o O o O O
tJ- m CD b- 00 σ> o V“ CM cO m CO r- 00
t— V“ V“ t- CM CM CM CM CM CM CM CM CM
v- V v- V“ T“ V“ T“ V“
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o o o o O O O O O O o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z
X z z z z z z z z z z z z z z z
(D CD CD «Ό Lu CD
>» CD 5 Q) CD S (D 2 CD CD S
a: ω O S CD 2 O S O Z CD o S O LLJ
CD <u CD CD CD
2 s CD CD (D S 2 CD >· CD CD CD CD
CĹ O O 2 CD S O O S CD Z> S O S 2
CM CM 'cm '« CM
X X x X X
o o o o o
'01 U CM U CM
x x X x X
o 1 o 1 o | o 1 o 1 >» — >» - -
>. >» >»
etyl ΌΗ OH O X ΌΗ HO· met met met met met met etyl etyl etyl
>. >» >. >» >» >» >» >
>» >. >. >» >» c c c c c c c c c
x x x x x x ,(D CD CD CD CD <d <d CD
(D (1) CD CD CD CD t t *t •fc *£ *tz t t t
(A JZ JZ x: x: JZ JZ o •o Ό •O •O •O •o •o Ό
Oí O o o o O o 3 □ D D 3 3 3 3 3
-X X .x -X ύί -X v 5= 5= 5= 5= 5= 5= ‘♦f
>. >, >. >» >» 1 1 1 1 1 1 _l 1 1
CĹ o o υ u o o Ν' M- N N N N M- M- M-
X I X x X x X X X X X X X X X
DĹ O O O O O O O O O O O O O O O
Oi o ▼— CN co M- CO CO l·- co O) o CN CO
CN CO CO CO CO CO CO co CO CO CO N M· M- M·
V T“ V M“ t— V T“ V“ T“
•o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1
CO
CN
N o o o O o o o o O o o o o o o
>- z z z Z z z z z z z z z z z z
X z z z z z z z z z z z z z z z
d> d> d) n LL ω
ω 2 d) >. d) 2 OJ Σ d) d)
OÉ Q) o o o Σ O d) o O lh
d) <D φ d) d)
S OJ d) o S d) >. d) OJ s d> oj
Qí O O Φ s S o O d) 2 z o S S
'C4 1 CM '« CM CM 1 CM
1 X X x X X X
o o o o o o
L L U CM CM CM
x x x X X X
o o o o o o __ Σ* φ —
> 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o d) d> OJ ω >»
x o x x x x x x E E E E E OJ ω d>
m órfenyl órfenyl órfenyl órfenyl órfenyl órfenyl órfenyl lórfenyl lórfenyl lórfenyl lórfenyl lórfenyl lórfenyl lórfenyl lórfenyl
X 3 3 3 3 3 3 3 rz x: x: x: x: x: -C JZ
5= 5= ¢= ¢= 5= ¢= 5= o o o o y 9 9 U
ľ I I | I 1 1 1 l 1 T T T 1
X 4· 'ď 4· M- M M- 4 4 N M- N N M- M· M
x X x x X X x x X X X X X X X
á: O o o o o O O O O O O O O O O
M in (O r- 00 OJ o CN CO M- m <0 h- 00
M- M· ’t m- Ν’ N m in m m <n m m m m
T“ V“ X“ V“ T“ X“ T“ T— M™ v— V V™ T“
o 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o o o o o o o o o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z
o Q 1
1 x 1 x o o
o II o II X x x x L x CN I
X z z z z z z z x CH o o o o o o
o N '«M
tu CH- CH- x o I X 7
etyl II II £· CN CN
tu S tu tu tu X x tu tu tu X X
x 2 o 2 tu 2 Σ o O Φ s o o
tU tu tu
S S tu etyl tu tu tu x tu tu >ľ~ 2 tu >.
QĹ O O S s s S o X tu o tu
'«M I o '«M I o I CN X o U x o 1 'cm x o U x o 1 x o u x o 1 CN X o U x o 1
> >. >» >? >» >»
>» O O o o o tu tu tu tu tu tu tu o ω
CĹ Q) X x x x x E E E E E E E E E
>» >» >» >» >» >» >»
c c c c c c c
tu tu tu CU .9 tu tu
t t t t t u- 2?
(A •o «Ο ‘O •o •o *o
X JZ .c -C JZ JZ tu >» >. >. >» >» >.
- o U 9 9 9 o E c c c c c c c c
CĹ. 1 Xf· 1 4 1 M· 4 1 xr 1 M* Ä Ä Ä Ä Ä £ £ Ä
I I x x x x x X X X X X X X X
CĹ o o o o o o o O O o O O O O O
O) o v CN CO N- in CO I*- 00 CD o V“ CN CO
m (D CO CO CO CD (O co co CO CO r- 1^
T V“ v™ T“ V“ v“ x— v“ V
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o O o o o o o o o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z
o o o o
1 X 1 x o o 1 X 1 X
T X o II o II x x x x h X h X x x o II o II x
X o o I X o o o o o o o o X X o
O O x U Q O
1 x 1 x x x 1 x 1 x
o o o o o o
II II w ll II II Φ
d) >. x x Φ >» Φ Φ I x Φ x x
EĹ o o o s Φ 2 2 o o Φ o o s
P) CO LL CO u. CO x d) Φ Σ· Me Φ Σ· (O UL_ CO LL CO x Φ
DĹ o o o x s Σ φ O s φ o O o x z
>»
Q. Q. Q.
Σ' >. 2 2 2
CO 0) O >r >, >, >» Q. Q. Q.
CC E E Φ Φ Φ φ φ φ Φ φ Φ φ C C C
tn DĹ >» >» >. >» >. >, >» >» >, >, >. >» >. >% >.
· c c c c c c c c c c c c C C C.
CC (U φ d) d) d) φ φ φ Φ Φ φ φ (D Φ
4=- 4^ 4=- 4= 4= 4X 4-- 4X 4S 4S
X T x x x x I x x x x x x x x
CC o o o o o o o o o o o O o O o
m (O l^- CO Oi o v CN CO N m CO i^- CO
r- r- 1^ r- Γ* co co 00 co CO co oo co CO
V v- T™ V“ V T“ v V“
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N o o o o o o o o o o o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z
o o
o I o I 1 x 1 x o I o I
I I I CM X '<N I x x o II o II x x x x CM X CM X
X o o o o o o o X X o o o o o Q
L U o o U L
x x 1 T 1 T x x
O I o I o o o I 7
>» 'm II II CM CM
Φ o X x CD I X CD CD CD X X
or Ô) Z o o 2 o o o 2 Φ s o o
<u CO LL CO IX CD
(U CD x CD (D >. S CD
QĹ S 0) O s CD o o o x Σ 2 CD O s CD
CM CM CM CM <M CM 1 CM 'cm
X X X X X X x x
o o o o o | o o I o
<M CM L CM CM CM CM CM
>» >. >» >. >» >» X X x X X X X X
Q. e CL e Q. s CL 2 Q. O CL 2 CL 2 o | o | o | o | o | 7 o | o |
CO Q. Q. CL CL D. Q. CL O o o O O o O O
cŕ É C C é é C C x x x x X x X x
m CĹ >» >» >, >» >» >» >» >» >» >» >» >» >» >» >.
C C C c C C C c c c c c c c c
QĹ CD CD o ju (D CD (D CD CD CD (0 ju ju ju a>
4— 4— 4— u— 4=- 4— 4- 4- 4— 4- 4- 4—» 4-
I I x x x X X x X x x X X x x
DĹ o o o o O o o o o O o o o o O
O) o CN CO Ν’ m CO h- CO cn o CN co
co a> O) cn cn σ> cn cn cn cn O) o o O O
V“ T— T“ v- T” T“ CN CN CN CN
«Ο 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
hCM
N O o O O O o O O O O O O O O O
> z z Z Z Z z z Z Z Z Z Z Z Z Z
O o
1 I 1 X <? o I
I I o || o U x x x x CM X CM X x x x x x
X o o x X o o o o o O o o o o o
o O '«M L
H=CH- H=CH- X <í. x ‘t
Φ >» Φ Φ Φ x x Φ >» Φ >. Φ
CĹ S φ O O z Q) 2 o o Φ 2 Φ s
<D
<0 LL «9 LL X φ Φ etyl S Φ >» n LL m ll Φ Φ
CĹ o O o x S S o Φ O O 2 s Φ
CM CM CM
X X X
o o o
cm 'cm 'cm CM '«M L '«M 'cm 1 CM ’(M x x x
x x x X x x x x X X 0Ή 0Ή o 1 x
CM CM o 1 o I o | o 1 O I o I o I o I o I o I
X J. u CM 'cm CM CM CM CM CM 'cm CM o o o
o Q x X x X X X X X X X x x x
L U o o o o o Q o Q o o
i I 1 1 1 o 1 o 1 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o x x x
o 1 O 1 o o o o 1 o 1 o 1
o o o o o o o o o o
CO O O o o o o o o o o o o o o o
QĹ X I x x x x x x x x x x x x x
u> or >. >» >M >» 5k >. >« >» >» >. >» >» >» >»
• c c c c c c c c c c c c c c c
x Ä Ä Ä Ä Ä Ä <2? Ä Ä Ä Ä Ä £ Ä Ä
x X X x x x x I x x x x x x x
ČĹ o O o o o o o o o o o o o o o
in CD 1^- 00 o> o CM n M m CD h- oo
o o O o o o T“ v T T- V V
<5 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
1 1
N o o o O o w CO CO CO o o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z
x x x X x x x x x x x > x x x x
X o o o O o o o o o o o o o o o
Φ o (U d) Φ φ Φ Φ >» Φ Φ Φ
X 2> s ω s s s Φ Σ Φ z s Φ
Me O Φ v s <D Φ >» Φ s Φ Φ φ 2 CO u. CO li.
CC O 2 5 ώ O φ o s φ o o o
CM X o 1 x o 1 x o x x o 1 opyl opyi opyl opyl
k_ Q_ CL Q. u. n. a* >» £ >» «·-* £· č*
o o o o o Φ Φ φ Φ φ Φ φ φ Φ Φ
CC x N N N N E E E E E E E E E E
Ifl CC >» c >» C >» C 5* C >» C >» c >» c >. c >% c -fluórfenyl -fluórfenyl -fluórfenyl -fluórfenyl -fluórfenyl -fluórfenyl
CC Ä Ä Ä Ä £ £ Ä Ä Ä 1 M 1 M- 1 M· 1 'M* 4 1 M*
x X X X X X x X X x x x x x X
br o O O O O O o o O o o o o O o
CD o CN CO N m CO h- 00 CD o T“ CN CO
T“ CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CO co CO co
• CM 1 CN CN CN CN CN CN CN CM 1 CN CN CN CN CN CN
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
σ> CM
N o o o O o o o O O O O O O O O
> z z z z z z z Z Z z Z z Z z Z
I x x x x x x X X X X x X x
X o o o o o O O o o O o O ϋ o Z
o > CD CD CD etyl CD CD CD etyl CD CD CD CD
CC S CD 2 2 2 5 2 2 Z CD 2 2 2
V CD (D
CD CD etyl s CD CD >» S CO LL CO u. CD CD etyl 2 CD
QĹ S S O S S CD o o o Z Z O S
CM '«N 'cN 'cm '«M CM CM 'cm
I X X x x X X x
o Q o o o I o | o I o I
U CM CM L CM u u n
x X X x X x x x
o Q o o 5· CD letyl >» O (D CD ϋ o ó o o
1 o 1 o l o i ž* CD 1 o 1 o 1 o
QĹ x x x x E E E E E E x x x x (D
>. >« >» >» >» c >» c >» c >» c >» c >» c c >» c >. c >N c:
1 Φ 4- 1 1 •c •g g •tz *g *g •g
IO •o o •o «Ο •o •o •o •o *o o •O o •o ;O
CĹ 3 3 3 3 x: x: sz x: x: _C JZ, x= .C
‘Ť ”ŕ 'Ť *Ť Y O I Y o I Y Y Y Y o I Y c
a: •M- 4- M xT 1 M“ xT 1 M“ xT 4· xr xr xr xr Ä
X x x x X x X x X x X x x x X
oĺ o o o o O o O o O o O O O O O
xT in CO h- CO O) o v CM CO xt m CO h- CO
CO CO co CO co CO xT xT xr M Xf xr xr xT xr
CM 1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
o 1
N o o o o o o o o o o ω w w w o
I x x x x x x x x x x x x
>- z z o o o o o o o o o o o o o
X z z z z z z z t z z z z z z z z
Φ co Li. φ CO U- Φ Φ
2 Φ Φ Φ > Φ >> 2 Φ Φ Φ s
a: w O o z Φ s Φ o o s o
Φ Φ Φ Φ CO LL CO UL Φ φ Φ Φ
s 2 s Φ >· s s s Φ s
CĽ o O o o z> (D Φ o o o o o φ o
>· >. >» >. >» >r >? >» >.
>» >. φ Φ Φ Φ φ Φ φ φ Φ φ Φ φ >»
OĹ Φ Φ E E E E E E E E E E E E Φ
m ĽĹ >» >» >» >» >» >. >. >. >. >» >» >» >» >, >.
c c c c c c c c c c c c c c c
Qí Φ φ Φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ
H— H— H— H— wS H— W-- M-· H— H- M— K*-
X I X X X x X x x X X X x X x
DĹ o o o o O O o o o o o o O o O
o> o V CN CO xf m CO N- CO OJ o CN co
n- U) tn m m U) m in ιο in in CO CO CO CO
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N O o o o o o o O O o O O O O O
z z z z z z z Z z z z Z Z Z Z
>- o o o o o o o o o o O o O o o
X z z z z z z z z z z Z z z z z
Φ Φ Φ
Φ φ Φ z Φ φ Φ φ φ Φ s Φ Φ Φ
OÉ s 2 o Σ 2 o :> s o s Σ
0) Φ φ Φ φ Φ Φ
S φ etyl z S φ z s Φ s s Φ
o: O o O 2 φ o o s Φ o o s Φ
'<M c
z z z z
o o o o
X-U, χΐ^ x-L* Χ·ί>
z z z z CM CM CM 1 CM
(CH-O (CH-O o 1 z o o 1 z o Z Z Z Z
’cM Z o N Z o CM Z o CM Z o o L z z o L z o U z
U U U U U U U L o y o o
z z z z Z Z z z 1 o o Λ 1 o o 1 o o
o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 υ o 1 y o
£· o O o O o O o o o o o o
CĹ o φ φ z z z Z z Z z z z z z z
m CĹ >. >. >Ί >» >» >» >» >» >» >. >. >» >» >» >»
• c c C c c c c c c c c c c c c
CĹ <u Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ (D J? J? Φ <u
hX H- ·+» *·— •4- H—
z z z z z Z z z Z z z z z z z
CĹ O O O o o o O o O o O O o o O
M m CO CO Oi o CN cO Ν’ in CO CO
CD CO CO co CO co r- h- h- N r- h- r- h-
<5 CM 1 CM CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
1 1 1 1
N o o o o o o o o o o o o o o o
x x x x x x x x x x x x x x x
>- o o o o o O o o o o o o o o o
X z z z z z Z z 1 z z z z z z z z
Q) d) d) d)
Z o d) Q) 2 d) d) d) Z <u d) o z Q) d)
CĹ O Z Z Z O Z s s o z s s o z z
Q) v d) d> d) «u d) d)
Z Z Q) >> 2 Z d) >. s s d) >» z z o
CĹ O O Z <D o O s d) o o z d) o o Z
> >» >» >»
N N N N . 1
c C c C
d) d) d) d)
-Ω n XJ £3
_ d) <d ď> d>
<0^ CXĹ propy propy propy propy 4-OM 4-OM 4-OM 4-OM metyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl
>» >, >» >. 5» >»
c c c c C c c
d) d) fl) ω fl) d) ω
t •t t t t *fc
CĹ Ό Ό O «Ο Ό »o •o
>» >» >» >» >» >» >» >> =3 3 =3 3 3 3
c c c c c c c c 5= ¢= C= 5= 5= 5=
CĹ Ä <D H— £ Ä Ä £ Ä Ä 1 Xť 1 ’t 1 M* m* M*
X X X X X X X X x x x x x x x
CĹ o o O O O O o O o O o o o o o
σ> o CM CO M· in CO r*- 00 CD o V“ CM co
! CO CO CO 00 CO co CO co oo 00 cd O) CD 03
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
o 1 1 1 1 — 1 t 1 1 1 1 1 1 1
CO
CO
N o o o o o O O o o o o o O O O
I z z z z Z Z z z z z z Z Z Z
>- o o o o o O o o o o o o O o o
X z z z z z z z z z z z z z z z
o 0 0 0
ω Z 0 Φ 0 s 0 0 0 z 0 0 0 z 0
OÉ 2 O 2 Z o s z z o z z z o z
0 0 0 0 0 0 0 0
etyl Z 0 2 s 0 z z 0 z z
Oč O o z 0 o o z 0 o o z 0 o o
'«N (M '« CM Csl CM
z Z z Z 1 Z Z
o o o U o U o I o I
L L CM CM
z z z z Z Z
o o o o 0 letyl Σ' 0 o 9
1 o 1 o 1 o 1 o *·* 0 >. Σ' 1 o ó
QĹ 0 z z z z E E E E 0 0 © 0 z z
fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl rfenyl rfenyl rfenyl rfenyl rfenyl rfenyl rfenyl rfenyl rfenyl rfenyl
ta CĹ •o •o •o •o •o •o ;O £ £ •o o £ *o <5
3 3 3 3 3 x: x: Xľ .c x: x: x: JZ xz x:
«V 5= ‘v o u u o o u o 0 o Q
OĹ n· 4 M- M· M- 4 4 4 4 4 4 N 4 N N
z z Z Z z z z z z z z Z z Z Z
oc O O o O O o O O O O O O o O O
m CO CO 05 o CN co M- in CO h- oo
O) 05 05 05 05 05 o o O O O O O O o
• CM 1 CM CM 1 C\l CN CN CO co CO CO CO co CO CO CO
o 1 1 1 1 1 1
N O o
CH CH
X Z z
<u o
X z Z
<*> OL Me etyl
(O 'o. x o L x o 1 o CM X o‘ L x o 1 o
OL x x
m órfenyl hlórfenyl
OL x:
* υ u
OL M M
X x
OL O O
<5 309 310
1 1
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú nový terapeutický potenciál pre liečbu hypertenzie, pulmonámej hypertenzie, infarkt myokardu, angínu pectoris, akútne zlyhanie obličiek, obličkovej nedostatočnosti, cerebrálnych vazospazmov, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálnych hemorágií, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxinom indukovaného zlyhania orgánov, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastike, benígnej hyperplázie prostaty, alebo hypertenzie alebo zlyhania obličiek spôsobeného ischémiou alebo intoxikáciou, a rakovín, najmä rakoviny prostaty a rakoviny kože. Vynález sa ďalej týka kombinácie zlúčenín vzorca I s inhibítormi renínangiotenzínového systému (RAS). Inhibítory RAS sú uvedené napríklad v EP 634 175.
Kombinácie podľa vynálezu sú vhodné na liečbu porúch, pre ktoré zlúčeniny vzorca I tiež vykazujú účinnosť samy osebe, najmä na liečbu hypertenzie a chronického zlyhania srdca.
Priaznivý účinok týchto zlúčenín možno preukázať na základe nasledujúcich testov:
Štúdie viazania na receptory
Na štúdie viazania sa použili klonované ľudské CHO bunky vylučujúce ETA receptor a cerebelárne blany morských prasiat s > 60 % ETB v porovnaní s ETA receptormi.
Príprava membrán
CHO bunky vylučujúce ETA receptor sa pestovali v médiu F1Z obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra, 1 % glutamínu, 100 E/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 h sa bunky premyli PBS a inkubovali sa PBS obsahujúcim 0,05 % trypsínu počas 5 minút. Neutralizácia sa uskutočnila pomocou média F12 a bunky sa oddelili centrifugovaním pri 300 x g. Bunky sa lýzovali tak, že koláč sa krátko premyl lýznym tlmivým roztokom (5 mM tris-HCI, pH 7,4 s 10% glycerolu) a potom sa inkubovali pri koncentrácii 107 buniek/ml lýzneho tlmivého roztoku pri 4 °C počas 30 minút. Membrány sa centrifugovali pri 20 000 x g počas 10 minút a koláč sa uložil v kvapalnom dusíku.
Cerebellá morských prasiat sa homogenizovali v Potter-Elvejhemovom homogenizátore a získali sa diferenciálnym centrifugovaním pri 1 000 x g počas 10 minút a opakovaným centrifugovaním supematantu pri 20 000 x g počas 10 minút.
Skúšky viazania
Na skúšky viazania ETA a ETB receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom tlmivom roztoku (50 mM tris-HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCI2, 40 mg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 mg proteínu na skúšobnú zmes a inkubovali sa s 25 pM [125l]—ET, (skúška ETA receptora) alebo 25 pM [125I]-RZ3 (skúška receptora ETB) v prítomnosti a v neprítomnosti testovanej látky. Nešpecifické viazanie sa určilo pomocou 10’7 M ET,. Po 30 minútach sa uskutočnila filtrácia cez GF/B filtre zo sklenených vláken (Whatman, Anglicko) v zberači buniek Skatron (Skatron, Lier, Nórsko), aby sa oddelili voľné a viazané rádioligandy, a filtre sa premyli ľadovo studeným tris-HCI tlmivým roztokom, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala pomocou kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Funkčný systém skúšok in vitro na zistenie antagonistov endotelínového receptora (subtyp A)
Tento systém skúšok je funkčnou, na bunkách založenou skúškou na endotelínové receptory. Keď sa niektoré bunky stimulujú endotelínom 1 (ET1), vykazujú nárast intracelulárnej koncentrácie vápnika. Toto zvýšenie možno merať v neporušených bunkách napustených farbivami citlivými na vápnik.
1-Fibroblasty, ktoré boli izolované z potkanov a v ktorých sa zistil receptor endogénneho endotelínu subtypu A, sa napustili fluorescenčným farbivom Fúra 2an takto: po trypsinizácii sa bunky resuspendovali v tlmivom roztoku A (120 mM
NaCI, 5 mM KCI, 1,5 mM MgCI2, 1 mM CaCI2, 25 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH 7,4) na hustotu 2 x 106/ml a inkubovali sa s Fúra 2-am (2 mM), Pluronic F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) pri 37 eC v tme počas 30 minút. Bunky sa potom dvakrát premyli tlmivým roztokom A a resuspendovali sa pri 2 x 106/ml.
Fluorescenčný signál z 2 x 10s buniek na ml s Ex/Em 380/510 sa zaznamenával kontinuálne pri 30 °C. Testované látky a po inkubačnom čase 3 minút aj ET1 sa pridali k bunkám a určila sa maximálna zmena fluorescencie. Odozva buniek na ET1 bez predchádzajúceho pridania testovanej látky sa použila ako kontrola a bola stanovená ako 100 %.
Testovanie ET antagonistov in vivo
Samce SD potkanov vážiace 250 - 300 g sa anestetizovali amobarbitalom, umelo sa ventilovali, vagotomizovall a zlomili sa im väzy. Karotická artéria a jugulárna žila sa katetrizovali.
U kontrolných zvierat intravenózne podanie 1 mg/kg ET1 viedlo k jasnému nárastu krvného tlaku, ktorý pretrval dlhý čas.
Pokusné zvieratá dostali intravenóznu injekciu testovaných zlúčenín (1 ml/kg) 5 min pred podaním ET1. Aby sa určili ET antagonistické vlastnosti, nárast krvného tlaku u pokusných zvierat sa porovnával s nárastom tlaku u kontrolných zvierat.
Endothelínom-1 indukovaná „náhla smrf“ u myší
Princípom testu je inhibícia náhlej srdečnej smrti spôsobenej u myší endotelínom, ktorá sa pravdepodobne indukuje konštrikciou koronárnych ciev, predbežným ošetrením antagonistami endotelínového receptora. Intravenózna injekcia 10 nmol/kg endotelínu v objeme 5 ml/kg telesnej váhy má za následok smrť zvierat v priebehu niekoľkých minút.
Letálna dávka endotelínu-1 sa v každom prípade skontroluje na malej skupine zvierat. Ak sa testovaná látka podá intravenózne, injekcia endoteiínu-1, ktorá bola letálna v referenčnej skupine, sa obyčajne podá 5 minút potom. Pri iných režimoch podávania sa časy pred podaním predlžujú podľa vhodnosti až na niekoľko hodín.
Miera prežitia sa zaznamená a určia sa účinné dávky, ktoré ochránia 50 %
I zvierat (ED 50) pred endotelínom indukovanou srdcovou smrťou počas 24 hodín alebo dlhšie.
Funkčný test na cievach pre antagonistov endotelínových receptorov
V segmentoch aorty králika sa po úvodnom napínaní váhou 2 g a relaxačným časom 1 hodiny v Krebs-Henseleitovom roztoku pri 37 °C a pH 7,3 - 7,4, najprv vyvolá kontrakcia pomocou K+. Po vymytí sa zostrojí krivka účinku endotelínovej dávky až po maximum.
Podanie potenciálnych endotelínových antagonistov sa uskutoční do iných preparátov tej istej cievy 15 minút pred začiatkom zostrojovania krivky účinku endotelínu. Účinky endotelínu sa vypočítajú ako % kontrakcie indukovanej pomocou K*. Účinkom endotelínových antagonistov je posun krivky účinku endotelínu doprava.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskuláme, intraperitoneálne) konvenčným spôsobom. Podanie sa môže uskutočniť aj prostredníctvom pár alebo sprejov cez priestor nosohltanu.
Dávka závisí od veku, stavu a váhy pacienta a od režimu podávania. Denná dávka aktívnej látky je spravidla približne 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a približne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Nové zlúčeniny možno použiť v konvenčných tuhých alebo kvapalných liekových formách, napr. ako nepoťahované alebo poťahované tablety, kapsule, prášky, granuly, čapíky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Aktívne látky možno pre tento účel pripraviť s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú napríklad tabletové spojivá, napučiavacie činidlá, konzervačné prísady, tabletové dezintegrátory, regulátory prietoku, plastifikátory, zmáčadlá, disperzanty, emulzifikátory, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo výtlačné plyny (pozrite H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Formy získané takýmto spôsobom bežne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných aktívnej látky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metyl 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionát g (19,6 mmol) metyl 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionátu sa rozpustilo v 50 ml absolútneho metanolu a prí 0 °C sa pridalo 0,1 ml éterátu fluoridu boritého. Zmes sa miešala pri 0 °C 2 hodiny a pri teplote miestnosti ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo destiláciou, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl roztokom uhličitanu sodného a vodou a vysušil sa nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla destiláciou sa získalo 5,5 g (88 %) svetložltého oleja.
Príklad 2
Metyl 2-(2,6-dimetoxy-4-pyrimidyloxy)-3-metoxy-3,3-difenyl-propionát
1,15 g (4 mmol) metyl 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenyl-propionátu sa rozpustilo v 10 ml dimetylformamidu a pridalo sa 276 mg (2 mmol) uhličitanu draselného. Potom sa pridalo 524 mg (3 mmol) 2,6-dimetoxy-4-chlórpyrimidínu a zmes sa miešala prí 100 °C počas 6 hodín. Potom sa zmes opatrne hydrolyzovala pomocou 10 ml vody, hodnota pH sa upravila na 5 pomocou kyseliny citrónovej a po extrakcii etylacetátom sa organická fáza premyla vodou a vysušila sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo destiláciou. Olejovitý zvyšok (1,9 g) sa chromatogratoval na silikagéli, čim sa získalo 617 mg mierne znečisteného oleja.
Príklad 3 ' »
Kyselina 2-(2,6-<iimetoxy-4-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová
550 mg (1,3 mmol) metyl 2-(2,6-dimetoxy-4-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropionátu sa rozpustilo v 5 ml dioxánu, pridalo sa 2,6 ml 1N roztoku KOH a zmes sa miešala pri 100 °C počas 3 hodín. Roztok sa zriedil 300 ml vody a extrahoval sa etylacetátom, aby sa odstránil nezreagovaný ester. Vodná fáza sa potom upravila na pH 1 - 2 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa etylacetátom. Po vysušení nad síranom horečnatým a odstránení rozpúšťadla destiláciou sa získaná pena (425 mg) vyčistila pomocou MPLC, čim sa získalo 205 mg (40 %) produktu vo forme peny.
Príklad 4
Metyl 2-(4-metyl-2-chinolinyloxy)-3-metoxy-3,3-difenyl-propionát
5,7 g (20 mmol) Metyl 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenyl-propionátu sa rozpustilo v 90 ml dimetylformamidu a pridalo sa 0,98 g (22 mmol) hydridu sodného (55% v oleji). Po 15 minútach miešania sa pridalo 3,9 g (22 mmol) 2-chlór-4metylchinolínu. Tmavočervený roztok sa miešal pri teplote miestnosti cez noc, potom sa opatrne hydrolyzoval 20 ml vody a extrahoval sa etylacetátom. Organická * fáza sa premyla vodou, vysušila sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok (8,1 g) sa potom chromatografoval na silikagéli, čím sa získalo 2,6 g nečistého produktu vo forme oleja.
Príklad 5
Kyselina 2-(4-metyl-2-chinolinyloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová
1,8 g (4,2 mmol) metyl 2-(4-metyl-2-chinolinyloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropionátu sa rozpustilo v 25 ml dioxánu, pridalo sa 8,4 ml 1N roztoku KOH a zmes sa miešala pri 60 °C 20 hodín. Roztok sa zriedil 300 ml vody a extrahoval sa etylacetátom, aby sa odstránil nezreagovaný ester a nečistoty. Vodná fáza sa potom upravila na pH 1 - 2 pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa etylacetátom. Vysušením nad síranom horečnatým a oddestilovaním rozpúšťadla sa získalo 1,0 g peny. Táto sa rozpustila v troške etylacetátu a nechala sa stáť pri teplote miestnosti cez noc, kedy sa vylúčilo 265 mg produktu vo forme bielych kryštálov. Zopakovanie tohto postupu s kryštalizačným lúhom poskytlo ďalších 166 mg produktu.
Celkový výťažok: 431 mg = 25%
Teplota topenia: 131 -133 °C
MS: M* = 413
Príklad 6
Benzyl 2-(2-tercbutyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropionát
2,0 g (5,5 mmol) benzyl 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionátu (pozrite P44 36 851.8) sa rozpustilo v 20 ml dimetylformamidu a pridalo sa 0,76 g (5,5 mmol) uhličitanu draselného. Potom sa pridalo 1,32 g (5,5 mmol) 2-tercbutyl-6trifluórmetyl-4-chlórpyrimidínu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a potom pri 100 °C počas 5 hodín. Na dokončenie reakcie sa pridalo ďalších 0,5 g pyrimidínu a 0,5 g NaH a zmes sa miešala pri 60 °C ďalších 6 hodín. Nakoniec sa vyliala do vody s ľadom a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaCI a vysušila sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Olejovitý zvyšok (3,5 g) vykryštalizoval zo zmesi n-heptánu a etylacetátu (5 %). Kryštály sa odsali a vysušili.
Výťažok: 1,6 g = 52% MS: M* = 564
Príklad 7
Kyselina 2-(2-tercbutyl-6-trifluórmetyI-4-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropiónová
2,0 g (5,5 mmol) benzyl 2-(2-tercbutyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyloxy)-3metoxy-3,3-difenylpropionátu sa rozpustilo v 250 ml metanolu, pridalo sa 120 mg paládia na aktívnom uhlí (5 %) a zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri teplote miestnosti 2 hodiny. Keď skončila absorpcia vodíka, katalyzátor sa odstránil filtráciou cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej odparke.
Výťažok: 1,0 g s 98% 1H-NMR (360 MHz, v CDCI3, údaje v ppm):
1,35 (s, 9H); 3,3 (s, 3H); 6,3 (s, 1H); 6,8 (s, 1 H); 7.15-7.45 (m, 10H)
Ί
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 možno pripraviť podobným spôsobom.
Príklad 8
Údaje viazania na receptor sa merali pre zlúčeniny uvedené nižšie pomocou skúšky viazania opísanej vyššie.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Údaje viazania na receptor (hodnoty K,)
Zlúčenina ETa [μΜ] ETb [μΜ]
1-1 0,038 8
1-91 3,3 > 10
1-166 0,5 4
1-167 3 >7
j/

Claims (10)

1. Derivát karboxylovej kyseliny vzorca i kde R je tetrazolyl, kyano alebo skupina *
c ''R1 kde R1 má nasledujúci význam:
a) vodík;
b) a sukcínimidyloxy skupina;
c) 5-členný heteroaromatický systém prepojený cez atóm dusíka, napríklad pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyi a triazolyl, ktorý potom môže niesť jeden alebo dva halogénové atómy alebo jednu alebo dve CrC4-alkyl alebo jednu alebo dve C^C^alkoxy skupiny;
d) R1 je ďalej skupina v (O) k
II
-O-(CH2)P-s-R7 kde k môže mať hodnoty 0,1 a 2, p môže mať hodnoty 1, 2, 3 a 4, a R7 je
CrC4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C6-alkenyI, C3-Ce-alkynyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich radikálov:
halogén, nitro, kyano, C^C^alkyl, CrC4-haloalkyl, hydroxyl, C^C^alkoxy, C^C^alkyltio, merkapto, amino, C^C^alkylamino, C^C^dialkylamino;
e) R1 je ďalej radikál OR8, kde R8 je:
vodík, katión alkalického kovu, ako je napríklad lítium, sodík, draslík, alebo katión kovu alkalických zemín, ako je napríklad vápnik, horčík a bárium, alebo fyziologicky tolerovaný organický amóniový ión, ako je napríklad terciárne C^-C^-alkylamónium alebo amónny ión;
C3-Ce-cykloalkyl, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl,
Ο,-Ce-alkyl, najmä C,-C4-alkyl, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tercbutyl; CH2-fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, C,-C4-alkyl, C^-haloalkyl, hydroxyl, CrC4-alkoxy, merkapto, C,-C4alkyltio, amino, CrC4-alkylamino, C^C^dialkylamino, C3-C6-alkenyl alebo C3-C6-alkynyl skupinou, pričom táto skupina môže niesť jeden až päť halogénových atómov;
R8 môže okrem toho byť fenylový radikál, ktorý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: nitro, kyano, C^C^alkyl, CrC4-haloalkyl, hydroxyl, C^^-alkoxy, merkapto, CrC4-alkyltio, amino, CľC^alkylamino, C1-C4-dialkylamino;
5-členný heteroaromatický systém, ktorý je prepojený cez atóm dusíka a obsahuje jeden až tri atómy dusíka a ktorý môže niesť jeden alebo dva halogénové atómy a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich radikálov: C,C4-alkyl, C,-C4-haloalkyl, C,-C4-alkoxy, fenyl, C,-C4-haloalkoxy a/alebo C,-C4-alkyltio. Osobitne možno spomenúť 1-pyrazolyl, 3-metyl-146 pyrazolyl, 4-metyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-1pyrazolyl, 4-fenyl-1-pyrazolyl, 4-chlór-1-pyrazolyl, 4-bróm-1-pyrazolyl, 1imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-1-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-1 -yl, 1 -benzotriazolyl, 3,4-dichlór-1 -imidazolyl;
f) R1 je okrem toho radikál o
-NH S-R9
II
- o i kde R9 je:
C^C^alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl, C3-C8-cykloalkyl, ako je konkrétne uvedené vyššie, pričom tieto radikály môžu niesť C1-C4-alkoxy, C^C^alkyltio a/alebo fenylový radikál, ako je uvedené vyššie;
fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je konkrétne uvedené
I vyššie;
g) R1 je radikál o
II — ch2 — S-R9
II o
kde R9 má vyššie uvedený význam;
v
h) R1 môže ďalej byť kde R10 a R11 môžu byť totožné alebo rôzne a môžu mať nasledujúci význam:
vodík, C^-Cy-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-alkenyl, C3-C7-alkynyl, benzyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je opísané vyššie, alebo R10 a R11 spolu tvoria C4-C7-alkylénový reťazec, ktorý je uzavretý, takže vytvára kruh, je nesubstituovaný alebo substituovaný, napr. substituovaný C^C^alkylom, a môže obsahovať heteroatóm, napr. kyslík, síru alebo dusík, napríklad -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-;
ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R2 vodík, hydroxyl, NH2, NH(C,-C4-alkyl), N(C-C4-alkyl)2, halogén, CrC4alkyl, C^C^haloalkyl, C^C^alkoxy, C^C^haloalkoxy alebo C^C^alkyltio, alebo CR2 je prepojené na CR12, ako je uvedené nižšie, čím vzniká 5alebo 6-členný kruh;
X dusík alebo CR12, kde R12 je vodík alebo C^Cs-alkyl, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma C,-^alkylovými skupinami a v ktorom v každom prípade jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo —ΝΟ7—C4— alkylom;
Y dusík alebo metín;
R3 vodík, hydroxyl, NH2, NH(C-C4-alkyl), N(C,—C4—alkyl)2, halogén, C,-C4alkyl, C^C^haloalkyl, C^C^alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, -NH-O-C,-^alkyl, C^C^alkyltio; alebo CR3 je prepojené na CR12, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
R4 a R5 (ktoré môžu byť identické alebo rôzne):
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl,
C^C^alkyl, CrC^haloalkyl, C^C^alkoxy, C^C^haloalkoxy, fenoxy, Cf-Cj-alkyltio. amino, CrC4-alkylamino alebo CrC4-dialkylamino; alebo fenyl alebo naflyl, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamym spojením, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2-, NH- alebo N-alkyl, alebo Ca-C^-cykloalkylom;
R6 vodík, C^Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl alebo C3-C8-cykloalkyl, pričom každý z týchto radikálov môže byť substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, C,-C4-alkoxy, C3-Ce-alkenyloxy, C3-C6-alkynyloxy, C1-C4-alkyltio, C^C^haloalkoxy, C^C^alkylkarbonyl, CrC^alkoxykarbonyl,
C3-C8-alkylkarbonylalkyl, CľC^alkylamino, di-CľC^alkylamino, fenyl alebo fenoxy alebo fenyl substituovaný raz i
alebo viackrát, napr. raz až trikrát nasledujúcimi: halogén, nitro, kyano, C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, C1-C4-alkoxy, C,-C4-haloalkoxy alebo CrC4alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, amino, CrC^alkyl, C^-haloalkyl, CrC4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, fenoxy, C^C^alkyltio, C,-C4-alkylamino, C,-C4-dialkylamino, metyléndioxy alebo etyléndioxy;
a päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, a ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich radikálov: Cj-Qi-alkyl, Ct-C^haloalkyl, C^C^alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, C^C^alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom tieto fenylové radikály môžu niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: C^-alkyl, C,-^haloalkyl, C,-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy a/alebo CrC4-alkyltio;
Z síra alebo kyslík.
2. Derivát karboxylovej kyseliny podľa nároku 1, kde R je COOH.
»
3. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden z radikálov R4 a R5 je fenyl.
4. Derivát karboxylovej kyseliny podľa nároku 3, kde R4 aj R5 sú fenyly.
5. Derivát karboxylovej kyseliny podľa nároku 3, kde R6 je C^Cg-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou OH alebo C^^-alkoxy a Z je O.
6. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X je CH.
7. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden z radikálov X, Y je dusík (N).
8. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden z radikálov R2, R3 je C^C^alkyl.
9. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na liečbu hypertenzie, pulmonárnej hypertenzie, akútneho a chronického zlyhania obličiek, chronického zlyhania srdca, cerebrálnej ischémie, restenózy po angioplastike, rakoviny prostaty. 10
10. Použitie kombinácie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 s inhibítorom renín-angiotenzínového systému (RAS).
SK1276-98A 1996-04-12 1997-04-04 Novel carboxylic acid derivatives, their production and use SK127698A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19614542A DE19614542A1 (de) 1996-04-12 1996-04-12 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1997/001687 WO1997038982A1 (de) 1996-04-12 1997-04-04 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK127698A3 true SK127698A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=7791123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1276-98A SK127698A3 (en) 1996-04-12 1997-04-04 Novel carboxylic acid derivatives, their production and use

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6103732A (sk)
EP (1) EP0892788A1 (sk)
JP (1) JP2000508325A (sk)
KR (1) KR20000005366A (sk)
CN (1) CN1216042A (sk)
AR (1) AR006593A1 (sk)
AU (1) AU711293B2 (sk)
BG (1) BG63202B1 (sk)
BR (1) BR9708614A (sk)
CA (1) CA2250764A1 (sk)
CO (1) CO4900038A1 (sk)
DE (1) DE19614542A1 (sk)
HR (1) HRP970200A2 (sk)
ID (1) ID19050A (sk)
IL (1) IL126026A0 (sk)
NO (1) NO311802B1 (sk)
NZ (1) NZ331704A (sk)
PL (1) PL329240A1 (sk)
SK (1) SK127698A3 (sk)
TR (1) TR199802042T2 (sk)
TW (1) TW419465B (sk)
WO (1) WO1997038982A1 (sk)
ZA (1) ZA973096B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000057642A (ko) * 1996-12-18 2000-09-25 스타르크, 카르크 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
CN1269792A (zh) * 1997-09-04 2000-10-11 Basf公司 新羧酸衍生物,它们的制备方法和作为混合eta/etb受体拮抗药的用途
CA2306216C (en) * 1997-10-17 2011-06-07 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of cachexia and wasting
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
EP1243262B1 (en) * 2001-03-20 2006-05-31 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain
EP1243263B1 (en) * 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
EA013591B1 (ru) 2004-04-16 2010-06-30 Шварц Фарма Аг Применение пептидных соединений для профилактики, облегчения и лечения головной боли и болезненных состояний, связанных с или вызванных распространяющейся кортикальной депрессией (csd)
PL1781276T3 (pl) * 2004-08-27 2010-11-30 Ucb Pharma Gmbh Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
AU2007260207B2 (en) * 2006-06-15 2012-11-08 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
AU2882195A (en) * 1994-06-27 1996-01-19 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl- and triazinyl-oxy and thio-3-haloalkyl-propionic acid derivatives as herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000005366A (ko) 2000-01-25
BG63202B1 (bg) 2001-06-29
BR9708614A (pt) 1999-08-03
EP0892788A1 (de) 1999-01-27
AU2636497A (en) 1997-11-07
JP2000508325A (ja) 2000-07-04
PL329240A1 (en) 1999-03-15
HRP970200A2 (en) 1998-04-30
DE19614542A1 (de) 1997-10-16
CA2250764A1 (en) 1997-10-23
AU711293B2 (en) 1999-10-07
WO1997038982A1 (de) 1997-10-23
TW419465B (en) 2001-01-21
ID19050A (id) 1998-06-04
NO311802B1 (no) 2002-01-28
IL126026A0 (en) 1999-05-09
CN1216042A (zh) 1999-05-05
US6103732A (en) 2000-08-15
TR199802042T2 (xx) 2000-09-21
NO984713L (no) 1998-10-09
AR006593A1 (es) 1999-09-08
BG102770A (en) 1999-11-30
ZA973096B (en) 1998-10-12
CO4900038A1 (es) 2000-03-27
NO984713D0 (no) 1998-10-09
NZ331704A (en) 2000-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2226996T3 (es) Nuevos derivados de acidos carboxilicos, su obtencion y empleo.
SK127698A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and use
JP2000517329A (ja) アジニルオキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体及びフェノキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体、それらの製法及び混合ｅｔａ／ｅｔｂ―エンドセリン受容体拮抗剤としての使用
NZ283333A (en) Pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives and medicaments
SK134498A3 (en) Novel &#39;alpha&#39;-hydroxylic acid derivatives, their production and use
SK4592000A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists
SK77799A3 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
HUP0002714A2 (hu) Béta-amino és béta-azido-karbonsavszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó endotelin-receptor antagonista hatású gyógyszerkészítmények
CA2302350A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists
HUP0100957A2 (hu) [(5-Szubsztituált-2-pirimidinil)-oxi]-karbonsav-származékok, előállításuk, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK4932000A3 (en) Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
SK11752000A3 (sk) Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora
AU6561500A (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
AU765345B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
CZ20012186A3 (cs) Nové deriváty beta-amido- a beta-sulfonamidové karboxylové kyseliny, jejich příprava a pouľití jako antagonistů endothelinového receptoru
CA2340167A1 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
CZ20001582A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu
CZ20003219A3 (cs) Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů
CZ326198A3 (cs) Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
CZ2000743A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití